原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌的診治分析

金 超，劉 剛，徐協(xié)群*

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 基本外科，北京 100730；2.桓臺(tái)縣人民醫(yī)院 普通外科，山東 桓臺(tái) 256400)

甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma of the thyroid，SCCT)是一種罕見(jiàn)的惡性疾病，包括原發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌(PSCCT)和繼發(fā)性甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌(SSCCT)。PSCCT占所有甲狀腺惡性腫瘤的比例不到1%[1]。1958年首次報(bào)道[1-2]，鱗狀細(xì)胞起源于慢性甲狀腺疾病的化生[3]。另有報(bào)道，鱗狀上皮來(lái)源于后鰓體或甲狀腺舌管[4]。PSCCT患者多在50～60歲時(shí)診斷[5-7]。PSCCT患者多死于氣道損害[1,6-7]。年齡、腫瘤分級(jí)和腫瘤大小與總體生存期(OS)和疾病特異性生存率(DSS)[5]相關(guān)。早期診斷和根治性手術(shù)似乎與預(yù)后有關(guān)[6]。關(guān)于SSCCT的報(bào)道較少，但可以推測(cè)食管、氣管、喉等相鄰器官是最常見(jiàn)的原發(fā)部位[8-9]。

本研究回顧了SCCT的臨床癥狀、超聲及病理特點(diǎn)，以期更好地了解SCCT的診斷及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 病例資料

該研究納入了從1992年3月至2019年10月，于北京協(xié)和醫(yī)院就診的甲狀腺鱗癌患者23例，17例患者在北京協(xié)和醫(yī)院確診為PSCCT，其中6例確診為SSCCT。所有確診的PSCCT患者都被排除其他原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移。所有的患者都經(jīng)過(guò)至少兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生的檢查。收集病例的臨床資料，包括性別、年齡、腫瘤來(lái)源、主訴、體質(zhì)量減輕、復(fù)雜慢性疾病、相關(guān)體檢、超聲和喉鏡檢查等。同時(shí)還收集了關(guān)于疾病的治療、是否輸血、病理結(jié)果及術(shù)后恢復(fù)情況。本研究得到了PUMCH倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析使用SPSS軟件(16.0版)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn),使用F檢驗(yàn)，χ2測(cè)試或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)?？偵?OS)曲線采用Kaplan-Meier法。通過(guò)log-rank檢驗(yàn)計(jì)算單因素生存分析。采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。

2 結(jié)果

2.1 基本的臨床特點(diǎn)

有17例患者被確診為PSCCT(8名男性，9名女性；平均年齡56.1±14.9歲；31～83歲)，6例患者確診為SSCCT(5名男性，1名女性；平均年齡56.8±9.3歲；45～67歲)(表1)。兩組間性別、年齡無(wú)差異。SSCCT的主要原發(fā)部位為食道(33%)、喉(17%)、下咽(17%)和肺/氣管(33%)。

表1 23例甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌的基本特征、臨床癥狀、體格檢查及超聲特征

2.2 癥狀和影像學(xué)特征

兩組最常見(jiàn)的主訴均為頸部腫物(PSCCT組為53%，SSCCT組為67%)(表1)。約47%的PSCCT患者同時(shí)伴有聲音嘶啞，67%的SSCCT患者伴有聲音嘶啞和咳嗽。SSCCT組咳嗽發(fā)生率高于PSCCT組(P<0.01)。約29%的PSCCT患者和33%的SSCCT患者就診時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。PSCCT組體質(zhì)量減輕比例為12%，SSCCT組體質(zhì)量減輕比例為67%(P<0.05)。大約53%的PSCCT患者和83%的SSCCT患者合并高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病等慢性疾病。約24%的PSCCT患者和50%的SSCCT患者在醫(yī)院查體時(shí)出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。超聲顯示兩組病變多為低回聲。PSCCT中約60%的病灶呈散在高回聲，并有血流信號(hào)。SSCCT中20%的病灶呈散在高回聲，40%的病灶有血流信號(hào)。7%的PSCCT患者和20%的SSCCT患者也可見(jiàn)甲狀腺?gòu)浡圆∽?。結(jié)合喉鏡檢查結(jié)果，PSCCT患者聲帶麻痹更為常見(jiàn)(表1)。

