石墨烯基海綿在止血領(lǐng)域的研究進(jìn)展

杜芳林，吳冰昕，劉 嬌，徐聰聰，李國鋒，王 興

（北京化工大學(xué)生物醫(yī)用材料北京實(shí)驗(yàn)室,北京100029）

失血會導(dǎo)致創(chuàng)傷性死亡率升高［1，2］，會造成30%～40%患者死亡，在戰(zhàn)場上相關(guān)死亡率占比高達(dá)50%［3］. 盡管人體具有自發(fā)凝血機(jī)制，可以在一系列凝血因子的作用下促發(fā)凝血，但在面對嚴(yán)重的創(chuàng)傷性出血時，人體自身凝血系統(tǒng)無法應(yīng)對，若不及時進(jìn)行止血干預(yù)，會因大量失血造成失血性休克、器官衰竭等嚴(yán)重后果，甚至直接導(dǎo)致死亡［4］. 因此，使用高效的止血材料實(shí)現(xiàn)快速止血，對于挽救創(chuàng)傷患者的生命至關(guān)重要.

按照凝血機(jī)制，止血材料主要分為三類［5～7］：（1）被動止血材料，如氧化再生纖維素和淀粉等，它們可以快速吸收血漿，使得血液中的蛋白質(zhì)、血小板和紅細(xì)胞等富集在傷口表面形成凝血初塞，加速自身凝血機(jī)制的激活，達(dá)到止血目的［8～10］；（2）主動止血材料，如殼聚糖和蒙脫石等，這些止血材料能直接激活血小板和凝血因子，激活內(nèi)源性凝血級聯(lián)反應(yīng)，從而加速凝血［11，12］；（3）復(fù)合止血材料，如凝血酶/纖維蛋白原復(fù)合材料、復(fù)合礦物止血材料等［13，14］，通過對現(xiàn)有止血材料改性增效或者結(jié)合多種止血成分等方式，將主動止血與被動止血機(jī)制相復(fù)合，彌補(bǔ)了單一止血材料的不足，提高了止血效率和安全性［15～17］.

石墨烯（Graphene）是一種二維碳納米材料［18～21］，經(jīng)氧化、剝離可以得到表面具有豐富含氧官能團(tuán)的氧化石墨烯（GO），GO 可被還原成還原氧化石墨烯（rGO）. 石墨烯及其衍生物由于具有優(yōu)良的光、電、熱、力學(xué)性能，且易于功能化［22～24］，被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如癌癥治療［25，26］、生物傳感［27，28］、生物成像［29，30］、藥物遞送［31，32］及組織工程［33，34］等. 上述研究主要利用微觀尺寸石墨烯及其衍生物，以摻雜或復(fù)合的形式實(shí)現(xiàn)材料改性和性能提升［35～38］，而對宏觀石墨烯基材料的應(yīng)用報(bào)道較少. 近年來，研究發(fā)現(xiàn)GO與水超親和特性、獨(dú)特的二維片層結(jié)構(gòu)、表面易功能化和優(yōu)異的理化性質(zhì)在止血方面具有優(yōu)勢，由GO交聯(lián)得到的石墨烯基海綿可用于外傷止血，主要因?yàn)椋海?）石墨烯基海綿與水超親和并具有多孔結(jié)構(gòu)，能夠在毫秒級時間內(nèi)快速吸收液體［8，39～41］，具備被動止血材料的固有屬性；（2）石墨烯具有獨(dú)特的二維片層結(jié)構(gòu)且表面易于功能化，這使得石墨烯基海綿可實(shí)現(xiàn)多功能復(fù)合，有利于發(fā)揮協(xié)同止血作用；（3）石墨烯基海綿獨(dú)特的理化性能符合美國陸軍外科研究院提出的完美止血劑7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，包括2 min內(nèi)止血、立即使用、使用方便、超輕便攜、性質(zhì)穩(wěn)定、生物安全、價格低廉［42］. 可見，石墨烯基海綿具有創(chuàng)傷應(yīng)急處理潛力，將是一類新型的外傷止血材料.

