兒童獲得性免疫缺陷綜合征臨床特征及診療進(jìn)展

張靜 綜述，許紅梅 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，又稱艾滋病。據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)2017年AIDS流行情況報(bào)告，截至2017年，全世界人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者存活人數(shù)為3 690萬，目前亞洲大多數(shù)國家的HIV流行已達(dá)最高峰，新發(fā)感染及相關(guān)死亡人數(shù)都趨于下降，但巴基斯坦和菲律賓流行趨勢仍在上升[1]，其中1 820萬是婦女，<15歲兒童感染者為180萬，兒童新增感染人數(shù)18萬，AIDS相關(guān)兒童死亡11萬，且主要分布在撒哈拉沙漠以南[2]。

1 兒童HIV流行病學(xué)

HIV的傳播流行跟隨地域的社會發(fā)展背景而變化巨大，UNAIDS會定期更新HIV的發(fā)病人數(shù)[3]。HIV感染者和AIDS患者為AIDS的傳染源，其中HIV感染母親是兒童主要的傳染源。HIV病毒主要存在于各種體液中，血液、精液和腦脊液含量相對較大；陰道分泌物、羊水、淚、唾液及乳汁內(nèi)含量則相對較少。兒童在HIV傳播途徑上根據(jù)年齡而有所差異，大部分的HIV感染新生兒及兒童是經(jīng)過母嬰傳播途徑感染的，主要是在宮內(nèi)、分娩和娩出時(shí)感染，亦可在娩出后母乳喂養(yǎng)而被感染，少部分是經(jīng)過血液制品或其他密切接觸途徑傳播[4]，青少年處于性發(fā)育及心理形成期，亦可經(jīng)過性接觸傳播[5]或血液傳播而致病。

2 兒童HIV感染主要臨床特征

兒童HIV感染臨床表現(xiàn)除與成人相同的臨床表現(xiàn)外，由于免疫系統(tǒng)的未成熟，兒童感染HIV后，疾病進(jìn)展較成人明顯加快，且病情較重，對生長發(fā)育、智力以及心理等方面產(chǎn)生嚴(yán)重影響，這些對于兒童的成長和生存都帶來極大的挑戰(zhàn)，但也有部分經(jīng)母嬰傳播的患兒到青春期以后才出現(xiàn)首發(fā)癥狀而就醫(yī)的[6]。有HIV暴露史但未感染的嬰兒和兒童較無暴露史的嬰兒及兒童的免疫功能差，更易出現(xiàn)各種機(jī)會感染[7]。

2.1 兒童HIV感染的全身表現(xiàn)

兒童HIV感染的全身表現(xiàn)主要有反復(fù)發(fā)熱、體質(zhì)量下降及嚴(yán)重營養(yǎng)不良等?；純撼３Ｒ园l(fā)熱為主要表現(xiàn)就診而發(fā)現(xiàn)感染，HIV感染母親所生新生兒較未暴露患兒更易成為低體質(zhì)量兒。

2.2 兒童HIV感染的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)

HIV感染的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)是最常見的，并且在高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)出現(xiàn)以前，>50%的嬰兒是以肺部感染為主要原因就診，常見的是肺孢子蟲肺炎(PCP)、細(xì)菌性肺炎等。隨著患者CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降，肺部機(jī)會性感染的發(fā)生率也隨之增加。肺炎的主要致病菌是肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、結(jié)核分枝桿菌以及革蘭陰性菌等。結(jié)核病在HIV感染兒童的發(fā)病率較普通兒童發(fā)病率增加，與其他機(jī)會性感染不同，CD4+淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)并不是結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的良好指標(biāo)，另有部分表現(xiàn)同結(jié)核桿菌感染的非結(jié)核分枝桿菌引起的嚴(yán)重感染，但其全身型播散性病變較結(jié)核分枝桿菌更常見[8]。

