1例疑似神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征患兒不良反應(yīng)分析

趙一鳴，史強(qiáng)，劉小會(huì)，王曉玲

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院，北京 100045)

抽動(dòng)障礙是兒童期常見的神經(jīng)精神性疾病。多發(fā)性抽動(dòng)癥是最為嚴(yán)重的類型。治療藥物包括抗精神類藥物、非典型的抗精神類藥物、去甲腎上腺素再攝取抑制藥及其他類用藥，根據(jù)臨床療效進(jìn)行調(diào)整[1]。本例患兒抽動(dòng)較為嚴(yán)重，聯(lián)用4種藥物控制病情效果仍不佳。在劑量調(diào)整過程中出現(xiàn)神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)。臨床藥師參與治療的整個(gè)過程，就發(fā)生原因和后續(xù)治療進(jìn)行分析。

1 臨床資料

1.1 病歷資料

患兒，男，青春期，體質(zhì)量67 kg，身高161 cm，因“確診抽動(dòng)癥、多動(dòng)癥4年余，抽動(dòng)加重7 d伴尿色異常1 d”入院治療?；純河?年前診斷為抽動(dòng)癥，給予舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次規(guī)律治療，控制良好。入院前1個(gè)月患兒抽動(dòng)頻繁，先后增加苯海索、阿立哌唑(劑量不詳)，同時(shí)上調(diào)氟哌啶醇劑量至3 mg，每天2次，聯(lián)合控制?；純褐w抽動(dòng)進(jìn)行性加重，家長自行停用苯海索和阿立哌唑。入院前5 d，患兒抽動(dòng)頻率增加，持續(xù)時(shí)間延長，家長自行調(diào)整至原治療方案(舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次)。入院前2 d，患兒肢體抽動(dòng)進(jìn)展為全天持續(xù)性四肢抽動(dòng)，伴大汗、四肢無力感，不能平躺，無吐瀉等，患兒尿色異常，為醬油色尿，尿量可達(dá)1 500 mL/d。于我院急診，患兒出現(xiàn)發(fā)熱1次，39.4 ℃。入院診斷：1.橫紋肌溶解癥；2.抽動(dòng)障礙；3.急性腎損傷。

1.2 輔助檢查

第1天，血常規(guī)：C反應(yīng)蛋白<8 mg/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)37.91×109/L，中性粒細(xì)胞百分率85.4%；血生化：尿素10.77 mmol/L，肌酐121.5 μmol/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶467.4 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶87 U/L，肌酸激酶27 352 U/L，肌酸激酶同工酶274 U/L；尿常規(guī)：蛋白++，潛血+++。

第2天，毒物檢測：咪達(dá)唑侖濃度為0.4 μg/mL，舍曲林濃度為0.2 μg/mL，地西泮濃度為0.2 μg/mL，其余未測出。

第3天，血生化：肌酐(酶法)76.9 μmol/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶3 072.1 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶763 U/L，肌酸激酶>100 000 U/L，肌酸激酶同工酶1 336 U/L。

第6天，血生化：肌酐(酶法)69.6 μmol/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶1 190.7 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶745.4 U/L，肌酸激酶29 022 U/L，肌酸激酶同工酶179 U/L。尿常規(guī)正常，血常規(guī)正常。

1.3 主要治療經(jīng)過

入院時(shí)，患兒由于抽動(dòng)頻繁，肌肉過度勞累，引起橫紋肌溶解癥，伴急性腎功能損傷。給予補(bǔ)液、磷酸肌酸等對癥治療。

第1天，給予咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜2 μg/(kg·min)，根據(jù)癥狀調(diào)整劑量，患兒肌酐121.5 μmol/L，利用Schwartz’s公式[2]計(jì)算腎小球?yàn)V過率(GFR)=48.6 mL/(min·1.73 m2)，考慮到兒童體內(nèi)咪達(dá)唑侖半衰期延長，可以不減量[3]，但仍需注意其中樞抑制作用，不宜超過常用量10 μg/(kg·min)。同時(shí)予舍曲林50 mg，每天2次；氟哌啶醇2 mg，每天2次；托莫西汀40 mg，每天1次治療。

第2天，咪達(dá)唑侖調(diào)至6 μg/(kg·min)時(shí)，患兒抽動(dòng)仍控制不佳，先后兩次給予地西泮10 mg靜脈推注，水合氯醛10 mL口服。

