SEEG引導(dǎo)下手術(shù)治療藥物難治性癲癇的安全性及有效性

陳芳卿 徐宏浩 朱海濤 楊 露 張 焱 張 銳

藥物難治性癲癇（drug-resistant epilepsy，DRE）是應(yīng)用正確選擇且能耐受的兩種抗癲癇藥物（單藥或聯(lián)合用藥），仍未能達(dá)到持續(xù)無發(fā)作[1]。2/3的DRE可通過手術(shù)切除致癇區(qū)獲得緩解，但仍有約1/3的病人術(shù)后癲癇發(fā)作并不能完全控制[2，3]。影響手術(shù)預(yù)后的主要因素是術(shù)前致癇區(qū)的定位。目前，術(shù)前常用的無創(chuàng)性評估方法有癥狀學(xué)、長程視頻腦電圖、頭顱MRI、PET-CT、腦磁圖等[4，5]。然而，這些方法并不能支持致癇區(qū)具體定位診斷和/或不能明確致癇區(qū)與功能區(qū)的關(guān)系。對于無創(chuàng)性評估不能確定致癇區(qū)的病人，有創(chuàng)性評估——立體定向腦電圖（stereoelectroencephalography，SEEG）可以進(jìn)一步精確定位。SEEG 的主要目的是為“解剖-電-臨床分析”及精準(zhǔn)外科切除提供客觀依據(jù)[6，7]。但對于腦功能區(qū)、腦深部的致癇區(qū)，開顱手術(shù)切除的風(fēng)險(xiǎn)及創(chuàng)傷相對較大，并有神經(jīng)功能損傷的可能[8]。對于手術(shù)難以完全切除、創(chuàng)傷大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、可能會(huì)引起嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的DRE，SEEG 引導(dǎo)下射頻熱凝損毀術(shù)（radiofrequency thermocoagulation，RF-TC）已經(jīng)逐漸成為一種臨床治療的選擇[9]，可以減少癲癇發(fā)作，甚至到達(dá)完全無發(fā)作[6，10～12]。本文探討SEEG 引導(dǎo)下手術(shù)治療DRE的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018 年8 月至2020 年8月SEEG 引導(dǎo)下手術(shù)治療的34 例DRE 的臨床資料，其中男17 例，女17 例；年齡13～49 歲，平均（31.4±9.8）歲；病程3～40年，平均（16.0±8.7）年；術(shù)前發(fā)作頻率0.33～30 次/月，平均（13±12.8）次/月；術(shù)前使用抗癲癇藥物2～7種，平均（3.7±1.2）種。

1.2 術(shù)前評估

1.2.1 無創(chuàng)性評估①3.0T MRI 檢查，包括三維薄層T1序列、6 mm 層厚的軸位及矢狀位T2序列、三維薄層FLAIR 序列、6 mm 層厚DTI 序列、4 mm 層厚三維動(dòng)脈自旋標(biāo)記序列。②長程視頻腦電圖監(jiān)測，至少監(jiān)測到2次及以上慣常發(fā)作，監(jiān)測時(shí)不能遮擋鏡頭，發(fā)作時(shí)看護(hù)者應(yīng)及時(shí)移除病人身體覆蓋物，標(biāo)記發(fā)作時(shí)間。③PET-CT 及腦磁圖檢查。④神經(jīng)心理學(xué)評估。

1.2.2 有創(chuàng)性評估 根據(jù)術(shù)前無創(chuàng)性評估設(shè)計(jì)個(gè)體化電極方案。立體定向框架輔助下置入電極：局麻下安裝立體定向框架，兩側(cè)框架平行前聯(lián)合-后聯(lián)合連線投影，耳垂至鼻翼連線，固定后行三維薄層CT 掃描，刻盤后在SINO PLAN 計(jì)劃軟件與術(shù)前計(jì)劃三維3.0 T MRI 薄層掃描完全融合。Rosa 機(jī)器人輔助下置入電極：行三維薄層螺旋CT 掃描，刻盤后在Rosa手術(shù)機(jī)器人工作站上與三維3.0 T 薄層MRI 掃描融合，規(guī)劃設(shè)計(jì)電極工作路徑，全麻后，MAYFIELD 頭架固定，連接Rosa 機(jī)器人，將病人頭面部信息及影像信息注冊融合，然后驗(yàn)證Rosa機(jī)器人引導(dǎo)的準(zhǔn)確性；按照術(shù)前規(guī)劃方案，依次計(jì)算出每根電極從皮層到靶點(diǎn)的置入深度，在適配器輔助下顱骨打孔，擰入導(dǎo)向螺栓，探針沿穿刺方向插入至靶點(diǎn)，退回探針未見出血，置入電極至靶點(diǎn)，并固定于固定螺栓。

