新生兒孤立性血便研究進(jìn)展

孫歡 綜述，包蕾 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)示范基地，重慶 400014)

血便是新生兒常見(jiàn)的就診原因，血便患兒占急診入院患兒的0.3%[1]。新生兒孤立性血便(neonatal isolated rectal bleeding，NIRB)是指新生兒出現(xiàn)明顯直腸出血，但沒(méi)有嘔血、腹脹、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、淡漠、呼吸暫停、神萎等病態(tài)臨床特點(diǎn)，同時(shí)具有正常腹部X線片[2-3]。新生兒便血是令家屬及醫(yī)師非常擔(dān)憂的臨床癥狀，需要進(jìn)一步觀察及治療。所以當(dāng)出現(xiàn)新生兒孤立性血便時(shí)，必須區(qū)別于感染、壞死性小腸結(jié)腸炎、腸旋轉(zhuǎn)不良、腸扭轉(zhuǎn)、先天性巨結(jié)腸及其他危重疾病。但這些新生兒臨床狀態(tài)多不穩(wěn)定，大多伴有發(fā)熱、腹脹、腹瀉等臨床表現(xiàn)及異常的腹部X線片。NIRB通常是一個(gè)良性的過(guò)程[4]，早在2004年Maayan-Metzger A等報(bào)道過(guò)NIRB在新生兒中發(fā)病率約為0.37%[3]，但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外尚無(wú)大規(guī)模統(tǒng)計(jì)資料報(bào)道。本文將對(duì)新生兒孤立性血便的常見(jiàn)病因、機(jī)制、診斷及治療作一綜述。

1 新生兒孤立性血便的病因及相關(guān)機(jī)制

在新生兒中，血便的原因有很多種，其中不乏許多嚴(yán)重的病因，例如新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、感染性腸炎、腸套疊、腸旋轉(zhuǎn)不良、先天性巨結(jié)腸等。但是對(duì)于新生兒出現(xiàn)孤立性血便的病因，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究甚少。根據(jù)目前的研究現(xiàn)狀，新生兒出現(xiàn)孤立性血便的主要病因概括為以下幾個(gè)方面。

1.1 食物蛋白過(guò)敏性結(jié)直腸炎

在新生兒階段，母乳及配方奶是新生兒主要的食物，它們引起的食物蛋白過(guò)敏性結(jié)直腸炎(food protein-induced proctocolitis，F(xiàn)PIPC)是新生兒直腸出血的常見(jiàn)原因[5]。近年來(lái)，相關(guān)研究報(bào)道有12.5%～64.0%的具有NIRB事件的患兒是由FPIPC引起[4-6]。

食物蛋白過(guò)敏引起的免疫反應(yīng)是NIRB常見(jiàn)的機(jī)制[2]。FPIPC是特應(yīng)性疾病，其免疫反應(yīng)由IgE介導(dǎo)、非IgE介導(dǎo)和混合介導(dǎo)，新生兒期多為非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[7-13]。新生兒腸道屏障未發(fā)育成熟易導(dǎo)致腸道屏障受損、腸道通透性增高、食物蛋白大分子降解困難，食物蛋白容易通過(guò)腸道進(jìn)入體內(nèi)導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)[14-15]。新生兒的主要食物是母乳及配方奶，它們可以直接引起食物不耐受。宮內(nèi)致敏及母親食物抗原的傳遞也是常見(jiàn)的引起食物蛋白過(guò)敏的原因[16-18]。有研究報(bào)道，F(xiàn)PIPC的患兒腸道微生物群與對(duì)照組比較，雙歧桿菌、乳酸桿菌水平更低[19-20]。Arvola T等[4]研究了直腸出血患兒的臨床、微生物學(xué)特性，發(fā)現(xiàn)NIRB的患兒糞便中的雙歧桿菌和乳酸桿菌濃度較低?？梢?jiàn)微生物定植異常也參與了NIRB的形成。

