中國侵襲性念珠菌病的流行現(xiàn)狀

楊之輝 余進 李若瑜

北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心 國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 皮膚病分子診斷北京市重點實驗室 國家藥品監(jiān)督管理局化妝品質(zhì)量控制與評價重點實驗室100034

念珠菌為廣泛存在于自然界的條件致病菌[1]，可在高達60%的健康人皮膚及黏膜表面檢測到[2]。當(dāng)存在黏膜屏障破壞（如胃腸道穿孔或手術(shù)）、內(nèi)源性或醫(yī)源性免疫抑制、長期使用廣譜抗菌藥物而出現(xiàn)腸道內(nèi)共生菌生長受抑時，念珠菌可過度生長，最終引發(fā)侵襲性感染[2]。侵襲性念珠菌病即為念珠菌在人體內(nèi)引起的侵襲性感染，包括血流感染（又稱念珠菌血癥）及其他深部感染（包括腹腔內(nèi)、骨關(guān)節(jié)、腦、眼、心、腎、肺、肝及脾）[2]，其中血流感染為最主要的類型，其次為腹腔感染及胸腔感染等[3]。在侵襲性真菌感染中侵襲性念珠菌病最常見，并且病死率最高[4]，其粗死亡率為46%~75%，歸因死亡率為10%~49%[2，5]。部分研究表明，醫(yī)院中侵襲性念珠菌病的發(fā)生率近年來有所升高[6-8]，由于其臨床癥狀不典型，致死率高，更需要臨床醫(yī)生加以警惕。本文對我國侵襲性念珠菌病的流行現(xiàn)狀及病原學(xué)特點進行總結(jié)，希望對其早期防控有所幫助。

一、侵襲性念珠菌病的發(fā)病趨勢

1.侵襲性念珠菌病的發(fā)生率

一項基于1950—2019年中國全人口真菌疾病負(fù)擔(dān)的研究顯示，我國念珠菌血癥的年均發(fā)生率估算為5.72/10萬；念珠菌性腹膜炎的年均發(fā)生率估算為0.67/10萬，其中92.5%與腹腔手術(shù)相關(guān)，7.5%與持續(xù)腹膜透析相關(guān)[9]。在基于醫(yī)院的研究中，我國1998—2007年間的單中心研究顯示念珠菌血癥的院內(nèi)發(fā)生率為0.028‰[10]，侵襲性念珠菌病的發(fā)生率為0.13‰~0.74‰[3，6]；2007—2014年間的研究中，各中心醫(yī)院內(nèi)念珠菌血癥的發(fā)生率為0.29‰~0.54‰之間[7，11-13]，院內(nèi)侵襲性念珠菌病發(fā)生率為0.55‰[6]；2013年之后院內(nèi)侵襲性念珠菌病的發(fā)病率為0.41‰[14]。在重癥患者的中，侵襲性念珠菌感染的發(fā)生率顯著升高：重癥監(jiān)護室（ICU）中念珠菌血癥發(fā)生率為1.24‰[15]，侵襲性念珠菌病的發(fā)生率為3.19‰[16]，且52.6%的念珠菌血癥發(fā)生于ICU住院患者中[13]。另有研究顯示，在腫瘤患者中，侵襲性念珠菌病的發(fā)生率高達1.3‰[17]。

2.動態(tài)監(jiān)測

我國有不少針對侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥院內(nèi)發(fā)生率的動態(tài)監(jiān)測，近20年上海、北京及四川的多項單中心研究均發(fā)現(xiàn)侵襲性念珠菌病的發(fā)生率呈逐年上升趨勢[3，6，10，14]，這可能與近年來長時間應(yīng)用激素、免疫抑制劑及廣譜抗菌藥物治療的患者比例增加有關(guān)；但也有研究未發(fā)現(xiàn)近10年內(nèi)其院內(nèi)發(fā)生率存在明顯變化[12，18]，反而有下降趨勢，如北京市某三甲醫(yī)院在2010—2014年的研究中觀測到其院內(nèi)念珠菌血癥發(fā)生率由0.43‰下降至0.25‰[13]，這可能與院內(nèi)感染控制措施的加強有關(guān)，如注意手衛(wèi)生、無菌護理包的應(yīng)用等。雖然在不同研究中侵襲性念珠菌病的流行趨勢報道不一，但由于其在重癥患者中的高發(fā)生率及高死亡率，仍值得引起臨床醫(yī)生關(guān)注。

