兒童重癥腺病毒肺炎研究進(jìn)展

鐘林平 綜述，代繼宏 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

腺病毒感染在小兒呼吸道感染中占12%～20%[1]，6個(gè)月～5歲兒童多見，其中部分發(fā)展為重癥。腺病毒具有較廣泛的組織易噬性，除累及呼吸系統(tǒng)外，還可引起咽結(jié)膜熱、腦炎、肝炎、心肌炎、胃腸炎、尿路感染等，免疫功能不全患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的侵襲性感染。重癥腺病毒肺炎病情進(jìn)展快，病死率高，腺病毒是導(dǎo)致肺炎患兒死亡的首要病原，部分存活患兒預(yù)后不良，14%～60%可遺留不同程度的后遺癥[2]。本文就重癥腺病毒肺炎相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)

腺病毒感染多見于6個(gè)月～5歲兒童，全年均可見，中國(guó)北方地區(qū)腺病毒感染高發(fā)季節(jié)為冬季，南方地區(qū)則為春季和夏季[3]。腺病毒感染潛伏期為2～21 d，平均 3～8 d。有癥狀的感染者和無癥狀的隱性感染者均為傳染源，可通過呼吸道飛沫、直接黏膜接觸、糞-口途徑等方式傳播。

2 腺病毒型別

腺病毒是一群分布十分廣泛的無包膜DNA病毒，目前已報(bào)道90余種腺病毒型別，分為A～G 7個(gè)亞群，僅1/3的型別與人類疾病有關(guān)，其中1～7型幾乎占兒童腺病毒感染的80%，3型和7型與呼吸道感染關(guān)系最為密切[4]，現(xiàn)普遍認(rèn)為7型為重癥腺病毒肺炎最常見型別，世界衛(wèi)生組織報(bào)道7型腺病毒感染在腺病毒所致重癥呼吸道疾病中約占20%[5]。腺病毒感染型別有一定地域差異，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究[3]表明，北方地區(qū)流行的優(yōu)勢(shì)型別為3型和7型，南方地區(qū)流行的優(yōu)勢(shì)型別為3型和2型。也有地區(qū)報(bào)道4型、5型腺病毒感染是導(dǎo)致重癥和死亡的重要型別[6]。

3 重癥腺病毒肺炎的發(fā)病機(jī)制

重癥腺病毒肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前認(rèn)為腺病毒感染致重癥肺炎與體內(nèi)相關(guān)炎癥介質(zhì)的釋放及自身免疫功能紊亂有關(guān)。重癥病毒感染相關(guān)性肺炎主要是由Th1功能下降和Th2功能增強(qiáng)引起，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子失衡。有研究表明重癥腺病毒肺炎患兒體內(nèi)白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α增高，干擾素(IFN)-γ、IL-10降低，提示Th1細(xì)胞功能受到抑制。T細(xì)胞功能受抑可能是腺病毒的直接抑制，也可能是嚴(yán)重感染時(shí)免疫功能極其低下所致非特異性抑制[7]。IL-4、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平相對(duì)增高可激活補(bǔ)體，上調(diào)黏附因子和其他細(xì)胞因子水平的表達(dá)，導(dǎo)致Th2細(xì)胞功能增強(qiáng)，從而加強(qiáng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致肺組織細(xì)胞損害加重。國(guó)內(nèi)外研究[7-8]指出，重癥腺病毒感染的患兒血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+下降，提示細(xì)胞免疫功能下降。

4 兒童重癥腺病毒肺炎的特點(diǎn)

4.1 臨床特點(diǎn)

兒童腺病毒肺炎多自病初即出現(xiàn)高熱，以稽留熱或不規(guī)則高熱為主，輕癥發(fā)熱持續(xù)7～11 d，重癥熱程可達(dá)2～4周；大多數(shù)起病時(shí)即有咳嗽，重癥者可出現(xiàn)一般情況差，面色蒼白或發(fā)灰，精神萎靡或煩躁，鼻翼扇動(dòng)、三凹征、喘憋、口唇甲床青紫等表現(xiàn)；肺部啰音往往于發(fā)病3～4 d后出現(xiàn)，日漸增多；抗菌藥物治療無效，故早期腺病毒感染與支原體感染難以區(qū)分。重癥患兒可有呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、胸腔積液、氣胸等肺內(nèi)并發(fā)癥，并可累及各大系統(tǒng)，出現(xiàn)中毒性腦病、胃腸功能障礙、膿毒癥、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥等嚴(yán)重并發(fā)癥[9]，其中以循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)受累較常見。