1.2 特發(fā)性新生兒短暫性嗜酸粒細(xì)胞結(jié)腸炎

有研究表明在排除血便的其他原因后，當(dāng)組織學(xué)顯示在直腸結(jié)腸黏膜有嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)可以確定是食物蛋白過(guò)敏引起便血[21]。但一項(xiàng)來(lái)自NIRB患兒腸活檢樣本中基因表達(dá)的研究未發(fā)現(xiàn)任何細(xì)胞水平過(guò)敏機(jī)制的證據(jù)[22]。并且Ohtsuka Y等[23]報(bào)道了2例NIRB結(jié)直腸黏膜中的嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)可自發(fā)恢復(fù)。Jang H J等[6]研究發(fā)現(xiàn)，62.5%的NRIB患兒結(jié)直腸中有大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)并符合FPIPC病理診斷指南，但平均都在4 d內(nèi)消失，但他們并非食物蛋白過(guò)敏。這些新生兒發(fā)生血便多在開(kāi)奶前，伴有外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，同時(shí)結(jié)腸鏡提示大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。他們便血不是由過(guò)敏反應(yīng)引起，并且其臨床表現(xiàn)不同于典型的嗜酸粒細(xì)胞性胃腸炎，其便血由嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起，并且浸潤(rùn)持續(xù)時(shí)間很短，這是一種新的臨床實(shí)體及臨床概念，稱之為特發(fā)性新生兒短暫性嗜酸粒細(xì)胞結(jié)腸炎(idiopathic neonatal transient eosinophilic colitis，INTC)[6，23-25]。Mori M等[24]研究表明，40.9%NIRB的患兒為INTC。Jang H J等[6]研究結(jié)果表明，INTC是新生兒孤立性直腸出血的主要原因。

INTC是由嗜酸粒細(xì)胞短暫性浸潤(rùn)結(jié)直腸引起腸道黏膜損傷[23-25]。嗜酸粒細(xì)胞是高度敏感的不穩(wěn)定細(xì)胞，即使在沒(méi)有過(guò)敏刺激的情況下，也容易釋放化學(xué)介質(zhì)，例如嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白、血小板活化因子、白三烯等。這些化學(xué)介質(zhì)具有細(xì)胞毒性，可引起腸道黏膜損傷[23，25]。目前嗜酸粒細(xì)胞短暫遷移、浸潤(rùn)的機(jī)制尚不清楚，可能與CCL11基因和CXCL13基因的表達(dá)相關(guān)[24-25]。

1.3 維生素K缺乏性出血

因?yàn)槟阁w內(nèi)的維生素K不易通過(guò)胎盤、母乳中維生素K含量低、新生兒腸道合成維生素K少、母親服用抗驚厥類、頭孢菌素類藥物等，所以新生兒維生素K缺乏。進(jìn)而引起依賴于維生素K的相關(guān)凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)及調(diào)控血液凝固的蛋白(蛋白C、蛋白S)不足，致使新生兒凝血障礙引起新生兒出血[26-27]。臨床上新生兒便血多為經(jīng)典型的維生素K缺乏性出血(vitamin K deficiency bleeding，VKDB)，常發(fā)生于新生兒出生后1 d至7 d，可伴有輕度皮膚出血[26]。

1.4 肛裂

肛裂在NIRB中較為少見(jiàn)，多數(shù)是胎便首次通過(guò)肛門或大便干硬導(dǎo)致大便表面帶血，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)便后滴血[25]。

1.5 新生兒咽下綜合征

新生兒咽下綜合征并非新生兒消化道出血，而是因?yàn)樘涸诜置涑錾鷷r(shí)吞咽母血或者母乳喂養(yǎng)時(shí)母親乳頭皸裂而咽下母親血液，從而引起便血。此部分患兒少以血便起病，多以嘔血為主[25]。

