5-氨基水楊酸和免疫抑制劑藥物預(yù)防上消化道型克羅恩病復(fù)發(fā)的療效與安全性分析

陳媛媛，魏 娟，孫曉偉，楊 釗，趙 麗，陳春燕，吳 琳，楊妙芳，汪芳裕，劉 炯

0 引 言

克羅恩病(Crohn′s disease，CD)是炎癥性腸病的一個(gè)主要亞型，是一種腸道透壁性疾病，病變呈節(jié)段性非連續(xù)分布，可累及全消化道[1-2]。根據(jù)蒙特利爾分型，可分為回腸型(L1)、結(jié)腸型(L2)、回結(jié)腸型(L3)及上消化道型(L4)。 在解剖學(xué)上L4-CD可進(jìn)一步分為屈氏韌帶以上的消化道：L4-食管、胃、十二指腸，屈氏韌帶以下消化道包括：L4-空腸和L4-近端回腸[3]。L4-CD發(fā)病率為0.5%～16%[4]。L4-CD患者常提示病情嚴(yán)重，增加再住院率和再手術(shù)率。近年來，空腸及近端回腸的累及因預(yù)后更差而受到重視[4-7]。

目前關(guān)于L4-CD有效的醫(yī)療管理方法的文獻(xiàn)很少，質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPI)僅抑制胃酸的產(chǎn)生，不應(yīng)作為單獨(dú)治療[8]。當(dāng)患者出現(xiàn)并發(fā)癥如嚴(yán)重的梗阻和穿孔、出血時(shí)，則需要外科干預(yù)[9]。5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)是CD中最常用的處方藥，治療輕到中度的活動(dòng)性克羅恩病有效[12]。RCT的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，沒有證據(jù)表明口服美沙拉嗪制劑在誘導(dǎo)或維持緩解方面優(yōu)于安慰劑，而美沙拉秦作為一種誘導(dǎo)劑僅具有適度的益處[13-14]。免疫抑制劑仍是最常用于克羅恩病患者維持緩解的藥物[15-16]。然而免疫抑制劑有顯著的不良反應(yīng)，約10%～28%的患者報(bào)告不良反應(yīng)[17]，尤其在東方人群中，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是白細(xì)胞減少[18-19]。因此，本研究旨在比較5-ASA藥物和免疫抑制劑藥物預(yù)防L4-CD的復(fù)發(fā)的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象回顧性分析2012年1月至2018年12月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科48例確診為L4-CD患者的臨床資料。根據(jù)臨床用藥分為5-ASA組(使用5-ASA，n=30)和免疫抑制劑組(使用免疫抑制劑硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、雷公藤總苷，n=18)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《2018年中國炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見》，CD診斷明確的中國患者，年齡在14～ 75歲,且疾病處于緩解期；②已完善全消化道評(píng)估(包括內(nèi)鏡及CT、MR小腸造影)并按蒙特利爾標(biāo)準(zhǔn)分型：上消化道型；③治療上使用5-ASA藥物或者免疫制劑來治療和維持緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：①潰瘍性結(jié)腸炎、腸結(jié)核、感染性胃腸炎、胃腸道腫瘤及其他原因引起的腸病(如活動(dòng)性自身免疫病)、合并嚴(yán)重的心肺肝腎及造血功能障礙；②外傷性腸切除術(shù)史；③針對克羅恩病正在進(jìn)行的治療：手術(shù)治療L4-CD、激素、抗生素全身用藥和管飼；之前或正在使用英夫利昔單抗；④有肝功能異常史；篩查時(shí)或在之前的6個(gè)月內(nèi)白細(xì)胞<4.5×109，血紅蛋白<80 g/L，血小板<100×109。2組性別、年齡、病程、病變部位等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法收集的資料包括性別、發(fā)病年齡、發(fā)展至L4病程、肛周病變、吸煙史與家族史等一般情況，著重記錄患者的上消化累及部位、病變類型、治療方法、復(fù)發(fā)和不良反應(yīng)。L4-CD根據(jù)病變部位分為：屈氏韌帶以上為L4-EGD者(n=28)，屈氏韌帶以下為L4-空腸與近端回腸者(n=20)。其中L4-EGD者分為5-ASA亞組(n=18)，免疫亞組(n=10)；L4-空腸與近端回腸者分為5-ASA空回腸亞組(n=12)，免疫空回腸亞組(n=8)。內(nèi)鏡評(píng)估由內(nèi)鏡專家評(píng)出CD簡化內(nèi)鏡評(píng)分(simple endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)，2年是該研究設(shè)計(jì)的終點(diǎn)。