術(shù)后觀察生命體征、瞳孔變化，蘇醒后評估神經(jīng)功能，初步判斷是否有顱內(nèi)出血。復(fù)查三維薄層CT掃描，覆蓋全腦。將三維頭顱CT進(jìn)行立體重建與術(shù)前計(jì)劃完全融合，觀察置入電極實(shí)際位置以及其與術(shù)前規(guī)劃方案是否一致并評估誤差大小監(jiān)測是否有顱內(nèi)出血。

1.3 術(shù)后監(jiān)測 術(shù)后進(jìn)行SEEG 監(jiān)測及皮層功能刺激，監(jiān)測至少2 次及以上慣常發(fā)作，分析發(fā)作間期、發(fā)作期及皮層功能電刺激SEEG 記錄結(jié)果，以確定致癇區(qū)和致癇網(wǎng)絡(luò)、擴(kuò)散網(wǎng)絡(luò)以及其與功能區(qū)的關(guān)系。皮層功能刺激是使用大腦皮層刺激器，脈沖頻率50 Hz，脈沖持續(xù)時(shí)間200 μs，持續(xù)時(shí)間6 s，刺激電流1～6 mA。術(shù)后顱內(nèi)外溝通，予以預(yù)防感染治療，監(jiān)測體溫。由于顱內(nèi)外溝通，為了減少顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，最長監(jiān)測時(shí)間為14 d。

1.4 治療方法

1.4.1 SEEG 引導(dǎo)下RF-TC 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)外科分會(huì)功能神經(jīng)外科學(xué)組于2021 年8 月發(fā)布SEEG 引導(dǎo)RF-TC治療DRE的中國專家共識推薦SEEG RFTC 的適應(yīng)證及禁忌癥[9]。在此共識發(fā)布之前，我們主要參照法國SEEG指南[6]。

根據(jù)SEEG 監(jiān)測結(jié)果，對放電起始區(qū)和放電快速傳播的腦區(qū)進(jìn)行RF-TC。配合良好的病人在清醒狀態(tài)下完成，配合不良或者可能誘發(fā)全面性發(fā)作的病人在手術(shù)室全麻下完成。可在同一根電極相鄰兩個(gè)觸點(diǎn)之間進(jìn)行RF-TC，也可在兩根電極的相鄰兩個(gè)觸點(diǎn)之間進(jìn)行交叉RF-TC。RF-TC 參數(shù)：功率6.5 W，熱凝時(shí)間30 s，連續(xù)射頻功率，阻抗較大時(shí)功率可調(diào)整至6.0 W、時(shí)間40 s。

RF-TC注意事項(xiàng)：①注意靶點(diǎn)周圍是否有血管，因熱凝可造成血管痙攣，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腦梗死，或者電極與血管粘連致拔出電極時(shí)發(fā)生顱內(nèi)出血；②熱凝時(shí)，需密切關(guān)注靶點(diǎn)區(qū)域相關(guān)的功能狀況，若出現(xiàn)相應(yīng)功能障礙情況，需立即停止。

RF-TC 后繼續(xù)行SEEG 監(jiān)測，觀察原放電處電極是否仍有間期放電，如仍有放電可根據(jù)實(shí)際情況再次熱凝。次日拔出電極，復(fù)查頭顱MRI 及CT，觀察1～2 d。

1.4.2 SEEG 引導(dǎo)下RF-TC+致癇區(qū)切除術(shù)RF-TC無效或?qū)Πd癇發(fā)作緩解不滿意且放電起始區(qū)和放電快速傳播的腦區(qū)位于非功能區(qū)，可以進(jìn)行致癇區(qū)切除術(shù)。