2.3 治療與病理特點(diǎn)

在PSCCT患者中，24%接受姑息性手術(shù)，76%接受根治性手術(shù)(表2)。在根治性手術(shù)的患者中，有3例復(fù)發(fā)，再次進(jìn)行姑息性手術(shù)。在SSCCT患者中，50%接受根治性手術(shù)，50%接受姑息性手術(shù)。

根據(jù)病理特征，發(fā)現(xiàn)PSCCT組腫瘤平均大小為(3.4±2.0)cm, 顯著高于SSCCT組的(1.9±0.8)cm(P<0.05)。通過(guò)對(duì)比腫瘤分化程度，發(fā)現(xiàn)PSCCT組高分化比例為8%，SSCCT組高分化比例為33%，前者明顯低于后者。半數(shù)以上患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。雖然在診斷時(shí)排除了PSCCT患者的其他原發(fā)灶，但在隨后的隨訪中仍發(fā)現(xiàn)PSCCT可轉(zhuǎn)移至肺(29%)、骨(24%)、食管(18%)、氣管(12%)、肝(12%)和腦(5%)。約6例PSCCT患者(36%)合并甲狀腺乳頭狀癌(PTC)(圖1)。其中2例同時(shí)發(fā)現(xiàn)了這兩種癌，另外4例在PTC術(shù)后復(fù)發(fā)后發(fā)現(xiàn)SCCT，這可能支持鱗狀細(xì)胞起源于伴慢性甲狀腺疾病化生的假說(shuō)。甲狀腺球蛋白(TG)作為特異性標(biāo)記被廣泛地運(yùn)用于原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌的診斷及鑒別診斷。甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子(TTF-1)可特異性地在甲狀腺濾泡及濾泡旁C細(xì)胞中表達(dá),且定位于核內(nèi),是一種良好的標(biāo)志物。TG是濾泡細(xì)胞胞質(zhì)及濾泡內(nèi)膠質(zhì)彌漫著色, 有時(shí)呈“補(bǔ)丁”狀染色, 而TTF-1蛋白是細(xì)胞核著色, 因此定位明顯好于TG。TTF-1主要表達(dá)于甲狀腺和肺的上皮細(xì)胞中，TTF-1在腺癌和鱗癌中的陽(yáng)性率分別是96.7%和2.9%，其診斷肺腺癌靈敏度為96.70%，特異度為97.10%[10]。但由于未進(jìn)一步做免疫組化，未能檢測(cè)甲狀腺球蛋白、TTF-1。

表2 23例甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌的治療、病理特點(diǎn)及預(yù)后

PSCCT患者確診后的平均生存時(shí)間為(17.1±3.4)個(gè)月，顯著高于SSCCT患者的(13.5±5.2)個(gè)月(圖2)。PSCCT患者中位生存期為12個(gè)月，SSCCT患者中位生存期為3個(gè)月(表3)。各組進(jìn)行了單因素生存分析，年齡、根治手術(shù)、腫瘤大小對(duì)PSCCT的生存時(shí)間影響顯著(表4)。SSCCT的生存時(shí)間與咳嗽、體質(zhì)量減輕有關(guān)。

A.PTC part in the resection specimen; B.squamous cell carcinoma part in the resection specimen; C.PTC part in the fine-needle aspiration biopsy; D.squamous cell carcinoma part in the fine-needle aspiration biopsy

圖2 甲狀腺鱗狀細(xì)胞癌Kaplan-Meier生存曲線Fig 2 Kaplan-Meier survival curve of squamous cell carcinoma of the thyroid

有幾個(gè)因素是PSCCT OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，包括年齡、體格檢查發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大、根治手術(shù)、PTC(表5)。采用多變量生存分析的SSCCT患者中，OS無(wú)顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3 討論

SCCT是一種包括PSCCT和SSCCT在內(nèi)的惡性侵襲性疾病，均預(yù)后極差[11]。PSCCT在臨床上很少見(jiàn)，其中大部分文獻(xiàn)是對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧，SSCCT可能是一種類似于PSCCT的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤。