以交聯(lián)策略構(gòu)建的具有快速液體吸收特性的石墨烯基止血海綿為基礎(chǔ)，通過優(yōu)化交聯(lián)劑，使用帶氨基的交聯(lián)分子引入電荷刺激；復(fù)合有機(jī)凝血因子如凝血酶、原花青素等引入凝血刺激；將無機(jī)黏土粒子如高嶺土、沸石等嵌入石墨烯基止血海綿的修飾方法引入凝血刺激，不斷提升石墨烯基海綿的止血性能，挖掘石墨烯在外傷止血領(lǐng)域的應(yīng)用潛力. 基于現(xiàn)有研究工作，本文對石墨烯基海綿在外傷止血領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行綜述，按照凝血機(jī)制對研究進(jìn)展進(jìn)行了歸納和總結(jié)（圖1），包括快速吸收一元凝血機(jī)制、快速吸收和凝血刺激二元協(xié)同止血機(jī)制，快速吸收、電荷刺激、熱刺激三元凝血刺激共同作用止血機(jī)制，進(jìn)而對其發(fā)展方向和前景進(jìn)行了設(shè)想和展望.

Fig.1 A general outline of this review

1 快速液體吸收的止血機(jī)制

率先報(bào)道的石墨烯基止血材料是交聯(lián)石墨烯海綿（CGS），其通過快速液體吸收特性實(shí)現(xiàn)快速凝血［8］. Quan 等［8］以乙二胺（EDA）為交聯(lián)劑，利用EDA 與GO 表面環(huán)氧基團(tuán)的開環(huán)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)對GO 交聯(lián)，隨后通過凍干、索提、微波膨化得到CGS［圖2（A）］. 微波膨化處理使CGS形成大量多級孔道結(jié)構(gòu)，極大增加了材料比表面積［圖2（B）］. GO超親水特性賦予了CGS優(yōu)異的液體吸收能力，并且其液體吸收速率和吸收能力遠(yuǎn)優(yōu)于未經(jīng)微波膨化的GO氣凝膠（GOA），能在40 ms內(nèi)完整吸收一滴液滴，并可吸收比自身質(zhì)量重112倍的液體［圖2（C）和（D）］，擁有被動止血材料的特性.

Fig.2 Schematic preparation processes of CGS(the inset is the optical photo of CGS)(A), SEM image of CGS(B), photographs of the blood absorption process on the CGS sample(C),water absorption rate and capability of CGS and GOA(D)[8]

止血機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CGS 經(jīng)微波處理被還原，并不會刺激、激活血細(xì)胞和血小板［圖3（A）］. 在止血過程中，CGS主要通過快速吸收血漿，富集血細(xì)胞和血小板形成細(xì)胞初塞，加快血液凝固，從而實(shí)現(xiàn)快速止血［圖3（B）］. 體外動態(tài)凝血實(shí)驗(yàn)表明，CGS 具有良好的止血性能，在60 s 內(nèi)迅速凝結(jié)血液［圖3（C）］. 動物止血評價進(jìn)一步證實(shí)CGS 穩(wěn)定的止血性能，在2～4 min 內(nèi)實(shí)現(xiàn)SD 大鼠尾動脈止血［圖3（D）］. 與傳統(tǒng)的止血材料相比，CGS 具有制備簡單、成本低廉、吸收能力強(qiáng)及可長期保存等優(yōu)點(diǎn)［43］. 上述研究論證了宏觀石墨烯基海綿用于體外止血的可行性，為高性能止血材料的研究與開發(fā)提供了新材料.

Fig.3 SEM images of blood cells and platelets adhered on CGS(A),hemostatic mechanism of CGS(B), in vitro dynamic whole?blood clotting evaluation(C) and in vivo hemostatic performance of CGS(D)[8]

2 快速吸收與凝血刺激的二元協(xié)同機(jī)制

CGS凝血機(jī)制單一，止血效率不足. 為進(jìn)一步提升CGS止血性能，在保持CGS快速吸收液體特性前提下，后續(xù)研究了利用石墨烯二維片層結(jié)構(gòu)及表面易于功能化特性，通過有機(jī)/無機(jī)復(fù)合策略引入凝血刺激，在快速吸收與凝血刺激二元協(xié)同作用下，增強(qiáng)石墨烯基海綿凝血刺激，提升材料止血性能［44～47］.