1.4.3 SEEG引導(dǎo)下致癇區(qū)切除術(shù)SEEG監(jiān)測確定放電起始區(qū)和放電快速傳播的腦區(qū)，不滿足RF-TC 適應(yīng)證，且致癇區(qū)位于非功能區(qū)。

1.5 術(shù)后隨訪 術(shù)后1年內(nèi)3～6個(gè)月隨診一次，1年以后6～12 個(gè)月隨診一次；隨診截止至2021 年8 月28日；34例術(shù)后隨訪14.0～39.3個(gè)月，平均（25.2±7.9）個(gè)月。隨訪內(nèi)容：術(shù)后有無癲癇發(fā)作；若無癲癇，無癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間；若仍有癲癇發(fā)作，是否存在無發(fā)作期（熱凝后無發(fā)作時(shí)間至少為3 倍的術(shù)前一年內(nèi)的最長發(fā)作間期），發(fā)作頻率是否變化？若術(shù)后有功能障礙，詢問功能障礙恢復(fù)情況。

根據(jù)既往研究[13]：癲癇發(fā)作完全緩解為術(shù)后1年無發(fā)作；有效為術(shù)后1 年癲癇發(fā)作頻率減少50%以上；無效為術(shù)后1 年癲癇發(fā)作頻率減少不足50%。RF-TC 后1 個(gè)月內(nèi)發(fā)作頻率減少不足50%認(rèn)為RFTC無效。

2 結(jié)果

2.1 電極置入、SEEG監(jiān)測、電極拔出的安全性34例成功完成腦深部電極置入術(shù)，術(shù)后復(fù)查頭顱CT均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，亦未出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。SEEG監(jiān)測過程中，1例因癲癇發(fā)作后出現(xiàn)嚴(yán)重的精神癥狀，自行將顱內(nèi)電極拔出，對癥處理后，復(fù)查頭顱CT 未見顱內(nèi)出血。其余33例均順利完成SEEG監(jiān)測。

2.2 SEEG 引導(dǎo)下RF-TC 的安全性、有效性28 例在SEEG 引導(dǎo)下進(jìn)行RF-TC，術(shù)中未出現(xiàn)不適，術(shù)后未出現(xiàn)顱內(nèi)出血。術(shù)后4 例出現(xiàn)致癇區(qū)對側(cè)肌力下降，其中3 例康復(fù)治療后恢復(fù)正常，1 例因效果不佳在術(shù)后20 d行致癇區(qū)切除術(shù)。

28例中，17例單純行SEEG引導(dǎo)下RF-TC治療，11 例因RF-TC 無效進(jìn)一步行致癇區(qū)切除術(shù)。單純行SEEG 引導(dǎo)下RF-TC 治療17 例中，癲癇發(fā)作完全緩解11例，有效3例，無效3例。

2.3 SEEG 引導(dǎo)下致癇區(qū)切除術(shù)的安全性、有效性共17例在SEEG引導(dǎo)下行致癇區(qū)切除術(shù)。

2.3.1 SEEG 引導(dǎo)下RF-TC 后致癇區(qū)切除術(shù) 共11例，RF-TC 至致癇區(qū)切除術(shù)時(shí)間在0.26～14 個(gè)月，平均（5.8±4.6）個(gè)月。術(shù)后3 例出現(xiàn)功能障礙，康復(fù)治療后基本恢復(fù)正常。1例出現(xiàn)過敏性休克對癥治療后未遺留功能障礙。

11 例術(shù)后隨訪15.7～36.4 個(gè)月，平均（24.8±8.2）個(gè)月。8例無癲癇發(fā)作，無發(fā)作時(shí)間15.9～36.4個(gè)月，平均（23.5±7.6）個(gè)月；2例調(diào)整藥物后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，1例術(shù)后癲癇發(fā)作減少60%～70%。

2.3.2 SEEG引導(dǎo)下直接行致癇區(qū)切除術(shù) 共6例，不符合RF-TC 指征，行SEEG 明確致癇區(qū)后直接行致癇區(qū)切除術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)功能障礙2 例，康復(fù)治療后基本恢復(fù)正常。

6例術(shù)后隨訪32.4～39.3個(gè)月，平均（35.2±2.5）個(gè)月。5例無癲癇發(fā)作，1例調(diào)整抗癲癇藥物后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