表 1 L4-CD患者一般資料的比較

1.3觀察指標(biāo)臨床復(fù)發(fā)定義為第6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月時(shí)克羅恩病活動(dòng)指數(shù)(Crohn′s disease activity index,CDAI)>150且升高70，且導(dǎo)致復(fù)發(fā)的病變經(jīng)內(nèi)鏡或影像學(xué)證實(shí)；內(nèi)鏡復(fù)發(fā)定義為患者的新發(fā)病變或SES-CD評(píng)分下降<50%且SES-CD>2[20-21]；手術(shù)復(fù)發(fā)定義為需要手術(shù)誘導(dǎo)緩解。比較造血系統(tǒng)損傷、肝功能損傷、胃腸道及皮膚黏膜等的不良反應(yīng)發(fā)生率。在L4-CD的亞型比較中，比較2組疾病行為(非狹窄非穿透、狹窄、穿透、肛周病變)及臨床、內(nèi)鏡、手術(shù)復(fù)發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1 患者內(nèi)鏡、臨床、手術(shù)復(fù)發(fā)的比較5-ASA組6個(gè)月內(nèi)內(nèi)鏡及臨床復(fù)發(fā)率、12個(gè)月內(nèi)及臨床復(fù)發(fā)率、24個(gè)月內(nèi)內(nèi)鏡及臨床與手術(shù)復(fù)發(fā)率較免疫抑制劑組明顯升高(P<0.05)。見表2。

表 2 L4-CD患者內(nèi)鏡、臨床、手術(shù)復(fù)發(fā)的比較[n(%)]

2.2L4-EGD組與L4-空腸與近端回腸組疾病行為的比較L4-EGD者、肛周病變者較L4-空腸與近端回腸者明顯增多(P<0.05)，L4-空腸與近端回腸者狹窄增多(P<0.05)。見表3。L4-EGD者5-ASA亞組與免疫亞組6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月內(nèi)鏡、臨床、手術(shù)復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。L4-空腸與近端回腸者5-ASA空回腸亞組6個(gè)月內(nèi)內(nèi)鏡、臨床復(fù)發(fā)率顯著高于免疫空回腸亞組(P<0.05)，12個(gè)月及24個(gè)月內(nèi)鏡、臨床、手術(shù)復(fù)發(fā)率亦顯著升高(P<0.05)。見表5。

表 3 L4-EGD組與L4-空腸近端回腸組疾病行為的比較(n)

表 4 L4-EGD者5-氨基水楊酸與免疫抑制劑內(nèi)鏡、臨床、手術(shù)復(fù)發(fā)比較[n(%)]

表 5 L4-空腸與近端回腸者5-氨基水楊酸與免疫抑制劑內(nèi)鏡、臨床、手術(shù)復(fù)發(fā)的比較[n(%)]

2.3發(fā)生不良反應(yīng)的比較5-ASA組出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)1例，免疫抑制劑組白細(xì)胞減少2例，2組均無其他不良反應(yīng)。5-ASA組與免疫抑制劑組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.3%vs11.1%，P=0.644)，因不良反應(yīng)停藥率比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0vs5.6%，P=0.375)。

3 討 論

本項(xiàng)研究中，5-氨基水楊酸組6、12、24個(gè)月內(nèi)鏡、臨床及24個(gè)月手術(shù)復(fù)發(fā)率都顯著高于免疫抑制劑組(P<0.05)，可能是因?yàn)長4-CD病情程度重，活動(dòng)性強(qiáng)，容易復(fù)發(fā)，而5-氨基水楊酸對L4-CD病情控制差，不能有效維持緩解而導(dǎo)致復(fù)發(fā)加重，甚至需手術(shù)治療。

在L4的亞組比較中，L4-空場與近端回者5-ASA空回腸亞組6、12、24個(gè)月內(nèi)鏡、臨床復(fù)發(fā)率顯著高于免疫空回腸亞組(P<0.05)，而L-EGD者兩組藥物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示L4-空場與近端回腸者可能較L4-EGD者疾病活動(dòng)更強(qiáng)，也可能跟納入的病例數(shù)較少有關(guān)。同時(shí)，L4-空腸與近端回腸者5-ASA空回腸亞組12、24個(gè)月手術(shù)復(fù)發(fā)率也高(P<0.05)，這可能與L4-空腸與近端回腸組狹窄病變較多有關(guān)(P<0.05)。

