左乙拉西坦對兒童癲癇的療效及對BDNF、骨代謝的影響 ①

田 利,王民杰

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科,河南 新鄉(xiāng) 453100)

癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電導(dǎo)致的短暫性大腦功能障礙，俗稱“羊角風(fēng)”或者“羊癲瘋”，為神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，在我國神經(jīng)科僅次于頭痛[1]。我國癲癇病例中，兒童占據(jù)了約60%，對兒童的健康成長與生長發(fā)育構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅[2]。目前臨床常規(guī)使用藥物進(jìn)行治療，但療效欠佳，不良反應(yīng)明顯。我院于近年使用左乙拉西坦治療兒童癲癇，取得了較為滿意的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018-03～2019-02新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的原發(fā)性癲癇兒童90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2001年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)關(guān)于癲癇和癲癇綜合征的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)就診前未使用任何抗癲癇藥物治療；(3)肝腎功能正常，無重要器官病變；(4)患兒及家屬知曉本次研究的內(nèi)容與方法，并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)感染、腦血管畸形等；(2)近期或正在使用影響骨骼代謝的藥物；(3)患兒有智力障礙。使用隨機(jī)數(shù)字法將其分為對照組和觀察組各45例。對照組男24例，女21例；年齡3～14歲,平均(10±1.2)歲，病程10d～36個(gè)月，平均(10±2.33)月，其中局限性發(fā)作10例，小發(fā)作16例，大發(fā)作19例；觀察組男22例，女23例，年齡4～15歲，平均(9±1.47)歲，病程12d～42個(gè)月，平均(11±1.15)月，其中局限性發(fā)作12例，小發(fā)作17例，大發(fā)作16例。兩組患者在性別、年齡、病程、發(fā)作類型等基線資料方面的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

兩組患兒給予吸氧、調(diào)節(jié)酸堿平衡等基礎(chǔ)治療，防止摔傷、咬傷等意外情況的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，對照組給予丙戊酸鈉片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010595，500mg]口服治療，初始劑量為15mg/(kg·d)，每日分2次服用，后續(xù)根據(jù)臨床效果及耐受性，可增加5～10mg/(kg·d)，最高用量為20～30mg/(kg·d)。觀察組則使用左乙拉西坦(重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143179，0.5g)口服治療，初始服用劑量為每次10mg/kg，每日2次，根據(jù)臨床效果及耐受性，盡量使用最低有效劑量，2～4周后增加至維持治療量30mg/kg。隨訪時(shí)間為6個(gè)月，每2周隨訪一次，治療期間，每2個(gè)月對患兒體重、血尿常規(guī)、腦電圖、肝腎功能、電解質(zhì)等指標(biāo)進(jìn)行檢測。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效的指標(biāo)判定：在服用藥物的6個(gè)月期間內(nèi)，未見癲癇發(fā)作即無法做，視為完成控制；在服用藥物的6個(gè)月期間內(nèi)，癲癇發(fā)作的次數(shù)≤原來的1/4視為顯效；在服用藥物的6個(gè)月期間內(nèi)，癲癇發(fā)作的次數(shù)≤原來的1/2視為有效；在服用藥物的6個(gè)月期間內(nèi)，癲癇發(fā)作的次數(shù)>原來的1/2或增加視為無效?？傆行室酝耆刂?、顯效與有效患兒之和占該組治療總?cè)藬?shù)的百分比表示。(2)觀察癲癇發(fā)作的次數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率。統(tǒng)計(jì)兩組患兒在治療階段癲癇發(fā)作次數(shù)，在治療階段不良反應(yīng)(皮疹、嗜睡、頭暈)的發(fā)生率。(3)比較腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和骨代謝指標(biāo)水平。BNDF的檢測：分別于治療前、治療結(jié)束后采患兒外周靜脈血，以3000r/min離心10min，將分離所得的血清以雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測，采用美國BIO-TEK全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。骨代謝指標(biāo)：所有患者于治療前及治療結(jié)束后早晨8時(shí)空腹采血5mL使用BS-200型全自動(dòng)生化分析儀檢測骨代謝指標(biāo)堿性磷酸酶(ALP)、血鈣和血磷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對比

治療6個(gè)月后，觀察組的總有效率93.3%明顯高于對照組77.8%,對照組與觀察組之間的總有效率之間的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組癲癇發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)比較

經(jīng)過治療后觀察組患兒癲癇發(fā)作次數(shù)較對照組明顯減少，且差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組患兒共2例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中輕微皮疹1例，頭暈1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.44%(2/45)，對照組患兒5例出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中出現(xiàn)輕微皮疹2例，頭暈2例，嗜睡1例，不良反應(yīng)發(fā)生率11.11%(5/45)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[n=45,n(%)]

