重癥患者使用利奈唑胺致血小板減少1例

張艷仙，王新宇，鄒艷紅，蔣睿，張福莉

對于利奈唑胺而言，其針對青霉素耐藥肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及耐萬古霉素腸球菌表現(xiàn)出的抗菌活性均較顯著。其在抗菌作用機制方面較獨特，與其他抗菌藥物不會輕易表現(xiàn)出交叉耐藥現(xiàn)象，呈現(xiàn)穩(wěn)定化學性質，給藥途徑為口服及靜脈滴注，但應用后存在血小板減小的不良反應現(xiàn)象，從而使臨床應用受到限制[1-2]。本文通過1例重癥患者使用利奈唑胺引起血小板減少的病例分析，為臨床的藥物治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，64歲，體質量70 kg，因“因右小腿破潰、疼痛1周，流血不止1 h”于2019年6月17日收住我院骨三科。入院后予對癥換藥處理，發(fā)現(xiàn)患者腹脹明顯，出現(xiàn)腹瀉，繼而血壓難以維持，予積極補液、對癥支持治療后無明顯好轉?；颊吣X萎縮17年，心力衰竭、胸腔積液1年，2012年行雙側脛腓骨下段骨折鋼板內固定術，術后發(fā)生右側鋼板斷裂。否認傳染病史，預防接種史不詳，否認輸血史、否認食物或藥物過敏史。查體：一般情況差，嗜睡狀，查體配合，自訴腹脹較前稍緩解。面罩吸氧5 L/min，呼吸18 次/min，SpO288%，聽診雙肺呼吸音稍低，未聞及明顯干濕啰音。BP 78/46 mmHg，腹脹，腹肌稍緊，臍周壓痛，無反跳痛，腸鳴音活躍。雙下肢可見花斑，右小腿下段后屈畸形，下段皮膚可見約4 cm×5 cm、3 cm×3 cm皮膚破潰，流血。右小腿下端皮溫高，創(chuàng)口觸壓痛，未觸及骨擦感。ECG示：竇性心率，HR 96 次/min，律齊。診斷：(1)休克原因待查(低血容量性？感染性？)；(2)腹脹、腹瀉查因；(3)右小腿下段皮膚軟組織破潰并感染；(4)雙側脛腓骨陳舊性骨折；(5)慢性心力衰竭；(6)胸腔積液?？紤]患者血壓低，隨時可能出現(xiàn)呼吸、心跳驟停，6月18日轉入重癥醫(yī)學科。血壓維持差，氧合差，意識嗜睡，行氣管插管，呼吸機輔助呼吸。結合病史考慮為腸道感染，感染嚴重，已出現(xiàn)感染性休克，予亞胺培南西司他丁鈉0.5 g靜脈滴注每6小時1次抗感染治療，予抑酸護胃、營養(yǎng)支持、維持水鹽電解質平衡對癥支持治療。6月19日感染指標升高明顯，考慮存在右下肢皮膚軟組織感染，給予鹽酸萬古霉素0.5 g靜脈滴注每12小時1次抗感染治療。6月25日患者血肌酐降至正常，調整萬古霉素1.0 g每12小時1次，加強抗感染治療。7月5日亞胺培南西司他丁鈉和萬古霉素使用超14 d，患者體溫高峰及感染指標情況較前明顯好轉，更換為克林霉素0.9 g靜脈滴注每6小時1次抗感染治療，同時加用氟康唑200 mg靜脈滴注每天1次抗真菌治療。7月7日患者逐漸出現(xiàn)全身皮疹，且逐漸加重，予抗過敏等處理后無好轉，考慮感染所致。7月11日實驗室檢查：白細胞(WBC)8.4×109/L，紅細胞(RBC)3.45×1012/L，血紅蛋白(Hb)107 g/L，PLT 143×109/L，肌酐(Cr)162 μmol/L，腎小球濾過率(GFR)40.39 ml/min，降鈣素原(PCT)94.57 ng/ml，感染指標明顯增高，予利奈唑胺600 mg靜脈滴注每12小時1次加強抗感染治療。7月15日實驗室檢查：WBC 7.8×109/L，RBC 2.75×1012/L，Hb 85 g/L，PLT 109×109/L，Cr 135 μmol/L，GFR 48.47 ml/min，PCT 23.98 ng/ml，患者感染指標較前明顯下降。7月17日實驗室檢查：WBC 7.4×109/L，RBC 2.52×1012/L，Hb 77 g/L，PLT 88×109/L，Cr 126 μmol/L，GFR 51.93 ml/min。7月25日患者雙下肢及全身、雙上肢皮膚軟組織紅腫情況較前明顯好轉，PCT 1.52 ng/ml，感染指標已明顯下降。7月26日實驗室檢查：WBC 4.3×109/L，RBC 2.84×1012/L，Hb 97 g/L，PLT 46×109/L，Cr 104 μmol/L，GFR 62.92 ml/min。分析利奈唑胺的應用使得患者呈現(xiàn)出血小板減少現(xiàn)象，通過對患者感染情況加以結合，建議停用利奈唑胺，繼續(xù)氟康唑抗真菌治療，余無特殊處理。7月30日實驗室檢查：WBC 6.0×109/L，RBC 2.41×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 67×109/L；8月1日實驗室檢查：WBC 5.9×109/L，RBC 2.34×1012/L，Hb 72 g/L，PLT 120×109/L，血小板恢復正常。