2.3 兒童HIV感染的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

在HIV感染的患兒中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的病理學(xué)改變及神經(jīng)生物學(xué)功能失常是極其常見的。發(fā)育遲緩或停止發(fā)育是常見的里程碑式臨床表現(xiàn)，與體質(zhì)量不增加有關(guān)，其余表現(xiàn)包括語言表達(dá)障礙、痙攣性無力、病理反應(yīng)及張力障礙等，影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)腦萎縮及基底神經(jīng)節(jié)的對稱性鈣化，據(jù)報(bào)道在CT和MRI檢測下85%～100%的HIV感染患兒中可發(fā)現(xiàn)腦萎縮，并且在15%～40%病例中可發(fā)現(xiàn)基底神經(jīng)節(jié)的對稱性鈣化[9]。HIV腦病的發(fā)展速度和臨床表現(xiàn)差異很大，取決于ART治療的開始時(shí)間及藥物的腦脊液滲透率，但即便是使用藥物，在患兒中行為、認(rèn)知及學(xué)習(xí)障礙仍常見。在晚期進(jìn)行性HIV感染和CD4+淋巴細(xì)胞被嚴(yán)重抑制的患兒中，新型隱球菌和JC病毒為常見的引起腦炎和腦膜炎的兩種致病菌。隱球菌性腦膜炎常見發(fā)熱、間歇性頭痛和嘔吐，并且常呈一個(gè)無痛的病程，其兒童發(fā)病率較成人低；JC病毒則在晚期免疫抑制患者中引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，PML現(xiàn)在較少見，是CNS的進(jìn)行性脫髓鞘疾病，主要為局灶性神經(jīng)異常、人格和認(rèn)知改變、混亂、共濟(jì)失調(diào)和癲癇發(fā)作，常見臨床過程為CNS不可逆轉(zhuǎn)的惡化，患兒常在數(shù)月內(nèi)死亡[8]。

2.4 兒童HIV感染的消化系統(tǒng)表現(xiàn)

消化系統(tǒng)疾病主要表現(xiàn)有腹痛、慢性腹瀉、肝炎、食管炎及口腔炎等，持續(xù)性及復(fù)發(fā)性腹瀉易造成兒童的嚴(yán)重營養(yǎng)不良及免疫功能紊亂，繼而影響患兒的生長發(fā)育。炎癥性腹瀉致病菌包括輪狀病毒、沙門菌、志賀菌等，另外伴有晚期免疫抑制的患者還可能有隱孢子蟲等機(jī)會性病原體感染，通常肝臟主要表現(xiàn)為肝臟腫大及血清轉(zhuǎn)氨酶的升高等肝炎表現(xiàn)[8]，部分嚴(yán)重免疫抑制的患兒可合并肝臟結(jié)核[10]。食道炎和口腔炎的最常見致病原因均是念珠菌感染，其余常見致病原因?yàn)榫藜?xì)胞病毒及單純皰疹病毒感染，食道炎和口腔炎易導(dǎo)致患兒煩躁、吞咽困難、發(fā)熱等不適，且多有潰瘍發(fā)生[11]，繼而會影響患兒生長發(fā)育。

2.5 兒童HIV感染的血液系統(tǒng)表現(xiàn)

HIV病毒主要攻擊人類CD4+淋巴細(xì)胞，使其進(jìn)行性下降，從而對兒童的免疫系統(tǒng)呈進(jìn)行性損害，CD4+T淋巴細(xì)胞減少癥是HIV感染的典型臨床表現(xiàn)。兒童HIV感染血液系統(tǒng)異常較成人更多見，而且血液學(xué)異常幾乎伴隨著HIV感染的所有階段，貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少為兒童HIV感染的主要表現(xiàn)[11]。據(jù)報(bào)道，在HIV感染過程中，70%～80%患者會發(fā)生貧血，50%會發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，40%會發(fā)生血小板減少。除了HIV疾病的CD4+T淋巴細(xì)胞減少之外，血細(xì)胞減少表明HIV對造血系統(tǒng)的抑制作用不僅僅針對T細(xì)胞亞群[12]，這就意味著繼發(fā)性骨髓抑制，從而引起患兒免疫力的嚴(yán)重下降。

2.6 兒童HIV感染的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)

