耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌定植及應(yīng)對(duì)策略

田芳兵 倪明

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院感染科，武漢430030

耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）是指滿足以下任一條件的腸桿菌科細(xì)菌：①對(duì)任一碳青霉烯類藥物耐藥[亞胺培南、美羅培南、多利培南的最低抑菌濃度（MIC）≥4 mg/L或厄他培南的MIC≥2 mg/L]；②產(chǎn)碳青霉烯酶；③如果是對(duì)亞胺培南天然耐藥的細(xì)菌（如摩氏摩根菌、變形桿菌屬和普羅威登菌），必須對(duì)其他碳青霉烯類藥物（如美羅培南、厄他培南和多利培南）耐藥[1]。目前CRE在全球流行廣泛，嚴(yán)重威脅人類健康。美國一項(xiàng)研究表明，用于治療CRE感染的費(fèi)用高于許多慢性病和急性病的年費(fèi)用，且費(fèi)用與CRE的發(fā)病率成比例上升，當(dāng)發(fā)病率為2.93/10萬時(shí)，治療CRE感染所需社會(huì)成本為5.53億美元，當(dāng)發(fā)病率分別升至6/10萬、10/10萬和15/10萬時(shí)，費(fèi)用分別增加2.0倍、3.4倍和5.1倍[2]，CRE感染帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不容小覷。

一、CRE流行現(xiàn)狀

20世紀(jì)80年代，碳青霉烯類抗菌藥物面世，逐漸成為治療革蘭陰性菌嚴(yán)重感染的重要藥物，隨著其在臨床中的大量使用，CRE的檢出率也逐漸升高[3]。CRE檢出率較高的國家包括中國、希臘、意大利、羅馬尼亞和美國等[4]。

中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）分析了全國53所醫(yī)院提供的數(shù)據(jù)（2021年1—6月），結(jié)果顯示：（1）臨床分離菌株中占比前兩位的分別為大腸埃希菌（19.26%）和肺炎克雷伯菌（13.86%）；（2）回顧2005—2021年的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌對(duì)亞胺培南和美羅培南的耐藥率從2005年的3.0%和2.9%，持續(xù)上升至2018年的25.0%和26.3%，2019年降至23.7%和25.0%，2020年降至23.2%和24.2%，但2021年繼續(xù)上升至25.5%和27.1%；（3）腸桿菌科中克雷伯菌屬細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率范圍為20.9%~24.2%，大腸埃希菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥率范圍為1.6%~1.7%，其他腸桿菌科細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥率小于13%[5]。全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CARSS）對(duì)來自全國1 428所醫(yī)院上報(bào)的數(shù)據(jù)（2018年10月 至2019年9月）分 析 顯 示：（1）2013—2019年，我國碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CR-KPN）的檢出率持續(xù)上升，從2013年的4.9%上升至2019年的10.9%，而2019年碳青霉烯類耐藥大腸埃希菌（CR-ECO）檢出率為1.7%，近年來一直維持在較低水平，CR-KPN檢出率前3位的地區(qū)分別為河南（32.8%）、上海（28.7%）和北京（22.1%），其余地區(qū)檢出率均低于20%，西藏自治區(qū)最低（0.6%），河南省的CR-KPN檢出率從2014年的9.4%上升至2019年的32.8%，為全國上升最快的地區(qū)；（2）全國有23個(gè)地區(qū)2019年CR-KPN檢出率高于2018年，其中貴州省上升幅度最大，從4%上升至7.1%，云南省、重慶市、甘肅省、江西省、陜西省、安徽省及西藏自治區(qū)7個(gè)地區(qū)2019年CR-KPN的檢出率較2018年有所下降，其中安徽省下降最多，較2018年下降了1.9個(gè)百分點(diǎn)；（3）與急診和其他病區(qū)患者相比，住院和ICU患者的CRE耐藥率較高[6]。