2 新生兒孤立性血便的診斷

2.1 食物蛋白過(guò)敏性結(jié)直腸炎

有研究表明對(duì)于NIRB的經(jīng)驗(yàn)性診斷為FPIPC可能導(dǎo)致誤診[5，25]，故食物回避口服激發(fā)試驗(yàn)顯得格外重要并且是FPIPC診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[11-12，16-17，28]。NIRB患兒中FPIPC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6，12，21，29]：(1)在相對(duì)健康的新生兒中出現(xiàn)少量、新鮮的血便，可伴有少許黏液。(2)除外直腸出血的其他病因或者沒(méi)有腹瀉、嘔血、腹脹、腹痛、發(fā)熱等全身癥狀。(3)食物回避口服激發(fā)實(shí)驗(yàn)(金標(biāo)準(zhǔn))：食物回避血便消失，再次引入同種食物血便復(fù)發(fā)，血便消失或復(fù)發(fā)的時(shí)間多在72～96 h內(nèi)[4，8，17，21，30-31]。(4)如果患兒合并其他過(guò)敏反應(yīng)，如濕疹、特應(yīng)性皮炎、過(guò)敏性鼻炎等，皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)及血清特異性IgE檢查可輔助診斷[17，32]。特異性斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性有助于診斷，但斑貼試驗(yàn)的診斷價(jià)值存在爭(zhēng)議，由于缺乏驗(yàn)證研究，特異性斑貼試驗(yàn)并非常規(guī)檢查[12]。(5)結(jié)腸鏡鏡檢：為侵入性檢查，并非常規(guī)檢查；但內(nèi)鏡檢查可以用于多種食物過(guò)敏、明顯血便的患兒，同時(shí)也可以除外其他原因的直腸出血[29]。對(duì)于內(nèi)鏡下嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合既往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道嗜酸粒細(xì)胞≥15～20個(gè)/幽門螺桿菌(HP)有臨床意義[7，17，33-34]。

2.2 特發(fā)性新生兒短暫性嗜酸粒細(xì)胞結(jié)腸炎

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于INTC研究偏少，且尚無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合當(dāng)前的研究整理的參考標(biāo)準(zhǔn)如下，(1)新生兒血便多在開(kāi)奶之前[23-25]；(2)在相對(duì)健康的新生兒中出現(xiàn)少量、新鮮的血便，沒(méi)有嘔血、腹脹、腹痛、發(fā)熱等全身癥狀；(3)在無(wú)飲食改變及治療情況下，在4(1，8) d可自行好轉(zhuǎn)[6，23]；(4)外周血嗜酸粒細(xì)胞可增多[6，23-25]；(5)食物激發(fā)實(shí)驗(yàn)陰性[6，23-25]；(6)結(jié)腸鏡鏡檢：結(jié)腸固有黏膜可有大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至可以達(dá)到FPIPC病理標(biāo)準(zhǔn)，可表現(xiàn)為紅斑、糜爛、潰瘍等非特異性改變，但是能在短時(shí)間內(nèi)消失[6，23-25]。當(dāng)然，鏡檢亦可正常[6]。結(jié)腸鏡亦為非常規(guī)檢查。

2.3 維生素K缺乏性出血

當(dāng)NIRB原因?yàn)榫S生素K缺乏性出血時(shí)。其診斷主要依靠實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)[26]：(1)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值≥4或凝血酶原時(shí)間大于正常值的4倍；(2)血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原水平正常。

2.4 新生兒肛裂

新生兒肛裂診斷主要通過(guò)體格檢查，發(fā)現(xiàn)肛門皮膚裂口者即可診斷。

2.5 新生兒咽下綜合征

新生兒咽下綜合征極少以便血起病，主要以排除診斷為主并注意與維生素K缺乏性出血鑒別，診斷可參考以下標(biāo)準(zhǔn)[25]：(1)無(wú)其他部位出血及貧血；(2)凝血功能正常；(3)可有母親乳頭皸裂病史。

2.6 新生兒孤立性血便的診斷流程[3，6，30]

(1)在便血開(kāi)始的最初幾天(4～8 d)，在沒(méi)有食物改變的情況下，觀察直腸出血是否停止。在此期間，積極完善實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及檢查(結(jié)腸鏡)助診有無(wú)維生素K缺乏性出血、肛裂、新生兒咽下綜合征、感染、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎及其他原因。