HIV感染為獲得性心臟損害的主要原因之一，尤其可加速動(dòng)脈粥樣硬化過程、癥狀性心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓。由垂直傳播的兒童接受HAART的治療，現(xiàn)可存活至成年期，卻往往伴隨著與慢性炎癥、藥物治療和免疫抑制相關(guān)的各種心臟并發(fā)癥。心臟并發(fā)癥通常發(fā)生在HIV感染晚期，隨著生命的延長，HIV這種病毒在心臟損害的影響更為突出。HIV感染相關(guān)的心臟損害包括早發(fā)型心肌梗死和中風(fēng)、心包積液、淋巴細(xì)胞間質(zhì)性心肌炎、左心舒張功能障礙、擴(kuò)張型心肌病、感染性心內(nèi)膜炎及惡性腫瘤等。感染性心內(nèi)膜炎及心臟腫瘤在HIV感染兒童中罕見，但感染性心內(nèi)膜炎在營養(yǎng)狀況不佳和免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的晚期感染患兒中病死率極高[13-14]。

2.7 兒童HIV感染的皮膚損害

皮膚損害在HIV感染人群中較常見，免疫功能較差的患兒，尤其是生活在資源缺乏、流行日趨成熟的環(huán)境中，其皮膚表現(xiàn)就越嚴(yán)重。HIV相關(guān)炎癥性皮膚病多與病毒、細(xì)菌和真菌等感染有關(guān)，而大多患者不止一種皮膚表現(xiàn)[15]。常見的皮膚損害通常分為4種：感染性、炎性、腫瘤性及藥物相關(guān)性[16]。在HIV感染早期多可見帶狀皰疹，部分可因重癥水痘而就診，而在嚴(yán)重免疫抑制的晚期可伴隨卡波希肉瘤、隱球菌性皮膚損害及皮膚扁平疣等[11]。兒童的皮膚損害較成人少，但是反復(fù)的皮膚損害和隨之的瘢痕形成會讓患兒面臨毀容以及隨之而來的自卑和恥辱感，從而對其成長產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。

3 兒童HIV感染的實(shí)驗(yàn)室檢查

WHO對于HIV的診斷及診斷策略在持續(xù)更新中，現(xiàn)在推薦的實(shí)驗(yàn)室診斷方法為第四代抗原抗體聯(lián)合檢測，隨后進(jìn)行HIV-1/2抗體鑒定抗體檢測測試[17]。

3.1 免疫學(xué)抗體檢驗(yàn)

免疫學(xué)抗體檢驗(yàn)包括初篩試驗(yàn)及確證試驗(yàn)，一般在感染病毒的2～12周機(jī)體即會產(chǎn)生抗體，即臨床窗口期。由于HIV感染母親所生新生兒，可由胎盤將IgG抗體傳給胎兒，生后慢慢下降，非母乳喂養(yǎng)的嬰兒抗體半衰期為28～30 d，此后受HIV感染的嬰兒會產(chǎn)生自身抗體，但目前的實(shí)驗(yàn)室診斷方法并不能將胎傳抗體與自身抗體區(qū)別開，故診斷<18月齡嬰兒是否感染，需完善病毒學(xué)檢測[17]。

3.1.1 初篩試驗(yàn) 常規(guī)的免疫檢測方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、快速血清學(xué)試驗(yàn)(RT)及明膠顆粒凝集試驗(yàn)。大多數(shù)的ELISA法可測定HIV-1以及HIV-2的所有亞型，并且具有較高的靈敏度和特異度。

大多數(shù)RT都是作為包含試劑的試劑盒進(jìn)行的，通常不需要額外的設(shè)備。ELISA法具有較高的敏感性和特異性，能夠檢測HIV-1/2和HIV變異。其最新的聯(lián)合檢測方法為將p24抗原與抗體結(jié)合，允許使用單一檢測同時(shí)檢測HIV抗原和抗體，這種方法進(jìn)一步縮短了窗口期。ELISA及RT可用作：(1)診斷年齡>18個(gè)月的兒童HIV感染；(2)確定HIV暴露的新生兒；(3)確定那些從未母乳喂養(yǎng)或者已經(jīng)斷奶≥6周的不太可能感染HIV的嬰兒；(4)確定9～18個(gè)月的HIV暴露嬰兒中持續(xù)血清陽性的和可能HIV感染或者需要做病毒檢測的患兒[18]。