二、侵襲性念珠菌病的病原學(xué)特點

1.念珠菌菌種分布

目前已發(fā)現(xiàn)超過15種念珠菌菌種可導(dǎo)致人類感染，其中導(dǎo)致侵襲性念珠菌病的常見念珠菌主要有5種：白念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌[2]。在中國，兩項大型多中心研究[中國重癥監(jiān)護室侵襲性念珠菌病多中心前瞻性觀察研究（China-SCAN）和中國醫(yī)院侵襲性真菌（耐藥）監(jiān)測網(wǎng)研究（CHIF-NET）]均顯示白念珠菌為侵襲性念珠菌病的主要致病菌種，占40.1%~44.8%，其次為近平滑念珠菌，占20.0%~21.3%[16，19-21]。在中國各單中心或單城市多中心的研究中，念珠菌菌種分布不一，整體而言，我國2000年以來侵襲性念珠菌病或念珠菌血癥致病菌主要以白念珠菌為主，占到34.4%~61.0%[3，6，7，10-12，14-31]。此外，也有少部分研究顯示部分非白念珠菌菌種已超越白念珠菌成為最主要致病菌種：北京地區(qū)2000年以來，致病菌種中白念珠菌所占比例逐漸下降[3，6，22-23，25，29，31]，由2001—2010年的61.0%[6]，下降至2016—2017年的38.1%~49.9%[29，31]；南京一項單中心研究顯示熱帶念珠菌為念珠菌血癥的最主要致病菌（28.6%），其次為白念珠菌（23.3%）[32]；鄭州一項針對腫瘤并發(fā)念珠菌血癥患者的單中心研究顯示，近平滑念珠菌為腫瘤患者中最主要的致病菌 （37.2%），其次為白念珠菌（34.4%）[17]。 近年來，“超級真菌”耳念珠菌備受關(guān)注，但與國際上的報道不同，我國目前報道的耳念珠菌感染仍為散發(fā)病例，發(fā)生率低，并無引起院內(nèi)感染暴發(fā)的報道。CHIF-NET研究近10年的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)僅在2016年發(fā)現(xiàn)1例耳念珠菌感染[33]。目前中國境內(nèi)耳念珠菌感染報道較少可能與菌種鑒定錯誤而造成的誤診/漏診有關(guān)，推薦應(yīng)用PCR或MALDI-TOF進行菌種鑒定[34]。

2.念珠菌耐藥性分布

近20年中國各中心發(fā)表的研究數(shù)據(jù)顯示，念珠菌耐藥現(xiàn)象主要見于氟康唑（8.1%~39.3%）和伏立康唑（5.4%~14.0%），但少見于棘白菌素類（1.4%~2.1%）及兩性霉素B中（0~1%）[6，16，18，21，30]。

由于氟康唑在中國的應(yīng)用仍較為廣泛，CHIFNET研究中發(fā)現(xiàn)耐氟康唑菌株主要為光滑念珠菌和熱帶念珠菌，發(fā)生率分別為18.3%和17.7%，白念珠菌和近平滑念珠菌的氟康唑耐藥發(fā)生率較低，分別為0.5%和5.3%[21]。但同時期中國的另一項大規(guī)模多中心研究China-SCAN的結(jié)果與之差異較大，研究中發(fā)生氟康唑耐藥的主要為近平滑念珠菌，耐藥率為19.3%，其次為白念珠菌（9.6%），相反光滑念珠菌（4.0%）和熱帶念珠菌（6.0%）的氟康唑耐藥發(fā)生率較低[16]。以上不同結(jié)果可能與兩項研究中納入的醫(yī)療中心的地理分布不同有關(guān)，且China-SCAN中納入的人群均為ICU住院的成年患者，提示ICU重癥患者所感染的白念珠菌及近平滑念珠菌發(fā)生氟康唑耐藥的概率較大，選擇藥物時需謹(jǐn)慎。綜合既往20年來自中國的報道，熱帶念珠菌及光滑念珠菌對氟康唑的耐藥率分別在3.1%~17.7%、4.0%~18.5%之間[13，16，21，30，35]。