2.1 優(yōu)化交聯(lián)策略引入電荷刺激

已有研究指出界面刺激能促發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)從而加速血液凝結(jié)［48，49］；而石墨烯易于功能化，通過化學(xué)修飾引入特定官能團(tuán)是增加石墨烯基海綿表面電荷密度、產(chǎn)生界面刺激（電荷刺激）的有效方法.Quan等［9］基于CGS的制備方法，使用2，3-二氨基丙酸（DapA）代替EDA作為交聯(lián)劑，成功制備石墨烯基海綿（DCGS）［圖4（A）］. 相比于EDA，DapA的羧基官能團(tuán)提高了DCGS氧化度，增強(qiáng)了表面電負(fù)勢，使DCGS在保留CGS快速液體吸收特性的同時，對紅細(xì)胞和血小板產(chǎn)生電荷刺激，促發(fā)凝血級聯(lián)系統(tǒng)［圖4（B）］.ζ-電勢檢測證實(shí)DCGS表面電負(fù)勢從-18.7 mV（CGS）提高至-24.2 mV. 在負(fù)電荷作用下，DCGS表現(xiàn)出較強(qiáng)的凝血刺激作用，誘導(dǎo)紅細(xì)胞和血小板形態(tài)發(fā)生明顯變化，使它們由原來圓滑形態(tài)變?yōu)榫哂袀巫愕牟灰?guī)則形態(tài)，并緊密結(jié)合材料，表明DCGS激活了血細(xì)胞和血小板，凝血通路被打開. 最終，在快速吸收和電荷刺激二元作用下，DCGS在166 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)了快速凝血，止血時間比CGS縮短了35 s. 此外，他們還探究了DapA 手性對DCGS 性能的影響［圖4（C）］. 研究發(fā)現(xiàn)，DapA 手性能夠調(diào)控血細(xì)胞和血小板的黏附行為，導(dǎo)致材料與血痂的結(jié)合力差異，進(jìn)而影響受試動物出血量；而在止血過程中，血液被動與材料接觸，DapA手性對DCGS止血時間并沒有顯著影響. DCGS止血效率的提升主要得益于羧基基團(tuán)對血小板、血細(xì)胞的電荷刺激作用. 該研究論證了提升電負(fù)勢可增強(qiáng)石墨烯基海綿電荷刺激作用，快速液體吸收和電荷刺激的共同作用能有效提升石墨烯基海綿的止血性能.

Fig.4 Schematic representation of the preparation route and the hemostatic mechanism of DCGS（A），SEM images of interfacial interaction between blood cells，platelets and DCGS（B）and hemostasis time and blood loss of DCGS（C）［9］

Fig.5 Schematic of the preparation of DCGO(A),zeta potential tests of DCGO(B),human blood clotting index of DCGO and 10 U thrombin(C),selective adsorption of rat blood cells and platelets(D)[50]

GO 含有豐富的含氧基團(tuán)，電負(fù)勢高達(dá)-40.4 mV，遠(yuǎn)高于DCGS（-24.2 mV）. 然而在CGS 和DCGS的制備過程中，高溫水熱反應(yīng)和微波處理使GO被還原，丟失了大量含氧基團(tuán)而失去電荷刺激作用. 為了進(jìn)一步增強(qiáng)石墨烯基海綿電荷刺激，Li等［50］采用溫和的交聯(lián)策略制備了聚多巴胺（PDA）交聯(lián)石墨烯基海綿（DCGO）. 首先，將GO溶液冷凍干燥形成自組裝海綿（GOA），加入多巴胺溶液并在堿性條件下誘導(dǎo)其自聚合形成PDA網(wǎng)絡(luò)，PDA與GOA相交聯(lián)得到DCGO［圖5（A）］. 相比于CGS和DCGS的制備方法，多巴胺自聚合交聯(lián)法操作條件溫和，避免了高溫反應(yīng)和微波膨化對GO的還原作用. 因此，DCGO有效保留了GO豐富的含氧官能團(tuán)，電負(fù)勢高達(dá)-31.3 mV［圖5（B）］. 在電荷刺激作用下，DCGO表現(xiàn)出更強(qiáng)的血小板激活作用，活化能力與10 U凝血酶（Thrombin）相當(dāng)［圖5（C）］. DCGO可促進(jìn)纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白并形成纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)［圖5（D）］，增強(qiáng)血痂強(qiáng)度，加快凝血過程. 最終，DCGO的止血時間縮短至105 s. 此外，PDA 網(wǎng)絡(luò)提高了DCGO 機(jī)械強(qiáng)度，使海綿在吸收大量液體時維持原有結(jié)構(gòu)，以保障有效的血液吸收能力. 研究證實(shí)，進(jìn)一步增強(qiáng)電負(fù)勢可有效提高石墨烯基海綿的止血性能.