4.2 影像學(xué)特點(diǎn)

重癥腺病毒肺炎胸部影像學(xué)上常以實(shí)變?yōu)橹鱗9]，早期主要表現(xiàn)為雙肺內(nèi)帶散在斑片影，隨病情進(jìn)展，肺部滲出向中外帶發(fā)展，呈現(xiàn)肺段及大葉性肺實(shí)變，內(nèi)可見支氣管充氣征，可合并間質(zhì)改變，部分合并胸腔積液、氣胸、皮下氣腫，后期可出現(xiàn)“馬賽克”征象、細(xì)支氣管壁增厚、擴(kuò)張等小氣道阻塞改變?；純杭毙云谛夭坑跋駥W(xué)示肺部滲出范圍與肺損傷嚴(yán)重程度具有一致性，部分患兒在恢復(fù)早期即可出現(xiàn)肺部“馬賽克”征，恢復(fù)后期CT可表現(xiàn)為支氣管擴(kuò)張和單側(cè)透明肺。

4.3 混合感染

腺病毒多與其他病原混合感染，常見混合感染的細(xì)菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌；易混合感染的病毒有呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、副流感病毒；此外還易合并肺炎支原體感染。年齡越小越易合并其他病原感染，最易合并RSV感染，有研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)腺病毒感染或合并其他病原感染在肺炎嚴(yán)重度及臨床表現(xiàn)方面無明顯差異，提示對(duì)于重癥肺炎患者，即使合并其他病原感染，也應(yīng)重點(diǎn)考慮腺病毒感染所致重癥肺炎[10]。

5 兒童重癥腺病毒肺炎的早期識(shí)別

部分專家強(qiáng)調(diào)高熱超過5 d、精神萎靡、心動(dòng)過速、面色蒼白或青灰、拒食或脫水等是重癥肺炎的預(yù)警指標(biāo)，關(guān)注這些臨床特征，有助于及時(shí)識(shí)別出重癥肺炎[11-12]。發(fā)生重癥肺炎時(shí)降鈣素原及C反應(yīng)蛋白水平升高更為顯著，白細(xì)胞可正常、升高或下降[13]。病情較重的肺炎患者D-二聚體水平明顯高于病情較輕者，而死亡組又明顯高于存活組。有研究者[10]認(rèn)為，高腺病毒載量可以預(yù)測(cè)腺病毒感染后病情嚴(yán)重程度，重癥者病毒載量更高。由此可見，臨床特征、血清學(xué)及上述免疫學(xué)指標(biāo)有助于早期識(shí)別重癥腺病毒肺炎。目前認(rèn)為7型腺病毒易致重癥，此外，合并有高危因素的患兒更易發(fā)展為重癥肺炎。合并嚴(yán)重呼吸、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，先天性氣道發(fā)育異常、營(yíng)養(yǎng)性貧血、免疫功能低下、早產(chǎn)、低體質(zhì)量及<3月齡可能是兒童重癥腺病毒肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]。

6 兒童重癥腺病毒肺炎的診斷

兒童重癥腺病毒肺炎尚無明確的診治指南，痰或血腺病毒病原學(xué)檢查陽(yáng)性，同時(shí)符合重癥肺炎標(biāo)準(zhǔn)者即可診斷。腺病毒病原學(xué)檢查目前常用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)、免疫熒光等技術(shù)檢測(cè)腺病毒抗原及IgM抗體，PCR因其高度敏感性成為臨床診斷腺病毒感染的重要依據(jù)。英美等國(guó)在診斷肺炎時(shí)引入了病情評(píng)分系統(tǒng)，能切實(shí)反映病情的嚴(yán)重程度，但病情評(píng)分系統(tǒng)過于嚴(yán)格和復(fù)雜，不利于早期識(shí)別病情及干預(yù)，故不適用于發(fā)展中國(guó)家[14]。

7 重癥腺病毒肺炎的治療

7.1 呼吸道管理與支持

7.1.1 氧療以及人工通氣 重癥腺病毒肺炎患兒往往需要氧療，通常先予以鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，若上述兩種方法供氧下仍存在低氧血癥、高二氧化碳血癥，可積極予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，重癥肺炎患兒早期予以無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣可降低后期插管率，且安全性高，不良反應(yīng)少[15]。若病情進(jìn)行性加重，應(yīng)及時(shí)行氣管插管進(jìn)行有創(chuàng)輔助通氣。