(2)如果直腸出血停止，診斷INTC；如果直腸出血持續(xù)時(shí)，需警惕FPIPC并進(jìn)行食物回避口服激發(fā)試驗(yàn)。

(3)在食物回避情況下，若直腸出血停止時(shí)，進(jìn)行食物激發(fā)試驗(yàn)以確認(rèn)FPIPC；若直腸出血持續(xù)存在時(shí)，便血是可能由FPIPC及INTC之外的其他原因引起的，需積極尋找其他病因。

(4)食物激發(fā)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性者，診斷為FPIPC；食物激發(fā)實(shí)驗(yàn)陰性者，診斷為INTC。

3 新生兒孤立性出血的治療

3.1 食物蛋白過(guò)敏性結(jié)直腸炎

FPIPC的患兒治療以飲食替代治療為主。最近有研究表明，F(xiàn)PIPC似乎在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中特別常見(jiàn)，在已發(fā)表的報(bào)告中有60%～78%的FPIPC病例為母乳喂養(yǎng)[17，33]。但是在我國(guó)及其他國(guó)家的食物過(guò)敏研究中均鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)[7-8]。在母乳喂養(yǎng)的患兒中，母親應(yīng)避免食用容易引起過(guò)敏的可疑食物[12，17]。在母親食物中，牛奶、雞蛋、堅(jiān)果和大豆是常見(jiàn)致敏食品[6，9，33]，魚(yú)、貝類、小麥和蕎麥也有報(bào)道[6，9]。這些高致敏食物需要從母體飲食中消除。母乳喂養(yǎng)食物回避情況下，患兒血便癥狀無(wú)法改善者或者對(duì)配方奶過(guò)敏的患兒，建議換用深度水解奶喂養(yǎng)；如深度水解奶喂養(yǎng)患兒癥狀無(wú)法改善或者重度過(guò)敏癥狀患兒，建議氨基酸奶粉喂養(yǎng)[7，12，29，33，35-36]。最近有研究報(bào)道，益生菌如鼠李糖乳桿菌用作單一療法或作為水解配方奶的輔助療法可加速癥狀消退[37-39]，所以益生菌的使用有助于治療。

3.2 特發(fā)性新生兒短暫性嗜酸粒細(xì)胞結(jié)腸炎

這部分患兒發(fā)生血便通常是良性的、短暫的，可以不改變既往的飲食方式，血便通常在短時(shí)間內(nèi)可以自發(fā)停止[6，23-25]。鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)，即使是部分母乳喂養(yǎng)[3，40]。

3.3 維生素K缺乏性出血

對(duì)于維生素K缺乏性出血的防治，主要在于出生后立即通過(guò)肌肉注射或者多次口服維生素K預(yù)防，有出血發(fā)生及時(shí)予以維生素K治療[26-27，41]。

3.4 肛裂及新生兒咽下綜合征

這類患兒極少見(jiàn)，主要以早期診斷、防治并發(fā)癥為主。

4 小結(jié)

NIRB通常是良性、自限性疾病，目前大部分研究表明主要病因?yàn)镕PIPC及ITNC，少見(jiàn)原因?yàn)榫S生素K缺乏性出血、肛裂及新生兒咽下綜合征。診治過(guò)程中需要與感染、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、腸旋轉(zhuǎn)不良等危急癥鑒別。這些經(jīng)歷過(guò)NIRB事件的新生兒容易誤診而被給予特定的飲食限制，可能會(huì)不利用他們的早期營(yíng)養(yǎng)并增加不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。所以當(dāng)新生兒發(fā)生NIRB時(shí)，即使有時(shí)臨床癥狀和組織學(xué)結(jié)果滿足FPIPC診斷標(biāo)準(zhǔn)，但都應(yīng)通過(guò)食物回避口服激發(fā)試驗(yàn)確診FPIPC。做到避免誤診、及時(shí)確診、針對(duì)病因治療。但是目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于NIRB尚無(wú)大規(guī)模研究及統(tǒng)計(jì)資料，其診治方案及預(yù)后情況還需進(jìn)一步研究。