2.2 復(fù)合無機(jī)黏土引入電荷刺激

無機(jī)黏土是最早被開發(fā)的高效外傷止血材料，如沸石（Zeolite）、蒙脫土（MMT）及高嶺土（Kaolin）等［51～53］. 無機(jī)黏土中，蒙脫土由于具有可膨脹特性和較強(qiáng)的電荷刺激能力，被認(rèn)為是最有效的無機(jī)止血材料［52，54］. 但也因?yàn)檫^強(qiáng)的電荷刺激作用，蒙脫土?xí)?dǎo)致血管內(nèi)形成血栓，且造成嚴(yán)重細(xì)胞毒性，危及生命［55，56］. 為避免蒙脫土的毒副作用，同時發(fā)揮其高效凝血刺激，Li等［57］巧妙地利用石墨烯二維片層結(jié)構(gòu)固定蒙脫土顆粒，制備得到石墨烯/蒙脫土復(fù)合海綿（GMCS）. 蒙脫土的層狀硅酸鹽結(jié)構(gòu)具有負(fù)電荷表面，晶體邊緣因不飽和鍵帶有正電荷［58］；而CGS由于其表面上的氨基（EDA）具有正電荷，邊緣羧基帶有負(fù)電荷，這與蒙脫土的電荷分布完美匹配，使得石墨烯片層能通過靜電相互作用和氫鍵緊密包裹蒙脫土. 因此，兩者復(fù)合并通過交聯(lián)劑固定，能夠有效防止蒙脫土顆粒游離進(jìn)入血管內(nèi)，保障了材料安全性［圖6（A）和（B）］. 在止血過程中，GMCS快速吸收血漿，使得血細(xì)胞和血小板等被濃縮富集在材料與創(chuàng)口界面，加快了血痂的形成. 與此同時，GMCS 海綿內(nèi)部的蒙脫土?xí)Y(jié)合并激活隨血漿進(jìn)入海綿內(nèi)部的凝血因子FXII，隨后釋放激活態(tài)凝血因子FXIIa，促發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，加速形成纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)，加固血痂，實(shí)現(xiàn)快速止血［59］. 在石墨烯海綿液體快速吸收能力和蒙脫土凝血刺激的協(xié)同作用下，GMCS展現(xiàn)出良好的止血效果，在85 s內(nèi)可實(shí)現(xiàn)兔腹股溝大動脈止血. 血管斷層掃描顯示止血后的血管內(nèi)沒有血栓或血塊形成［圖6（C）］，兔存活率達(dá)到100%. 可見，石墨烯基海綿消除了蒙脫土的毒副作用，使蒙脫土可重新用于創(chuàng)傷安全止血.

Fig.6 Diagram of MMT incorporation in GMCS and its hemostatic mechanism(A), SEM image and TEM image of GMCS(B),CT image of blood flow through the femoral artery of experimental rabbit(C)[57]

盡管GMCS海綿消除了蒙脫土因泄露造成血栓的弊端，但人們對蒙脫土的生物安全性仍有顧慮.為了消除這種擔(dān)憂，并增強(qiáng)石墨烯基海綿在創(chuàng)傷止血方面的表現(xiàn)，高嶺土被篩選用于構(gòu)建石墨烯/高嶺土復(fù)合止血海綿（GKCS）［60］. 在快速吸收和電荷刺激的二元作用下，因子XII 和血小板被激活，凝血通路被打通［圖7（A）］，最終GKCS在73 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)了快速止血. 此外，相比于蒙脫土的高溶血，高嶺土具有極低的溶血率（低于2%），因此GKCS 具有良好的血液相容性［圖7（B）］，并且能有效抑制炎性基因IL-1β和IFN-γ的表達(dá)［圖7（C）］，保障創(chuàng)口組織不被感染.