本研究回顧了北京協(xié)和醫(yī)院收治的PSCCT和SSCCT患者的臨床資料。兩組患者大多在50～60歲。根據(jù)既往研究，大多數(shù)PSCCT患者年齡在60歲以上[5-6,11]。在研究中，PSCCT患者中女性的比例略高于男性，與之前的研究相同[5-6,11]。由于研究樣本量有限，進(jìn)一步的相關(guān)研究需要更大的樣本量，以確定性別的趨勢(shì)，特別是在SSCCT。SSCCT患者的原發(fā)部位多來(lái)自頸部相鄰器官。從文獻(xiàn)回顧來(lái)看，其他器官的癌也可能轉(zhuǎn)移到甲狀腺，包括結(jié)腸、皮膚、腎臟、子宮、胃、骨髓和前列腺[8]。但鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞類型僅見(jiàn)于肺和頭頸部的其他器官[8-9]。頸部腫物是PSCCT組和SSCCT組最常見(jiàn)的主訴，這可能是腫瘤的快速增大引起的。聲音嘶啞在兩組中也很常見(jiàn)，可能與喉返神經(jīng)被鄰近組織壓迫或腫瘤侵犯所致?？人院腕w質(zhì)量減輕在SSCCT患者中更為常見(jiàn)。這可能是由腫瘤的原發(fā)部位決定的。超聲檢查對(duì)診斷SCCT也有一定的幫助。超聲顯示低回聲是病變最常見(jiàn)的特征。部分PSCCT也表現(xiàn)為散在的高回聲信號(hào)和血流信號(hào)。之前的研究也表明，蛋殼樣鈣化也可以在PSCCT的超聲表現(xiàn)中看到。

表3 PSCCT和SSCCT患者的Kaplan-Meier生存分析Table 3 Kaplan-Meier survival analysis in the PSCCT and SSCCT patients

表4 各組采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析

據(jù)報(bào)道，由于PSCCT的侵襲性，PSCCT可以轉(zhuǎn)移到其他器官[6]。約35%的PSCCT患者存在PTC，其中2/3的患者在復(fù)發(fā)后被診斷為PSCCT。雖然SSCCT是一種轉(zhuǎn)移性疾病，其惡性程度主要取決于原發(fā)部位。之前的研究也發(fā)現(xiàn)PSCCT比SSCCT更具侵襲性[7]。但PSCCT患者的平均生存時(shí)間和中位生存期比SSCCT患者更長(zhǎng)。原因可能與PSCCT患者中76%接受根治性手術(shù)明顯高于SSCCT組有關(guān)，而且3例在根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)再次行姑息性手術(shù)。SSCCT組合并高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈疾病等慢性疾病比例高于PSCCT組。SSCCT生存期還可能與原發(fā)疾病有關(guān)，由于資料有限有待進(jìn)一步研究。診斷時(shí)的年齡、 體格檢查時(shí)頸部淋巴結(jié)腫大和PTC是PSCCT中OS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。根治性手術(shù)是PSCCT中OS的保護(hù)性獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。限于SSCCT患者的樣本量，采用多因素生存分析SSCCT未發(fā)現(xiàn)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。

表5 PSCCT組多因素生存分析采用Cox回歸模型Table 5 Multivariate survival analysis using Cox regression model in the PSCCT group

研究有幾個(gè)局限性。首先，根據(jù)文獻(xiàn)增加檢測(cè)可以提高診斷率，如BRAF突變檢測(cè)、PET/CT，p21、MIB-I、p53、甲狀腺球蛋白、TTF-1等免疫反應(yīng)[7]。第二，各組病例數(shù)低，本研究的意義可能會(huì)受到影響，尤其是SSCCT組。因此，需要更大的樣本。

綜上所述，SCCT是侵襲性的，頸部腫塊是最常見(jiàn)的主訴。超聲下低回聲伴散在高回聲征象對(duì)鑒別PSCCT與SSCCT有一定幫助。PTC可合并或復(fù)發(fā)為PSCCT。年齡、頸部淋巴結(jié)腫大、根治手術(shù)、PTC是PSCCT患者OS的預(yù)測(cè)因子。這些特征有助于SCCT的診斷和預(yù)后。