3 討論

3.1 SEEG 引導(dǎo)下手術(shù)的安全性 本文病例SEEG 年齡13～49歲，平均（31.4±9.8）歲，成人為主，亦有未成年人。文獻(xiàn)報(bào)道的病例年齡5～60 歲，大多為中青年、成年，但亦有兒童及老年人[10，14，15]。因此，SEEG對病人年齡沒有特殊要求。

有報(bào)道顯示，46例RF-TC治療后未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血[16]。本文34例SEEG后復(fù)查頭顱CT未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血。但在術(shù)前規(guī)劃時(shí)，仍需仔細(xì)避開腦膜及腦內(nèi)血管，可以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，且術(shù)中需要謹(jǐn)慎小心，切勿強(qiáng)行置入探針及電極。本文28 例RF-TC 病例均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血，但RF-TC 前仍需仔細(xì)查看置入電極實(shí)際位置與血管的關(guān)系，需滿足RT適應(yīng)證。

本文28 例RF-TC 后，4 例（13.8%）出現(xiàn)功能障礙，其中3 例康復(fù)治療后基本恢復(fù)，1 例為永久性功能缺失。這與既往報(bào)道大致相似[11]。這些功能障礙與熱凝部位及熱凝程度有關(guān)，因此在功能區(qū)熱凝時(shí)需要謹(jǐn)慎，采取小范圍RF-TC 的方式，熱凝后部分功能缺失可在康復(fù)治療后恢復(fù)正常[10，11，16]。造成這種功能障礙可能原因[11]：RF-TC 后水腫區(qū)域大于目標(biāo)電極接觸區(qū)；功能刺激時(shí)，難以誘發(fā)引起功能損傷的腦區(qū)。RF-TC 后可出現(xiàn)功能障礙，建議避免擴(kuò)大切除致癇區(qū)范圍，甚至避免重要功能區(qū)致癇區(qū)切除術(shù)。

本文17 例SEEG 引導(dǎo)下行致癇灶切除術(shù)，其中11 例RF-TC 后（4.0±3.8）個(gè)月行致癇灶切除術(shù)。術(shù)中1 例出現(xiàn)過敏性休克，對癥處理后未遺留有功能障礙，具體致敏原不清楚，可能與術(shù)中用藥有關(guān)，而與手術(shù)方式無關(guān)；術(shù)后5 例（29.4%）出現(xiàn)功能障礙，康復(fù)治療后基本恢復(fù)。SEEG 引導(dǎo)下RF-TC 后出現(xiàn)的功能障礙，大多可恢復(fù)正常，提示進(jìn)一步行致癇區(qū)切除術(shù)后可能出現(xiàn)功能障礙，需謹(jǐn)慎。

3.2 SEEG 引導(dǎo)下手術(shù)的有效性 本文病例RF-TC后1 年，60.8%的病例癲癇發(fā)作頻率減少超過50%，47.8%的病例癲癇發(fā)作完全緩解。這高于既往文獻(xiàn)報(bào)道[10，11，17]。本文未對某一類型癲癇發(fā)作RF-TC 的效果進(jìn)行單獨(dú)分析，但既往報(bào)道顳葉內(nèi)側(cè)癲癇，尤其伴有海馬硬化的顳葉癲癇RF-TC 后可獲得良好結(jié)果[18～20]。RF-TC可以損毀或部分損毀致癇區(qū)，但是其損毀的范圍及力度有限，范圍較大的致癇區(qū)難以完全損毀，因此，致癇區(qū)范圍較廣泛時(shí)，建議在SEEG監(jiān)測明確致癇范圍后可直接行致癇區(qū)切除術(shù)。

本文存在的不足：RF-TC后隨訪時(shí)間較短，暫無法判斷RF-TC 是否能治愈病變范圍較小的致癇區(qū)病人，尤其是病灶較小的FCD病人；未對癲癇病人進(jìn)行癲癇分類，可進(jìn)一步研究哪種癲癇發(fā)作類型RFTC效果最高，哪種效果較差，提供臨床治療指導(dǎo)。

總之，SEEG 引導(dǎo)下RF-TC 是一種相對安全、有效的治療DRE的方法；致癇區(qū)廣泛或RF-TC無效的DRE病人，可在SEEG引導(dǎo)下行致癇區(qū)切除術(shù)。