Fig.7 Schematic representation of the hemostatic mechanism for GKCS(A), hemolysis assays for MMT,Kaolin and GKCS(B),the gene expression level of IL?1β,NF?kB(COX?2,IFN?γ)for GKCS(C)[60]

2.3 搭載生物分子引入凝血刺激

Fig.8 Schematic representation of TCGS constructions and the synergy effect for hemostasis(A),SEM images of blood cells and platelet adhesion on TCGS surface(B), hemostatic time(C) and the absorption rate(D)of TCGS with different added amounts of thrombin(10,25,50,100 U)[62]

凝血酶是一種經(jīng)典的止血藥劑，能夠?qū)⒖扇苄岳w維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性纖維蛋白實(shí)現(xiàn)快速止血［61］. Li 等［62］以CGS 為載體，采用物理噴淋方式將凝血酶固定在CGS 表面，形成CGS/凝血酶復(fù)合海綿（TCGS）［圖8（A）］，并以此為模型材料深入研究二元協(xié)同止血機(jī)制. 研究發(fā)現(xiàn)，在CGS 快速液體吸收作用和凝血酶凝血刺激共同作用下，TCGS 將止血時間縮短至100 s，性能優(yōu)于凝血酶或CGS［圖8（B）］. 然而，凝血酶添加量（酶活U）與TCGS 止血性能呈現(xiàn)非線性關(guān)系：當(dāng)凝血酶含量低于25 U時，隨著凝血酶添加量的增加，TCGS 止血性能逐漸提升；而當(dāng)凝血酶含量高于25 U時，TCGS 止血性能隨凝血酶添加量增加而下降［圖8（C）］. 這主要是由于石墨烯基海綿液體吸收性能和凝血酶刺激作用存在平衡關(guān)系：在不影響海綿液體吸收能力的前提下，增加凝血酶含量，提高酶活能夠加快纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)形成，加速凝血；但噴淋過多凝血酶會堵塞海綿孔道，削弱海綿液體吸收能力，TCGS止血性能也隨之減弱［圖8（A）和（D）］. 因此，石墨烯基海綿的液體吸收能力和凝血因子的凝血刺激作用既統(tǒng)一又對立，當(dāng)兩者處于協(xié)同狀態(tài)，才能最大限度發(fā)揮石墨烯復(fù)合海綿止血性能.

在上述研究基礎(chǔ)上，Mellado等［63］將葡萄籽提取物，原花青素（PA）作為活性因子添加到GO/聚乙烯醇復(fù)合氣凝膠中，通過提高凝膠電負(fù)勢和液體吸收能力增強(qiáng)其止血性能，同時PA的引入還賦予凝膠促傷口愈合的能力. Chen等［64］利用天然止血藥白芨多糖（Bsp）與GO的氫鍵相互作用力對GO進(jìn)行交聯(lián)改性，得到的BGCS海綿具有較高電負(fù)勢（-27.3 mV）和快速液體吸收作用，能在50 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)鼠尾動脈的高效止血.

3 快速吸收、電荷與熱刺激的三元作用機(jī)制

以上研究采用有機(jī)/無機(jī)復(fù)合，直接添加凝血刺激因子等方式實(shí)現(xiàn)二元凝血刺激作用；而石墨烯本身具有極佳的熱傳導(dǎo)效應(yīng)［65］，可利用其導(dǎo)熱性能平衡熱刺激，實(shí)現(xiàn)多元凝血刺激共同作用.

沸石具有較強(qiáng)的液體吸附能力和豐富的表面電荷，作為第一代QuikClot止血敷料，被廣泛應(yīng)用于止血領(lǐng)域［66］. 但是由于沸石在吸收液體后會釋放大量熱量，導(dǎo)致傷口溫度高達(dá)70 ℃，會對傷口組織造成嚴(yán)重灼傷，沸石逐漸被其它材料取代［67～69］. 然而，沸石適當(dāng)?shù)臒後尫庞欣诩せ钅壜?lián)反應(yīng)，加速凝血［70，71］. 因此，如何平衡沸石熱刺激和熱損傷是一個具有挑戰(zhàn)性的難題. 基于上述石墨烯基海綿二元協(xié)同止血研究，結(jié)合石墨烯材料優(yōu)異的熱傳導(dǎo)性能，Liang 等［72］設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種沸石/交聯(lián)石墨烯海綿（Z-CGS）. Z-CGS中石墨烯二維片層結(jié)構(gòu)完美包覆沸石，避免了沸石與傷口直接接觸. Z-CGS吸水后具有溫和的放熱過程和良好的導(dǎo)熱特性［圖9（A）和（B）］，可以有效防止沸石放熱產(chǎn)生的局部高溫對傷口造成二次傷害.