7.1.2 俯臥位通氣 俯臥位通氣對(duì)于改善急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的氧合具有肯定療效，已被推薦用于嚴(yán)重低氧血癥的治療。一項(xiàng)Meta分析表明，與仰臥位通氣相比，采取俯臥位機(jī)械通氣可改善重癥肺炎患者的氧合，提高氧分壓，降低二氧化碳分壓，可取得顯著療效[16]。重癥肺炎時(shí)肺部損害嚴(yán)重，若長(zhǎng)期機(jī)械通氣可進(jìn)一步加重肺損傷，如剪切傷、氣壓傷、高氧導(dǎo)致不可逆的肺損傷等。俯臥位通氣操作簡(jiǎn)單，具有可操作性，值得臨床推廣和深入研究。

7.1.3 纖維支氣管鏡(纖支鏡) 重癥肺炎患兒肺部病變重，纖支鏡可在直視下對(duì)呼吸道中淤積痰液進(jìn)行吸引清除，改善呼吸道的堵塞，維持氣道通暢，減輕炎癥反應(yīng)，改善通氣和換氣功能，縮短病程，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。同時(shí)腺病毒肺炎易發(fā)生混合感染，應(yīng)用纖支鏡采集深部痰液污染少，病原學(xué)檢查結(jié)果準(zhǔn)確，更利于針對(duì)性治療。但重癥腺病毒肺炎患兒病情重，急性期對(duì)支氣管鏡操作的耐受性差，臨床上應(yīng)慎重選擇恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)[9]。

7.1.4 體外膜肺氧合(ECMO) ECMO是一種人工心肺機(jī)，可短期完全代替心肺功能，經(jīng)機(jī)械通氣和(或)其他搶救治療無改善者可考慮ECMO治療。早期ECMO治療可改善重癥患兒頑固性低氧血癥，且可避免機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷[16]，現(xiàn)已越來越多的應(yīng)用于呼吸衰竭、ARDS的救治。國(guó)內(nèi)有部分醫(yī)院將ECMO技術(shù)用于危重患兒的院間轉(zhuǎn)運(yùn)，成熟規(guī)范的ECMO轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)安全有效，與院內(nèi)ECMO治療不會(huì)增加患兒發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[17]。ECMO最常見并發(fā)癥為出血，還可出現(xiàn)血行感染、血栓形成、溶血、多臟器損害等。全球范圍內(nèi)兒童因呼吸系統(tǒng)疾病使用ECMO，原發(fā)病為ARDS治愈率為54%，呼吸衰竭治愈率為55%[18]，但目前國(guó)內(nèi)使用ECMO治療的存活率較國(guó)際水平低。國(guó)外一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示，重癥腺病毒肺炎患兒使用ECMO治療的生存率達(dá)66%，隨訪6個(gè)月生存率達(dá)61%[19]。國(guó)內(nèi)尚無重癥腺病毒肺炎患兒使用ECMO治療的相關(guān)研究，且國(guó)內(nèi)ECMO治療開展較少，有待多中心、較大樣本研究證實(shí)其療效。

7.2 抗病毒治療

7.2.1 利巴韋林 利巴韋林為鳥嘌呤的核苷類似物，是臨床常用的抗病毒藥物。早期靜脈注射利巴韋林對(duì)部分患兒有一定療效，對(duì)晚期病例效果不明顯。有個(gè)案報(bào)道早期口服利巴韋林可成功治療重癥腺病毒肺炎[20]。臨床常用利巴韋林霧化，但霧化吸入的療效尚不確切，不推薦使用[9]。