歐洲抗菌素耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)（EARS-Net）對(duì)歐盟（EU）和歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（EEA）國家上報(bào)的數(shù)據(jù)（2005—2019年）分析顯示：（1）EU/EEA國家的CR-KPN平均耐藥率從2011年6.0%上升至2018年7.5%，而CR-ECO近8年的平均耐藥率波動(dòng)在0~0.2%；（2）2019年CR-KPN檢出率前3位分別為希臘、羅馬尼亞和意大利，希臘從2005年的27.8%上升至2011年的68.2%，后逐漸下降至2019年58.3%，羅馬尼亞從2011年的0上升至2019年的32.3%，意大利從2006年的1.3%上升至2013年的34.3%，后逐漸下降至2019年28.5%；（3）EU/EEA南部國家CR-KPN檢出率高于北部，東部高于西部[7-8]。

美國CDC對(duì)全美各州及聯(lián)邦國家上報(bào)的數(shù)據(jù)（2011—2019年）顯示：（1）CRE平均檢出率從2011年的4.3%下降至2019年的2.4%，前2位分別為波多黎各（14.9%）和內(nèi)華達(dá)州（11.4%）；（2）2019年CR-KPN檢出率最高的2個(gè)地區(qū)仍是波多黎各（30%）和內(nèi)華達(dá)州（23.6%），CR-KPN平均檢出率2011年之前呈上升趨勢(shì)，自2011年的9.8%逐步下降至2019年的4.7%，CR-ECO平均檢出率從2011年的1%下降至2019年的0.6%，變化幅度不大；（4）CRE耐藥率在長期住院患者和血流感染者中較高[9]。

二、CRE定植的危險(xiǎn)因素和流行病學(xué)研究

細(xì)菌定植是指可以從人體分離出細(xì)菌但無臨床感染癥狀，CRE主要定植部位為人體的腸道[10]。基礎(chǔ)疾病重、既往ICU住院史、住院時(shí)間長、侵入操作多、近期手術(shù)史、長期應(yīng)用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素及移植患者是CRE定植的危險(xiǎn)因素[11-14]。韓國一項(xiàng)研究結(jié)果表明，使用頭孢類和碳青霉烯類抗菌藥物>15 d時(shí)，CRE定植風(fēng)險(xiǎn)分別增加3.84倍和2.67倍，并且多重耐藥（MDR）者CRE定植風(fēng)險(xiǎn)是非MDR者的5倍[15]。希臘一項(xiàng)研究結(jié)果表明，入院時(shí)耐萬古霉素腸球菌（VRE）定植的患者中有54%的患者同時(shí)存在產(chǎn)KPC肺炎克雷伯菌（KPC-KP）定植[16]。不同研究中CRE定植率不同，大多數(shù)為10%~60%，這可能與研究對(duì)象的基本健康水平、監(jiān)測(cè)方法和住院時(shí)間不同有關(guān)[17]。我國陳美戀等[10]發(fā)現(xiàn)，不同部位CRE定植率不同：直腸拭子為10.90%、咽拭子為2.4%、鼻拭子為0.34%、腋下拭子為0.34%。美國有研究表明，實(shí)體移植病房中CRE定植率為4.7%、ICU中CRE定植率為2.8%，其中CRE定植者中有21%產(chǎn)碳青霉烯酶，而且碳青霉烯酶以KPC為主（46%）[11]。

三、CRE定植是CRE感染的危險(xiǎn)因素

無癥狀CRE定植先于感染發(fā)生或與感染同時(shí)發(fā)生，構(gòu)成CRE儲(chǔ)存庫[18]。McConville等[19]發(fā)現(xiàn)美國36例CRE定植患者中，17例（47%）在30 d內(nèi)發(fā)生CRE感染，19例（53%）在90 d內(nèi)發(fā)生CRE感染，與非定植患者相比，感染的概率增加了10.8倍；Dickstein等[20]發(fā)現(xiàn)以色列ICU患者中CRE定植者發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)與非CRE定植者相比增加了2倍；澳大利亞的研究者也認(rèn)為，腸道肺炎克雷伯菌定植者感染率為16.3%，非定植者感染率為3%，約50%肺炎克雷伯菌感染者是由患者自身定植菌群引起[21]。我國一項(xiàng)關(guān)于ICU內(nèi)CRE的定植情況研究表明，CRE定植和非定植者中CRE感染率分別為5.1%和1.9%，CRE定植率分別為22%和11.5%，提示CRE定植是CRE感染的危險(xiǎn)因素[10]。以色列的Schechner等[22]發(fā)現(xiàn)，8.8%的CRE定植者其糞便或直腸拭子中分離出CRE菌株的時(shí)間中位數(shù)為11 d，其中86%為真正CRE感染。Tischendorf等[23]通過薈萃分析指出，CRE定植患者發(fā)生CRE感染的總體風(fēng)險(xiǎn)為16.5%，最常見的感染部位是肺部，其次是尿路、血液以及皮膚和軟組織，定植或感染CRE可延長住院時(shí)間，并與10%的總死亡率相關(guān)。綜上所述，CRE定植增加了CRE感染的風(fēng)險(xiǎn)。