與國際報道相似，我國研究顯示伏立康唑耐藥在光滑念珠菌（0~17.8%）、熱帶念珠菌（0~13.2%）及克柔念珠菌（0~11.1%）中相對常見，而在白念珠菌中較為少見（0~0.8%）[5，16，21，35-37]。另外，近平滑念珠菌和光滑念珠菌對伏立康唑與氟康唑存在交叉耐藥現(xiàn)象，選擇用藥時需注意[16]。由于藥物普及較晚，念珠菌對棘白菌素類藥物的耐藥性研究在中國較少。綜合國際報道，米卡芬凈耐藥的現(xiàn)象較為少見，其主要存在于熱帶念珠菌（0~2.6%）、光滑念珠菌（0~2.4%）和近平滑念珠菌（0~2.3%）中[35-36]。另一種棘白菌素類抗真菌藥卡泊芬凈的耐藥流行情況與米卡芬凈相似，但美國一項多中心研究顯示，高達61.9%的光滑念珠菌和85.0%的克柔念珠菌對卡泊芬凈呈現(xiàn)耐藥[36]。我國也有2例相關(guān)的病例報道[38]，提示雖然念珠菌對棘白菌素類藥物耐藥的現(xiàn)象雖然較為少見，但監(jiān)測藥物敏感性還是必要的。多數(shù)研究均未發(fā)現(xiàn)五種常見致病念珠菌對兩性霉素B存在耐藥的現(xiàn)象[16，18，30，35]。

耳念珠菌在國際中報道多為院內(nèi)傳播力強、致死率高的多藥耐藥真菌，因而受到廣泛關(guān)注。在我國大陸的個案報道中，多數(shù)致病耳念珠菌僅對氟康唑單藥耐藥，而對其他抗真菌藥物敏感[39-40]，僅見1例對臨床常用抗真菌藥物均敏感的耳念珠菌感染病例的報道[41]。

隨著近年來侵襲性念珠菌病發(fā)病率的變化、致病念珠菌菌種分布的變化、患者抗真菌藥物暴露史的變化等，念珠菌對各類抗真菌藥的耐藥性也在逐漸變化。中國2009—2014年來的CHIF-NET動態(tài)研究顯示光滑念珠菌復(fù)合體對氟康唑的耐藥發(fā)生率明顯上升（由12.2%上升至24.0%），熱帶念珠菌對氟康唑（由5.7%上升至21.0%）及伏立康唑（由5.7%上升至21.4%）的耐藥發(fā)生率也均有顯著上升趨勢[21]。北京一項納入37家醫(yī)院的多中心研究顯示熱帶念珠菌對阿唑類藥物的耐藥性由2012—2013年的9.4%上升到2016—2017年的17.2%[31]。南京一項單中心研究也顯示2009—2011年間念珠菌整體對氟康唑的敏感率逐年下降，由52.8%下降至42.4%[32]。以上結(jié)果均提示念珠菌對抗真菌藥物的耐藥發(fā)生率呈逐年上升趨勢，有必要對其進行動態(tài)監(jiān)測。

三、侵襲性念珠菌病的好發(fā)人群

侵襲性念珠菌病易發(fā)生于重癥患者中，且不同念珠菌菌種侵襲性感染的好發(fā)人群有所不同。整體而言，白念珠菌感染多發(fā)生于≥65歲、合并實體腫瘤、接受侵入性機械通氣的患者中，而非白念珠菌感染多發(fā)生于長期住院、合并糖尿病、血液系統(tǒng)腫瘤、中性粒細(xì)胞缺乏、應(yīng)用激素治療、化療、有創(chuàng)傷或手術(shù)史、接受全腸外營養(yǎng)治療、既往有氟康唑暴露史的患者中[6，17，20，23，28，37]；感染部位方面，非白念 珠菌更 常見于血流感染[21，42]。具體而言，侵襲性近平滑念珠菌感染更常見于年輕、無中性粒細(xì)胞缺乏或免疫抑制狀態(tài)的患者中，而侵襲性光滑念珠菌感染則常發(fā)生于年老、長期住院、合并胃腸道及腎臟疾病、接受實體臟器移植的患者中[36，42]，耳念珠菌感染多發(fā)生于ICU住院的重癥患者中，尤其合并腹瀉、深部細(xì)菌感染、嚴(yán)重念珠菌定植及接受胃腸減壓的人群中[34]。