7.2.2 西多福韋 西多福韋是胞嘧啶核苷膦?；酌蜒苌?，具有廣譜抗病毒活性，通過抑制病毒DNA合成發(fā)揮抗病毒作用。西多福韋在體外、體內(nèi)均有抗腺病毒活性，且能改善臨床癥狀，使用西多福韋治療的重癥腺病毒患兒生存率明顯升高[21]。多數(shù)腺病毒肺炎患兒在未行抗病毒治療下病情可好轉(zhuǎn)，但對(duì)于某些重癥腺病毒肺炎，早期使用西多福韋臨床癥狀及影像學(xué)緩解更明顯。西多福韋在國(guó)外已用于多種病毒感染的治療，移植后腺病毒感染最常用，但該藥在我國(guó)尚未獲得臨床批準(zhǔn)，其適應(yīng)證、使用時(shí)機(jī)、療程尚無定論。西多福韋生物利用度低，對(duì)腎臟具有劑量依賴的毒性，其前體藥物Brincidofovir抗病毒作用強(qiáng)，腎毒性低，對(duì)多種病毒DNA和逆轉(zhuǎn)錄病毒有強(qiáng)效抵抗作用，有望成為新型核苷類抗病毒藥物。

7.3 繼發(fā)混合感染的治療

腺病毒肺炎易發(fā)生混合感染，在治療腺病毒肺炎時(shí)應(yīng)警惕合并細(xì)菌感染可能，若明確有混合細(xì)菌感染，應(yīng)積極選擇合適的抗菌藥物治療；若合并EB病毒、流感病毒等病毒感染，可予以相應(yīng)的抗病毒治療。

7.4 靜脈用丙種球蛋白(IVIG)免疫支持治療

重癥腺病毒肺炎患兒體內(nèi)釋放大量炎癥介質(zhì)，防御機(jī)制被激活，從而引起全身炎癥反應(yīng)。IVIG能夠中和炎癥因子、相關(guān)抗原及毒素，參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。腺病毒感染導(dǎo)致重癥肺炎患兒機(jī)體免疫功能紊亂、T細(xì)胞功能受抑制，IVIG可通過提高機(jī)體IgG、T細(xì)胞水平從而提高腺病毒肺炎患兒免疫功能。丙種球蛋白輔助治療重癥腺病毒肺炎臨床療效好，且無明顯不良反應(yīng)，不僅能促進(jìn)疾病恢復(fù)還能改善預(yù)后[22]，對(duì)于重癥腺病毒肺炎，劑量推薦1.0 g/(kg·d)，連用2 d[9]。

7.5 糖皮質(zhì)激素

輕癥肺炎患兒無常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素的指征，對(duì)于部分重癥肺炎患兒可酌情考慮短療程使用糖皮質(zhì)激素[23]。合并細(xì)菌或真菌感染者必須在有效抗感染藥物使用的前提下加用糖皮質(zhì)激素。有研究[24]表明糖皮質(zhì)激素能降低兒童肺炎的治療失敗率，但該研究樣本量小且基于不同類型的肺炎。梁金鑫等[25]發(fā)現(xiàn)早期激素治療是腺病毒肺炎發(fā)生呼吸衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且激素使用可增加混合感染率，故臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握應(yīng)用指征。

7.6 并發(fā)癥的治療

重癥腺病毒肺炎患兒可出現(xiàn)各種肺內(nèi)、肺外并發(fā)癥，在治療原發(fā)病的同時(shí)需及時(shí)處理相關(guān)并發(fā)癥，保護(hù)各臟器功能，爭(zhēng)取降低病死率、改善預(yù)后。

8 重癥腺病毒肺炎與閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)

重癥腺病毒肺炎病情進(jìn)展快，病死率高，部分存活者遺留不同程度的后遺癥，遠(yuǎn)期常發(fā)展為BO。一項(xiàng)隨訪5年的研究表明[26]，47.4%腺病毒肺炎最終發(fā)展為BO。住院時(shí)間長(zhǎng)、發(fā)病年齡小、多肺葉受累、高碳酸血癥、低氧血癥、住院期間需要機(jī)械通氣的腺病毒肺炎患兒在急性期后可能易發(fā)展為BO[27]，但目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)重癥腺病毒肺炎發(fā)生BO的高危因素尚無定論，仍需進(jìn)一步的臨床研究。

早期腺病毒感染與支原體感染、普通細(xì)菌感染難以鑒別，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)重癥腺病毒肺炎的認(rèn)識(shí)，對(duì)臨床疑似病例及時(shí)行病原學(xué)檢查確診。腺病毒肺炎目前尚無特異性治療方法，對(duì)于重癥病例，在治療肺部病變的同時(shí)需積極治療各種肺外并發(fā)癥。臨床醫(yī)師在兒童重癥腺病毒肺炎的診療過程中需做到早識(shí)別、早診斷、早治療，盡量避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，積極改善預(yù)后，減少后遺癥。