既往研究表明，L4累及往往預(yù)后較差，如住院時(shí)間延長或反復(fù)住院，手術(shù)需要增加，術(shù)后容易復(fù)發(fā)等[4]。而目前對于L4-CD的治療原則，ECCO指南推薦早期使用免疫抑制劑或生物制劑治療，而我國多采用美沙拉嗪/激素-免疫抑制劑-生物制劑的升階梯治療，對于兩種治療方案的對比目前仍缺乏RCT研究。Guo等[22]的回顧性研究表明，硫嘌呤治療有助于降低L4-CD患者手術(shù)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，5-氨基水楊酸對L4-CD病情控制差，而免疫抑制劑維持L4-CD緩解方面有明顯療效。

L4亞型的比較中，L4-EGD組兩種藥物比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而L4-空腸與近端回腸組免疫抑制劑預(yù)防12、24個(gè)月臨床復(fù)發(fā)療效優(yōu)于5-氨基水楊酸。同時(shí)免疫抑制劑組12、24個(gè)月手術(shù)復(fù)發(fā)療效也優(yōu)于5-氨基水楊酸，可能是因?yàn)槔奂翱漳c、近端回腸組容易出現(xiàn)狹窄病變，這也與以往研究相符[23]，提示L4-CD空腸與近端回腸組需優(yōu)先考慮免疫抑制劑治療，可能有助于維持臨床緩解，延緩手術(shù)，從而改變病情進(jìn)展，改善預(yù)后。

近年來，CD的治療目標(biāo)從單純的癥狀控制轉(zhuǎn)向粘膜愈合和深度緩解[24]。實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡愈合(而不僅僅是癥狀緩解)會(huì)顯著降低復(fù)發(fā)率，再住院次數(shù)和外科手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。內(nèi)鏡復(fù)發(fā)先于臨床復(fù)發(fā)，通過內(nèi)鏡下粘膜評(píng)估能有效預(yù)測臨床或手術(shù)復(fù)發(fā)。結(jié)腸鏡檢查，是檢測CD內(nèi)鏡疾病活動(dòng)的金標(biāo)準(zhǔn)[27]。本研究中，臨床診斷CD復(fù)發(fā)通過CDAI評(píng)分，診斷內(nèi)鏡復(fù)發(fā)用SES-CD簡易評(píng)分，它作為克羅恩病內(nèi)鏡嚴(yán)重性指數(shù)(CDEIS)的簡化標(biāo)準(zhǔn),在驗(yàn)證內(nèi)鏡指數(shù)，評(píng)價(jià)CD方面比CDEIS更有效率[27-28]。本研究結(jié)果顯示免疫抑制劑藥物維持L4-CD緩解，預(yù)防內(nèi)鏡復(fù)發(fā)優(yōu)于5-氨基水楊酸，對臨床具有指導(dǎo)意義。

免疫抑制劑藥物治療CD可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，常發(fā)生白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板減少，尤其以白細(xì)胞減少為主。盡管免疫抑制劑是治療CD的一種廉價(jià)、有效的治療選擇，但較高的不良反應(yīng)發(fā)生率往往限制了其臨床應(yīng)用[29-30]。本研究中，免疫抑制劑組出現(xiàn)兩例白細(xì)胞減少，不良反應(yīng)發(fā)生率11.1%，1例更換另一種免疫抑制劑，5-ASA組1例胃腸道不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率3.3%，總體來看2組不良反應(yīng)均較少，可能跟納入的病例數(shù)較少有關(guān)。

我們的結(jié)果顯示，免疫抑制劑優(yōu)于5-氨基水楊酸維持L4-CD緩解。然而,薈萃分析和隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明,免疫抑制劑單一療法與生物制劑或聯(lián)合治療相比,治療效果是有限的[31-32]。隨著生物制劑的發(fā)展，越來越多可選擇的、有效的、更便宜的生物制劑用于治療廣泛病變和更嚴(yán)重CD患者[33-34]。另外，隨著腸內(nèi)營養(yǎng)(EEN)在克羅恩病(不僅僅是兒童)治療中的研究越來越多[35-36]，已被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)有重要價(jià)值，今后有必要進(jìn)一步添加生物制劑和EEN組進(jìn)行比較研究。

這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，病例數(shù)量有限，血清學(xué)資料不完整，如炎癥指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白(CRP)和糞鈣蛋白(FC)，以及在回顧性研究中無法進(jìn)行藥物血清學(xué)監(jiān)測，有一定內(nèi)在的缺陷，然而，我們獲得的初步信息對于改善L4疾病的預(yù)后需要更積極的初始治療，具有重要意義。另外，我們的結(jié)果未來還需要大樣本的隨機(jī)對照研究來確認(rèn)。