表2 兩組患者癲癇發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)比較(n=45)

2.3 兩組患者BDNF比較

治療前兩組患者的BDNF濃度水平?jīng)]有差別(P>0.05)；經(jīng)6個(gè)月治療后，兩組血清中的BDNF水平均較治療前上調(diào)(P<0.05)，但觀察組治療后BDNF水平明顯高于對照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后BDNF水平比較

2.4 兩組患者骨代謝指標(biāo)的比較

治療前經(jīng)檢測兩組患者血鈣、血磷和堿性磷酸酶這三個(gè)骨代謝指標(biāo)沒有顯著差別(P>0.05)；經(jīng)6個(gè)月的治療后，觀察組血清中的血鈣、血磷和堿性磷酸酶與治療前比較不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(P>0.05)，而對照組經(jīng)6個(gè)月的治療，與治療前的對照組、治療后的觀察組相比較均有顯著區(qū)別(P<0.05)，治療后血鈣、血磷在血清中的濃度明顯下降，ALP水平明顯上升。見表4。

表4 兩組患者骨代謝指標(biāo)的比較

3 討論

癲癇是由復(fù)雜病因引起的大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電所致大腦出現(xiàn)短暫性功能障礙，其中發(fā)生于18歲以下患兒的兒童癲癇患者人數(shù)和占比過半，具有病因復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作、陣發(fā)性和暫時(shí)性功能紊亂的特點(diǎn)。這個(gè)時(shí)期的患者神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能均處在快速發(fā)育和塑形中，所以在臨床特征等許多方面與成人癲癇存在著較大的差別[3]，更需得到重視。兒童處在生長發(fā)育階段，尤其是大腦對外界所帶來的缺血缺氧等更加敏感，目前主要使用地西泮、丙戊酸鈉、卡馬西平等藥物治療癲癇，雖取得了一定的效果，但此類藥物的長期服用、癲癇的反復(fù)發(fā)作等可能對患兒的骨代謝、認(rèn)知功能產(chǎn)生持續(xù)的影響，這關(guān)乎著個(gè)人、家庭和社會(huì)，有著不小的危害，也造成了巨大的負(fù)擔(dān)。

有研究顯示[4,5]癲癇患者的骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通人高，而骨代謝指標(biāo)血鈣、血磷和堿性磷酸酶與骨質(zhì)疏松具有相關(guān)性[6,7]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)廣泛存在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是一種由多種氨基酸共同組成的堿性蛋白因子，對興奮性氨基酸的釋放有抑制效應(yīng)，與此同時(shí)還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而實(shí)現(xiàn)對機(jī)體氧自由基的清除，減輕神經(jīng)元受損程度。神經(jīng)元之間的信息傳遞亦可通過BDNF調(diào)節(jié)長時(shí)程突觸增強(qiáng)效應(yīng)。

此外，BDNF 在成還可年中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可通過調(diào)節(jié)長時(shí)程突觸效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)，有研究顯示癲癇患者外周血清的BDNF明顯下降，上調(diào)BDNF的水平可有效抑制癲癇的發(fā)生發(fā)展[8，9]。本研究中使用左乙拉西坦治療癲癇患兒臨床療效明顯優(yōu)于丙戊酸鈉，在為期6個(gè)月的治療期間使用左乙拉西坦的患兒癲癇發(fā)作次數(shù)明顯少于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯減少，左乙拉西坦作為新型抗癲癇藥，屬于吡咯酮衍生物，不與興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，對Na+和Ca2+通道功能無影響，對GABA轉(zhuǎn)氨酶活性亦不產(chǎn)生介導(dǎo)效應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較小，故不良反應(yīng)較小。本研究數(shù)據(jù)說明左乙拉西坦較丙戊酸鈉更可控制癲癇的發(fā)作，且安全性較高；在兩組外周血BDNF、血鈣、血磷和堿性磷酸酶指標(biāo)檢測中發(fā)現(xiàn)觀察組治療后BDNF、血鈣、血磷和堿性磷酸酶較對照組降低。外周血中BNDF的濃度間接反映了BDNF在癲癇患兒腦組織中的表達(dá)情況，有研究[10]顯示BDNF是水平升高是癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因子之一，本研究結(jié)果顯示左乙拉西坦有效控制癲癇的可能機(jī)制可能與降低BDNF有關(guān)，此外，與丙戊酸鈉相比，左乙拉西坦對不影響骨代謝，這與張偉國[11]等的研究結(jié)果相類似。

綜上所述，與使用丙戊酸鈉治療兒童癲癇對比，左乙拉西坦治療兒童癲癇的效果更好，能夠降低血清BDNF水平，不影響骨代謝。但本研究由于研究時(shí)間、樣本量的限制，上述療效和研究結(jié)論尚需進(jìn)一步探討。