2 討 論

2.1 利奈唑胺致血小板減少分析

2.1.1 不良反應關系評價：血小板是血細胞重要組成部分，參與凝血過程，在危重患者中，血小板減少是常見的臨床現(xiàn)象。依據(jù)病理生理學分類，血小板減少主要體現(xiàn)為消耗增加、生成減少、異常分布、破壞增多及血液稀釋方面，藥師總結歸納為宿主因素、疾病因素和藥物因素[3]。(1)宿主因素：妊娠、低溫、大量補液或輸血漿、進行體外膜氧合肺、腎臟替代治療、人工肝治療，安裝心臟輔助裝置、主動脈球囊反搏等系列原因呈現(xiàn)出血小板減少的現(xiàn)象。(2)疾病因素：對臨床導致患者出現(xiàn)血小板減少因素進行分析，主要集中于嚴重感染 (細菌、病毒、真菌、寄生蟲等)、溶血性尿毒綜合征、血管性血友病、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥、抗磷脂綜合征、自身免疫性溶血性貧血、Evan′s綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、原發(fā)免疫性血小板減少癥、轉移性前列腺/卵巢腫瘤、脾功能亢進等。(3)藥物因素：常見引起血小板減少的藥物如丙戊酸、達托霉素、利奈唑胺、干擾素、奎寧、青霉素、替羅非班、依替巴肽、阿昔單抗、左旋多巴、磺胺、化療藥物等。本例患者入院后體溫偏高，未安裝心臟輔助裝置、主動脈球囊反搏等裝置，入院時休克，早期給予補液、輸血治療，距血小板減少發(fā)生間隔時間較長，故可排除宿主因素可能?；颊咴\斷為休克原因待查(低血容量性？感染性？)；腹脹、腹瀉查因；右小腿下段皮膚軟組織破潰并感染；雙側脛腓骨陳舊性骨折；慢性心力衰竭，無上述血液系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病，雖存在嚴重感染，但發(fā)生血小板減少時，感染指標已明顯降低，因此可排除疾病因素?；颊咦?月17日血小板開始降低，對照近期服用的可疑藥物有亞胺培南西司他丁鈉、鹽酸萬古霉素、克林霉素、氟康唑、利奈唑胺，亞胺培南西司他丁鈉、鹽酸萬古霉素、克林霉素在血小板減少發(fā)生前已停用一段時間(6月18日-7月9日)，在使用利奈唑胺前已使用氟康唑(7月5日-8月1日)，期間并未見血小板異常，故排除此四者。利奈唑胺說明書中血小板減少是其偶見(發(fā)生率為0.1%～1%)的不良反應，且通常在治療超過2周時出現(xiàn)。而根據(jù)文獻報道，因為對于利奈唑胺導致患者出現(xiàn)血小板減少表現(xiàn)出不同判定標準，從而使得各項研究在納入、排除標準方面呈現(xiàn)較大差異，使得最終研究結果出現(xiàn)較大差異(2.4%～78.6%)[4-5]。血小板減少發(fā)生時間短則1～2 d，長達33 d，多發(fā)生在用藥后11～14 d[6-7]，一般停藥后可恢復。患者使用利奈唑胺第6天開始出現(xiàn)血小板減少，發(fā)生血小板減少與使用利奈唑胺具有時間關聯(lián)性。停藥6 d后，血小板恢復正常，符合文獻報道特征。通過對《中國藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》加以了解，分析患者血小板減少與利奈唑胺有相關性。