四、CRE定植的應(yīng)對(duì)策略

研究表明，CRE定植是CRE感染的危險(xiǎn)因素，針對(duì)當(dāng)前CRE感染檢出率呈現(xiàn)逐年增高的態(tài)勢(shì)，處理CRE定植也成為各個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。目前，應(yīng)對(duì)CRE定植的策略主要包括主動(dòng)篩查、加強(qiáng)院感預(yù)防措施以及去定植。

1.CRE主動(dòng)篩查和院感預(yù)防措施

美國CDC、歐洲疾病預(yù)防和控制中心（ECDC）及WHO發(fā)表的相關(guān)指南均推薦對(duì)CRE進(jìn)行主動(dòng)篩查。這些指南中CRE篩查的目標(biāo)人群主要包括ICU的患者、器官移植的患者、長期透析和化療及使用抗菌藥物的患者、有CRE高流行區(qū)接觸史患者、既往存在CRE感染或定植的患者等。指南通常要求使用糞便、直腸或肛周拭子作為篩查樣本，傷口及呼吸道表面分泌物也可作為篩查樣本；CRE主動(dòng)篩查的方法主要包括肉湯培養(yǎng)法、含碳青霉烯類藥物的培養(yǎng)法、各種顯色培養(yǎng)基培養(yǎng)以及分子生物學(xué)法（如PCR法）等[24-26]。我國有學(xué)者認(rèn)為對(duì)CRE定植或感染者應(yīng)采取的防控措施主要包括手衛(wèi)生、接觸性預(yù)防和隔離、環(huán)境表面清潔[25,27-28]。陳美戀等[10]認(rèn)為通過主動(dòng)篩查和有效的干預(yù)可以將ICU患者CRE醫(yī)院感染率從1.64%降至0.69%。Schwaber等[28]也發(fā)現(xiàn)以色列通過主動(dòng)篩查和實(shí)施干預(yù)措施使得CRE的攜帶率在3年間下降了34%，CR-KPN和CR-ECO菌血癥的發(fā)病率在3年間下降了37%，表明干預(yù)取得一定效果。

2.CRE去定植

正常腸道菌群對(duì)外來細(xì)菌的抵抗能力稱為消化道定植抵抗力，消化道去定植便是在研究如何保持消化道定植抵抗力的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的[29]。Zimmerman等[30]認(rèn)為人體可自發(fā)清除腸道CRE定植，但平均時(shí)間為387 d，反復(fù)住院會(huì)影響CRE定植持續(xù)時(shí)間，建議采取主動(dòng)的去定植措施。目前主要方法包括選擇性消化道凈化（SDD）和糞菌移植（FMT）。

（1）SDD

SDD指可以有選擇地使用不可吸收抗菌藥物來抑制腸道內(nèi)某些致病革蘭陰性菌和真菌的定植[18]。SDD可通過口服抗菌藥物（如多黏菌素、慶大霉素和兩性霉素等）、靜滴三代頭孢菌素來實(shí)現(xiàn)消化道去定植[31]。巴西的Cavalcanti等[32]認(rèn)為SDD可能通過防止需氧革蘭陰性菌生長從而減少定植，在低耐藥率環(huán)境中，SDD可降低相關(guān)細(xì)菌感染率并且使危重患者死亡率下降25%。Oren等[33]采用對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)通過口服不可吸收抗菌藥物（慶大霉素和多黏菌素）治療CRE定植，服藥組CRE去定植率為44%，對(duì)照組自發(fā)CRE去定植率為7%，同時(shí)成功去定植者與未去定植者相比，死亡率明顯降低。Saidel-Odes等[34]發(fā)現(xiàn)，在隨機(jī)接受SDD的20例患者中，2周后直腸定植率顯著降低，SDD組中61.1%的患者去定植，而安慰劑組為16.1%。