第3天，調(diào)整藥物為托莫西汀25 mg，每天1次；舍曲林75 mg，早晨服；氯硝西泮1 mg，每天2次；氟哌啶醇1 mg，每天1次。GFR=76.0 mL/min，腎功能恢復(fù)，可不考慮氯硝西泮代謝物蓄積。

第4天，患兒控制較好，抽動(dòng)明顯減少，停用氟哌啶醇。

第5天，咪達(dá)唑侖逐漸減量后停用，未再抽動(dòng)。精神反應(yīng)好，尿色逐漸清亮。

第6天，為改善對腎臟的損傷，給予潑尼松20 mg，每天3次口服，1周后減量。

第10天，患兒各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，出院繼續(xù)治療。

2 分析與討論

2.1 不良反應(yīng)相關(guān)性分析

患兒入院前1個(gè)月，因抽動(dòng)癥狀加重，加服阿立哌唑、苯海索，同時(shí)上調(diào)了氟哌啶醇劑量50%，癥狀繼續(xù)惡化。停用阿立哌唑、苯海索，將氟哌啶醇減量至初始劑量，抽動(dòng)仍在惡化，單次抽動(dòng)時(shí)間明顯延長，不能停止。來我院后，原治療不變，給予咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，仍有間斷抽動(dòng)，需加用地西泮等藥物控制。后經(jīng)會(huì)診，再將氟哌啶醇逐漸減量至停藥，同時(shí)加用氯硝西泮，癥狀開始好轉(zhuǎn)，抽動(dòng)頻次和持續(xù)時(shí)間明顯減少和縮短。入院后檢測藥物濃度，舍曲林為服藥后峰濃度，濃度可測出，余氟哌啶醇、托莫西汀均未測出，排除藥物中毒引起的毒性反應(yīng)。

縱觀患兒治療過程，與氟哌啶醇存在明顯因果關(guān)系。隨著氟哌啶醇劑量增加，患兒抽動(dòng)越來越頻繁，加用2種鎮(zhèn)靜止抽藥物，仍控制不佳。直到氟哌啶醇減量，明顯好轉(zhuǎn)。在之后的治療中，未再使用氟哌啶醇。氟哌啶醇減量的同時(shí)，加用氯硝西泮，抽動(dòng)減少。但抽動(dòng)減少是否為氯硝西泮的作用？查閱相關(guān)文獻(xiàn)[4]，氯硝西泮可作為治療抽動(dòng)癥次選藥物，資料較少，療效不確切，暫不能確定為氯硝西泮作用。

2.2 NMS

NMS出現(xiàn)在服用神經(jīng)阻滯劑的患者中，發(fā)生率為0.02%～3.20%[5]。NMS在任意年齡段都可能發(fā)生，和年齡相關(guān)性不大[6]，男性多于女性，可能和青年男性需要?jiǎng)┝看笥嘘P(guān)。NMS一般在使用神經(jīng)阻滯劑的4周內(nèi)發(fā)生，也有2/3的病例在第1周發(fā)生[7]。

此患兒在會(huì)診中考慮肌張力障礙持續(xù)狀態(tài)(惡性綜合征？)，可能與目前NMS尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。雖然未明確診斷，在治療中仍需按照NMS處理。快速減停氟哌啶醇，啟用其他控制抽動(dòng)的藥物。

目前認(rèn)為，NMS的發(fā)生機(jī)制和D2受體的阻斷有關(guān)。中樞多巴胺受體參與了體溫調(diào)節(jié)、肌肉緊張度和運(yùn)動(dòng)。阻斷黑質(zhì)紋狀體旁路中D2受體可引起僵硬等錐體外系反應(yīng)；阻斷下丘腦的D2受體可影響體溫調(diào)節(jié)，引起交感神經(jīng)興奮；阻斷中腦-皮質(zhì)通路D2受體可導(dǎo)致精神狀態(tài)改變，出現(xiàn)肌張力增高、高熱、大汗[8]。