3.1.2 免疫學(xué)確證試驗(yàn) 常規(guī)有免疫熒光試驗(yàn)、免疫印跡試驗(yàn)(WB)及放射免疫沉淀試驗(yàn)(RIPA)，目前WB仍是確診金標(biāo)準(zhǔn)，因其能夠針對抗原組分進(jìn)行檢測，其靈敏度和特異度均較高，但操作過程較復(fù)雜，易出現(xiàn)假陽性[19]；免疫熒光試驗(yàn)主要通過對抗體進(jìn)行染色標(biāo)記進(jìn)行，操作簡單，靈敏度及特異度較高，但設(shè)備要求高，且需要特異性熒光；RIPA通過對HIV蛋白同位素標(biāo)記，待其與血清中HIV抗體結(jié)合并與葡萄球菌蛋白A反應(yīng)后會產(chǎn)生免疫沉淀物，可以通過自顯影技術(shù)來觀察是否存在標(biāo)記物，靈敏度及特異度均較高，但其試劑較復(fù)雜且存在放射性，臨床上使用較受限制[20-21]。

3.2 病毒學(xué)檢測(確證試驗(yàn))

病原檢測有核酸檢測、病毒分離培養(yǎng)及P24抗原檢測。(1)核酸檢測：常用的核酸檢測方法有逆轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)、核酸序列依賴性擴(kuò)增試驗(yàn)(NASBA)和分支DNA擴(kuò)增試驗(yàn)(bDNA)等，核酸檢測可明顯縮短窗口期，而且精確性高；(2)病毒分離培養(yǎng)：病毒分離培養(yǎng)是HIV感染最直接的證據(jù)，不會出現(xiàn)假陽性，可用于HIV抗體不確定的可疑感染者或HIV-1感染母親所生新生兒是否感染HIV的鑒別診斷及HIV表型的耐藥診斷，但其敏感性差、操作時(shí)間長、對環(huán)境要求高、操作復(fù)雜及成本高等，一般不應(yīng)用于臨床；(3)P24抗原檢測：P24抗原檢測隨著第四代檢測放大的出現(xiàn)，現(xiàn)可與傳統(tǒng)的ELISA法聯(lián)合檢測即抗原/抗體夾心試驗(yàn)，明顯提高了初期病毒檢測效率[18，22]。

4 兒童AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)

新生兒及<18月齡患兒由于胎傳抗體在出生18個(gè)月以后才趨于消失的原因，其診斷方式較特殊。按照2018年我國AIDS診斷指南，HIV感染診斷參照以下情況。(1)<18月齡患兒符合下列情況之一即可診斷：①HIV感染母親所生+分離試驗(yàn)陽性；②HIV母親所生+兩次核酸試驗(yàn)均陽性(第二次檢測在生后6周進(jìn)行)；③有醫(yī)源性暴露史，HIV分離試驗(yàn)陽性或兩次HIV核酸試驗(yàn)均陽性。(2)≥18月齡患兒，符合下列情況之一即可診斷：①HIV抗體初篩試驗(yàn)陽性+HIV補(bǔ)充試驗(yàn)陽性(HIV抗體補(bǔ)充試驗(yàn)陽性或者核酸拷貝數(shù)>5 000/mL)；②HIV分離試驗(yàn)陽性。(3)對于<15歲兒童的AIDS診斷(存在下列之一即可診斷)：①確診HIV感染和CD4+T細(xì)胞百分比<25%或<20%(12～36月齡)，或<15%(37～60月齡)，或CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個(gè)/μL(5～14歲)；②HIV 感染+兒童指征性疾病[23]。