采用SDD去定植目前存在一些爭(zhēng)議，德國一項(xiàng)研究表明，將90例產(chǎn)KPC-2肺炎克雷伯菌攜帶者分為SDD組（14例）與非SDD組（76例），SDD組連續(xù)進(jìn)行7 d的SDD后停止，平均隨訪21 d后6例實(shí)現(xiàn)了去定植，而非SDD組在平均隨訪22 d后13例實(shí)現(xiàn)了自發(fā)去定植，兩者差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；SDD處理后的菌株對(duì)多黏菌素耐藥率增加19%，對(duì)慶大霉素的耐藥率增加了45%，但非SDD組無二次耐藥發(fā)生[35]。Brink等[36]在使用黏菌素進(jìn)行SDD的過程中出現(xiàn)了一種黏菌素抗性的OXA-181的肺炎克雷伯菌株。就SDD成本-效益而言，Oostdijk等[37]認(rèn)為SDD可以通過降低感染率、減少抗菌藥物使用和縮短住院時(shí)間從而節(jié)約重癥監(jiān)護(hù)病房患者的費(fèi)用成本，但我國香港You等[38]則認(rèn)為SDD不能明顯降低患者死亡率且增加了住院成本。目前對(duì)于CRE去定植的效果還存在爭(zhēng)議，部分研究表明還存在誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，是否應(yīng)在臨床實(shí)施還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

（2）FMT

FMT是指將健康個(gè)體（捐贈(zèng)者）的糞便懸浮液注入腸道微生物失調(diào)相關(guān)疾病患者的胃腸道，從而來治療特定疾病。1983年報(bào)道了第1例經(jīng)FMT治療的艱難梭菌感染（CDI）確診病例，自此關(guān)于FMT在治療腸道疾病方面的研究逐漸增加[39]。法國有研究表明，在FMT后第14天，試驗(yàn)組80%的患者可以實(shí)現(xiàn)腸道CRE去定植，而在對(duì)照組中，僅10%實(shí)現(xiàn)腸道CRE去定植，F(xiàn)MT縮短了患者腸道CRE去定植時(shí)間，但FMT成功率與患者腸道準(zhǔn)備有關(guān)[40]，瑞士的Huttner等[41]也認(rèn)為先進(jìn)行SDD抑制腸道內(nèi)CRE的生長，再進(jìn)行FMT，可以提高去定植效果。

目前FMT主要給藥途徑包括：口服供者的新鮮糞便懸浮液，糞便灌腸，通過鼻胃/腸管或消化道內(nèi)鏡將糞便移植到受者腸道等。以上方法各有優(yōu)劣：口服或灌腸方式易于操作且價(jià)格低廉但可接受度低；鼻胃/腸管方式操作方便、時(shí)間短，但存在呼吸道吸入風(fēng)險(xiǎn)并且要保證患者小腸結(jié)構(gòu)和功能正常；消化道內(nèi)鏡操作便捷、可調(diào)整插入部位且接受度高，但同樣要求患者腸道功能和結(jié)構(gòu)正常[42]。FMT帶來的不良反應(yīng)問題同樣值得關(guān)注，短期不良反應(yīng)輕者可表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹瀉、便秘、發(fā)熱、嘔吐等，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為器械操作過程中出血、穿孔、傳播傳染性疾病、菌血癥甚至誘發(fā)消化道腫瘤可能[43]。另外如何選擇捐贈(zèng)者和接受者、如何制造安全且有效的用于移植的糞便以及能否降低FMT整體成本等問題均有待解決[44]。

五、結(jié)語

我國CRE檢出率近年呈上升趨勢(shì)，感染CRE后的治療效果及成本不容樂觀。CRE定植是感染的危險(xiǎn)因素，臨床上應(yīng)該積極采取主動(dòng)篩查和預(yù)防控制措施，從而控制CRE在人群中的流行和感染。雖然目前有研究表示可以通過去定植降低患者CRE攜帶率，從而減少CRE感染的發(fā)生，但去定植同樣會(huì)帶來細(xì)菌耐藥和成本經(jīng)濟(jì)問題，需要大量和長期的臨床研究來支持去定植方案的有效性、安全性。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突