2.1.2 作用機制：利奈唑胺導致血小板減少尚未明確具體發(fā)病機制，分析可能為：(1)利奈唑胺會對骨髓造成抑制，從而使得核細胞增殖及分化受到影響，對于血小板生成進行抑制；(2)通過對患者細胞內活性氧水平產(chǎn)生影響，而使得細胞表現(xiàn)出氧化應激的現(xiàn)象，使得細胞損傷血小板生成減少；(3)通過對MLC2磷酸化水平造成影響，抑制血小板釋放，最終呈現(xiàn)出血小板生長減少現(xiàn)象；(4)在免疫介導反應作用下，使血小板清除呈現(xiàn)出一定程度增加[8-9]。

2.1.3 危險因素：研究結果顯示，利奈唑胺相關血小板減少的危險因素包括用藥療程、血小板基數(shù)偏低、體質量較輕、腎功能不全、白蛋白濃度低[10-11]、肝功能狀態(tài)[12-13]、超量用藥[14]、高齡(>65歲)等。本例患者在應用利奈唑胺第6天出現(xiàn)血小板持續(xù)減少，其同時具備了腎功能不全、血小板基數(shù)偏低2個危險因素，且在應用利奈唑胺的過程中，聯(lián)用了也可致血小板減少的氟康唑，發(fā)生血小板減少的風險較大。

2.2 利奈唑胺所致血小板減少的防治 按照衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應用指導原則》及有關文件中抗菌藥物分級管理的規(guī)定，利奈唑胺屬特殊使用級抗菌藥物，臨床上應嚴格掌握適應證，避免濫用，確需使用時治療時間一般不超過2周。對于需大劑量長期治療、存在肝、腎功能不全、血小板基數(shù)偏低(<200×109/L)、高齡(>65歲)、體質量較低等高危因素的患者，建議加強監(jiān)測。患者在實施利奈唑胺治療期間，應認真觀察患者凝血功能、血常規(guī)及系列出血癥狀，如出現(xiàn)牙齦出血、靜脈瘀斑及消化道出血等出血風險應及時處理。使用利奈唑胺期間，應避免與誘導骨髓抑制的其他藥物(如化療藥物、免疫抑制劑)等聯(lián)用。在有條件的情況下，建議可開展藥物濃度監(jiān)測，對于重癥患者既能有效控制感染又可降低利奈唑胺致血小板減少癥不良反應發(fā)生。

停用引起血小板減少的藥物本身就是藥源性血小板減少(drug-induced thrombocytopenia，DITP)的一線治療措施。如表現(xiàn)出出血風險，需立即停用利奈唑胺。對輕度血小板減少患者而言，停止藥物1周后，患者可自行恢復，或采用糖皮質激素、促血小板生成素及血小板進行干預。對于血小板減少造成患者出血風險呈現(xiàn)出一定程度增加或已表現(xiàn)出出血癥狀的患者，合理展開血小板輸注干預。