Fig.9 IR image of Z?CGS before or after liquid absorption(A),thermal conductivity of Z?CGS(B)[72]

此外，血液凝固指數(shù)（BCI）結(jié)果顯示，具備電荷刺激但不具備放熱能力的沸石對照物ZSM-5 嵌入CGS后，Z-CGS（ZSM-5）BCI相比于CGS有所下降［圖10（A）］，證明沸石的電荷刺激特性增強(qiáng)了CGS的凝血能力. 在物理吸附作用、熱刺激和電荷刺激三元凝血刺激共同作用下，Z-CGS［圖10（A）中Z-CGS（5A）］表現(xiàn)出更為出色的止血性能，BCI降低至40%，數(shù)值遠(yuǎn)低于其它含一元或二元凝血刺激作用的石墨烯基海綿. 體內(nèi)止血評價進(jìn)一步證實(shí)：Z-CGS 能在69 s內(nèi)停止大鼠大動脈出血，性能優(yōu)于商售止血產(chǎn)品QuikClot Combat Gauze（QCG）［圖10（B）］. 跟蹤止血過程中材料的放熱情況發(fā)現(xiàn)［圖10（C）～（E）］，沸石組會在1 min內(nèi)升溫至70℃，并持續(xù)高溫將近9 min，嚴(yán)重灼傷傷口組織. 然而，Z-CGS并不會引起明顯的局部高溫，在整個止血過程中，Z-CGS 表現(xiàn)出溫和的放熱反應(yīng)，傷口組織溫度不超過42 ℃，這有利于激活凝血因子加速止血而不會對傷口造成灼傷.

Fig.10 In vitro(A)and in vivo(B)hemostatic performance of Z?CGS，IR images of hemostatic pro?cess in the SD rat artery injury model of zeolite(C) and Z?CGS(D)，temperature curve of wound tissue after application of different hemostats(E)[72]

基于以上結(jié)果，Liang等［72］深入分析了Z-CGS三元凝血刺激共同作用促進(jìn)止血的過程. 首先，血液被Z-CGS快速吸收，血細(xì)胞及血小板富集在材料與傷口界面形成細(xì)胞初塞；血漿被快速吸收進(jìn)入材料內(nèi)部，血漿中的凝血因子被沸石電荷刺激作用激活，促發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng). 與此同時，沸石吸收血漿并放出熱量，熱量經(jīng)石墨烯快速傳導(dǎo)至周圍和界面處，激活血小板，增強(qiáng)血痂強(qiáng)度并進(jìn)一步強(qiáng)化凝血級聯(lián)反應(yīng). 因此，在三元凝血刺激共同作用下，Z-CGS實(shí)現(xiàn)了安全、高效止血. 可見，多元凝血刺激共同作用能夠有效提升石墨烯基海綿的止血性能，石墨烯的導(dǎo)熱性為沸石安全高效地應(yīng)用于止血領(lǐng)域開辟了一條新途徑.

4 總結(jié)與展望

石墨烯基海綿是具有發(fā)展?jié)摿Φ男屡d止血材料，在創(chuàng)傷應(yīng)急方面具有潛力和優(yōu)勢.（1）石墨烯基海綿具有強(qiáng)大的液體吸收性能，可以快速吸收血液，是優(yōu)秀的被動止血材料；（2）石墨烯基海綿易功能化特性與獨(dú)特的二維片層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其可以通過復(fù)合策略引入凝血刺激，增強(qiáng)止血性能，最快在69 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)止血，同時具有很高的生物安全性，可用于快速安全止血；（3）石墨烯基海綿操作簡單、使用方便，無需進(jìn)行預(yù)處理，將海綿持續(xù)按壓于傷口即可實(shí)現(xiàn)止血；（4）石墨烯基海綿質(zhì)地輕可壓縮、性質(zhì)穩(wěn)定，方便攜帶并可長時間儲存.