該患兒抽動(dòng)癥病史4年余，規(guī)律服用舍曲林、托莫西汀、氟哌啶醇控制良好，1個(gè)月前氟哌啶醇劑量大幅度增加，很快出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)?？赏茢嗷純簩Ψ哙ご加幸欢褪苄裕瑒┝客蝗徊▌?dòng)打破D2受體平衡，引起了神經(jīng)精神系統(tǒng)一系列變化。提示氟哌啶醇在增加劑量時(shí)應(yīng)緩和，之前無不良反應(yīng)發(fā)生，并不代表以后也不會(huì)發(fā)生。患兒常規(guī)服用3種藥物，最多時(shí)服用5種藥物。藥物的聯(lián)用容易引起相互作用，如舍曲林會(huì)增加氟哌啶醇的血藥濃度，當(dāng)氟哌啶醇劑量增加時(shí)，該藥濃度可能成倍增加，容易發(fā)生不良反應(yīng)。

高效價(jià)抗精神病藥物較低效價(jià)及非典型抗精神病藥物發(fā)生NMS的危險(xiǎn)性較大，以氟哌啶醇引起較常見。多篇文獻(xiàn)[9-11]報(bào)道氟哌啶醇、氟奮乃靜、氯氮平、利培酮等藥物均可引起NMS。我國兒童NMS病例較少，1例在阿立哌唑使用4個(gè)月后發(fā)生惡性綜合征[12]。國外個(gè)案報(bào)道，利培酮導(dǎo)致橫紋肌溶解，隨后氟哌啶醇導(dǎo)致NMS，兩種不良反應(yīng)先后出現(xiàn)[13]。與成人相比，兒童發(fā)生NMS的時(shí)間較長，癥狀溫和且不典型，僵硬癥狀不明顯，不易識別，可能和兒童代謝及受體敏感性不同有關(guān)。

2.3 治療管理

患兒出院時(shí)給予氯硝西泮1 mg，每天2次，托莫西汀25 mg，每天1次，舍曲林75 mg，早晨服，控制良好，無抽動(dòng)發(fā)作。在治療抽動(dòng)癥方面，托莫西汀對抽動(dòng)癥相關(guān)的注意力缺陷僅有輕度療效，氯硝西泮沒有廣泛用于抽動(dòng)，報(bào)道較少無法預(yù)估效果。在情緒改善方面，舍曲林可改善患兒的情緒和焦慮狀態(tài)，氯硝西泮同樣有抗焦慮作用。比較入院前后的藥物治療，對抗抽動(dòng)的藥物比例并沒有明顯增加，而是增加了抗焦慮藥物比例。由此可見，情緒的改善是該患兒抽動(dòng)好轉(zhuǎn)的關(guān)鍵因素。在兒童抽動(dòng)癥高危因素分析中，情緒因素為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[14]結(jié)果一致。因此對患兒進(jìn)行思想疏導(dǎo)，與家長溝通，為患兒提供舒適生活學(xué)習(xí)環(huán)境，不要給予太大壓力尤為重要。

抗神經(jīng)精神類藥物引起的NMS，至今尚無特異性治療措施，有學(xué)者提出對錐體外系癥狀突出者可給予苯二氮類和抗膽堿能藥物[8]，有報(bào)道認(rèn)為二者療效欠佳，既不能使癥狀減輕，也不能使病程縮短[11]。對于NMS，最重要的治療環(huán)節(jié)還是預(yù)防，采取必要的措施減少危險(xiǎn)因素：盡可能避免聯(lián)用多種抗精神病藥物，使用高效價(jià)及大劑量藥物治療時(shí)，要嚴(yán)密觀察病情，同時(shí)也要注意病人的個(gè)體情況，尤其是生長發(fā)育階段的兒童，各器官的發(fā)育并非完全同步，藥物調(diào)整更應(yīng)緩慢。如發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)，立即停用可疑藥物，積極處理并發(fā)癥。

3 總結(jié)

通過對該患兒的分析可知，當(dāng)聯(lián)用多種抗神經(jīng)精神類藥物時(shí)，某種藥物劑量的突然變化很可能會(huì)引發(fā)NMS。NMS為一種嚴(yán)重不良反應(yīng)，及時(shí)判斷可疑藥品并停用，可阻止不良反應(yīng)繼續(xù)加重。臨床藥師在參與治療過程中，應(yīng)加強(qiáng)對不良反應(yīng)的監(jiān)測，確?；純河盟幇踩?/p>