5 兒童AIDS的治療

目前對于兒童AIDS的治療主張?jiān)皆缰委熢胶茫渲委煱鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物治療和預(yù)防、治療機(jī)會性感染，對于兒童還要重視營養(yǎng)支持及藥物長期治療所帶來的心理影響[24-25]。據(jù)最新WHO及歐洲指南更新建議所有兒童診斷HIV感染后均應(yīng)開始ART治療，無論CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)多少，特別是≤5歲兒童以及處于臨床晚期和明顯臨床表現(xiàn)的兒童[26]。目前國際上的ART治療的藥物主要有6類30多種藥物(包括復(fù)合制劑)，包括核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶抑制劑(INSTI)、融合抑制劑(FI)及CCR5抑制劑(CCR5I)，而國內(nèi)目前主要使用5類：NRTI、NNRTI、PI、INSTI及FIs[23，27]。NRTI主要有：齊多夫定(AZT)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(ABC)及替諾福韋(TDF)等；NNRTI主要有：奈韋拉平(NVP)、依非韋倫(EFV)、依曲韋林(ETV)及利匹韋林(RPV)等；PI主要有：利托那韋(RTV)、洛匹那韋(LPV)及替拉那韋(TPV)等；INSTI目前有拉替拉韋(RAL)。目前全球主要使用雞尾酒療法(HARRT)治療方案：(1)>10歲的青少年，目前WHO治療建議是TDF+3TC(或FTC)+EFV，以固定計(jì)量混合服用；(2)<35 kg的青少年及≥3歲的兒童，使用ABC(或AZT或TDF)+3TC+EFV；(3)<3歲的患兒，推薦使用ABC(或AZT)+3TC+LPV/r[28]。其余包括各種結(jié)核及卡氏肺囊蟲病等相關(guān)并發(fā)癥治療，則采用對應(yīng)的抗結(jié)核及磺胺類藥物等治療，但HIV相關(guān)性隱球菌性腦膜炎應(yīng)在抗真菌感染治療后4～6周再行ART治療。

6 兒童AIDS的預(yù)防及挑戰(zhàn)

目前由于HARRT引入治療，HIV感染的上升速率已有所下降。雖有HIV相關(guān)疫苗的研制，但并未成功，且艾滋病的免疫保護(hù)機(jī)制仍不明確。因此目前最主要措施是預(yù)防，主要預(yù)防措施為阻斷傳染源和傳播途徑，同時(shí)HIV感染患兒仍可以注射疫苗預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥[29-30]。主要預(yù)防措施有以下幾點(diǎn)：(1)阻斷母嬰傳播，①藥物干預(yù)，包括HIV感染母親及非母乳喂養(yǎng)的嬰兒，嬰兒最好是出生后6～12 h即使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物；②分娩及破膜前適當(dāng)予以剖宮產(chǎn)；③預(yù)防母乳傳播HIV措施：包括完全阻斷母乳喂養(yǎng)，以及當(dāng)完全避免母乳喂養(yǎng)不可行或者不安全時(shí)(如非洲)，則需要使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物干預(yù)治療。(2)預(yù)防青少年HIV傳播,①建議他們在面臨有HIV感染風(fēng)險(xiǎn)的行為時(shí)學(xué)會采取措施降低風(fēng)險(xiǎn)，包括關(guān)于安全性行為及性傳播感染的宣傳和教育，對于藥物濫用的人群，就預(yù)防藥物濫用及艾滋病病毒感染進(jìn)行咨詢和教育；②性傳播感染的篩查；③HIV檢測；④暴露前預(yù)防；⑤暴露后預(yù)防。

兒童HIV的生存和預(yù)防現(xiàn)狀也面臨著極大挑戰(zhàn)。首先在法律政策方面，我國預(yù)防HIV政策欠完善，尤其是對于兒童，暫時(shí)沒有針對他們的法律政策，國家落實(shí)的“四免一關(guān)懷”政策，也并沒有涉及到兒童；其次在家庭方面，大多數(shù)AIDS兒童的父母為艾滋病感染者，文化水平較低，患病后由于身體、經(jīng)濟(jì)和精神壓力方面無法照顧好孩子[31]；還有兒童心理和社會層面因素，兒童艾滋病患兒的情感和心理問題易被忽視，他們通常得不到或只能得到少許關(guān)懷和支持，兒童AIDS患者普遍感受都孤獨(dú)、自卑、自閉與偏執(zhí)，嚴(yán)重者還會仇視社會與報(bào)復(fù)社會，從而可能會產(chǎn)生社會問題，積極面對和處理將會是一個(gè)大的攻堅(jiān)戰(zhàn)[32]。

AIDS患兒是一種特殊患者人群，其受AIDS的影響不僅僅是身體上的，更多的是生長發(fā)育和精神心理方面的影響，他們應(yīng)該平等的被社會對待和愛護(hù)，國家也應(yīng)該積極完善相關(guān)政策給予患兒更多的幫助和支持，同時(shí)呼吁社會各界加強(qiáng)對兒童AIDS治療的相關(guān)研究，讓他們能在一個(gè)相對健康的環(huán)境中成長。