本文根據(jù)止血機(jī)制，對石墨烯基止血海綿的研究工作進(jìn)行了歸納和總結(jié)：（1）石墨烯與水超親和，石墨烯基海綿能快速吸收血漿，富集血細(xì)胞、血小板實(shí)現(xiàn)止血；（2）利用石墨烯二維片層結(jié)構(gòu)和表面易于功能化的特性，采用有機(jī)/無機(jī)復(fù)合，直接添加活性因子等策略，在石墨烯基海綿基礎(chǔ)上引入凝血刺激，協(xié)同海綿快速吸收作用，提升了石墨烯基復(fù)合海綿的止血性能；（3）基于二元凝血刺激并結(jié)合石墨烯導(dǎo)熱性能，實(shí)現(xiàn)了快速吸收、電荷刺激以及熱刺激的三元刺激凝血作用，進(jìn)一步提升了石墨烯基海綿的止血性能.

石墨烯基海綿在創(chuàng)傷止血領(lǐng)域具備獨(dú)特的優(yōu)越性，顯示出積極的發(fā)展態(tài)勢：（1）多機(jī)制協(xié)同增效，實(shí)現(xiàn)石墨烯基海綿安全、高效止血. 上述研究論證了多元凝血刺激復(fù)合策略是提升石墨烯基止血海綿性能的切實(shí)可行的方法，為高性能石墨烯基止血材料的研究與發(fā)展指明了方向，奠定了理論基礎(chǔ). 但多機(jī)制協(xié)同增效的內(nèi)在機(jī)理目前仍需要深入挖掘，對于即統(tǒng)一又對立的多元凝血刺激作用該如何平衡與調(diào)節(jié)，發(fā)揮它們最大的促凝血作用是值得探討和挖掘的關(guān)鍵科學(xué)問題. 此外，石墨烯基海綿快速吸收作用與凝血刺激存在動態(tài)平衡關(guān)系，單純通過添加多種凝血刺激客體分子會犧牲海綿快速吸收作用，難以實(shí)現(xiàn)有效的多機(jī)制協(xié)同作用. 因此，利用石墨烯基材料獨(dú)特的物理化學(xué)特性，如光學(xué)性能、導(dǎo)電、導(dǎo)熱性能等，在保障石墨烯基海綿快速液體吸收作用的前提下，發(fā)掘更多的凝血刺激作用，實(shí)現(xiàn)多機(jī)制協(xié)同止血并闡明多機(jī)制協(xié)同的內(nèi)在機(jī)理，對發(fā)展高性能石墨烯基止血海綿具有重要的意義.（2）多功能復(fù)合提升石墨烯基海綿的綜合性能. 高性能止血海綿開發(fā)的根本指標(biāo)在于高效止血，但與此同時，其它性能如復(fù)雜傷口適應(yīng)性、促傷口愈合性及抗感染性等在實(shí)際應(yīng)用中也不可或缺. 石墨烯基海綿是一種優(yōu)異的平臺化載體材料，利用其獨(dú)特的二維片層結(jié)構(gòu)可有效搭載功能性客體分子，實(shí)現(xiàn)多功能復(fù)合. 因此，復(fù)合策略實(shí)現(xiàn)石墨烯基海綿多功能化，用于應(yīng)對復(fù)雜傷口、避免傷口感染、加速傷口愈合等是石墨烯基止血海綿發(fā)展的另一個重要方向和趨勢. 在保障石墨烯止血海綿快速止血性能前提下，如何同時實(shí)現(xiàn)抑菌、促愈合等多功能具有重要的研究價值.

總而言之，石墨烯基海綿是一類新興的外傷止血材料，由二維石墨烯納米片層構(gòu)筑形成，具有多級孔道結(jié)構(gòu)、快速液體吸收能力、易于表面功能化等特性，可作為平臺式載體實(shí)現(xiàn)多凝血機(jī)制協(xié)同及多功能復(fù)合，性能有望優(yōu)于美國陸軍外科研究院提出的完美止血劑7項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，在外傷止血具體領(lǐng)域發(fā)揮不可替代的作用. 石墨烯基止血海綿的不斷發(fā)展不僅開辟了石墨烯基材料應(yīng)用的新方向，而且為軍民醫(yī)療和應(yīng)急救護(hù)提供了一種使用便捷且安全高效的新型止血材料，也為高性能外傷止血材料的理論研究提供了新見解.