1.新生兒侵襲性念珠菌病流行特點

在0~18歲兒童群體中，侵襲性念珠菌病的發(fā)生率在新生兒（0~28日齡）中最高。我國研究顯示，新生兒侵襲性念珠菌病的發(fā)病率高達2.69‰~7.4‰，高于所有兒童中侵襲性念珠菌病的發(fā)病率（1.0‰~3.26‰）[18，24，30]。在瀘州一家三甲醫(yī)院針對兒童侵襲性念珠菌病的研究中，新生兒所占比例高達62.8%[30]，但一項在烏魯木齊進行的多中心回顧性研究中，新生兒患兒僅占所有兒童患者的13.4%[27]。新生兒由于多存在有早產(chǎn)、低出生體重、應(yīng)用中心靜脈導(dǎo)管、氣管插管、腸外營養(yǎng)等因素，而成為侵襲性念珠菌病的易感人群[24，30]。中國一項針對早產(chǎn)兒的11家多中心回顧性研究顯示，發(fā)生侵襲性念珠菌病的患兒平均孕齡為（31.4±2.4）周，平均體重僅為1 410 g。在新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）中侵襲性念珠菌病的總發(fā)生率為0.74%，其中，在低出生體重兒（體重＜2 500 g）中的發(fā)生率為0.89%，而極低出生體重兒（體重＜1 500 g）中的發(fā)生率高達3.42%[24]，這提示低出生體重為念珠菌侵襲性感染的一大危險因素。在感染菌種方面，兒童侵襲性念珠菌病致病菌仍以白念珠菌為主，占45.3%~57.4%[18，24，27，30]。在我國新疆和我國臺灣地區(qū)的研究中，近平滑念珠菌為第二常見致病菌，占13.4%~27.8%[18，27]。在我國一項僅納入新生兒的研究中，光滑念珠菌為第二常見致病菌，占19.3%~43.0%[24，30]。

2.老年人群侵襲性念珠菌病流行特點

侵襲性念珠菌病是老年人中最常見的侵襲性真菌感染[43]。在我國針對侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥的既往研究中，60歲以上老年人占所有患者的44.3%~75.9%[26，28，32]，65歲以上老年人占到總體納入人群的41.5%~50.7%[6，15，22，31]，北京一項單中心的針對念珠菌血癥的研究顯示，65歲以上老年患者所占比例高達89.2%[23]。老年人的高發(fā)病率可能與老年人群存在年齡相關(guān)生理變化、免疫功能受損、念珠菌定植率高、插管（生物膜形成）、合并基礎(chǔ)疾病多、合并用藥復(fù)雜、及長時間住院等狀況有關(guān)[44-45]。菌種方面，既往研究顯示近平滑念珠菌感染多發(fā)生于年輕患者，白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌感染多發(fā)生于基礎(chǔ)狀態(tài)差的年老患者[5，6，36,42]。然而，侵襲性近平滑念珠菌感染死亡率較其它菌種偏低[2，42]，光滑念珠菌感染較其它菌種相比死亡率偏高[13，30，42]，這可能是導(dǎo)致年老患者死亡風(fēng)險較高的因素之一。除上述老年人所存在的基礎(chǔ)疾病多、易感的念珠菌菌種更具侵襲性等因素外，老年患者感染后臨床癥狀不典型，進而造成診斷及治療延誤，且老年人對抗真菌治療的耐受性及反應(yīng)較差[45-46]，這些均可導(dǎo)致感染侵襲性念珠菌病老年患者的死亡率上升。既往研究還顯示,老年患者抗真菌藥物耐藥發(fā)生率顯著高于青年患者[47]，這可能與老年人群易患各類感染性疾病，并接受經(jīng)驗/靶向治療有關(guān)。

四、結(jié)語

近年來侵襲性念珠菌病的發(fā)生率在多數(shù)報道中呈增高趨勢。致病菌種方面，我國多數(shù)報道以白念珠菌為主，但某些報道中非白念珠菌所占比例已超過50%，其中近平滑念珠菌為最常見的非白念珠菌。念珠菌對氟康唑耐藥的發(fā)生率最高，其次為伏立康唑。侵襲性念珠菌病更易發(fā)生于早產(chǎn)、低出生體重的新生兒及基礎(chǔ)狀態(tài)差的老年患者，導(dǎo)致后者的死亡率高。因此，臨床醫(yī)生需要掌握侵襲性念珠菌病的流行特點，包括易感人群、菌種及耐藥分布，以便早期識別感染的高危人群，及時選擇合理的抗真菌藥物治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突