天然產(chǎn)物的仿生全合成：回顧與展望

黃培強(qiáng)

(廈門(mén)大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院化學(xué)系，福建省化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 廈門(mén) 361005)

仿生化學(xué)(biomimetic chemistry)也稱化學(xué)仿生學(xué)，屬于交叉邊緣學(xué)科，已成為化學(xué)研究的強(qiáng)有力的策略.廈門(mén)大學(xué)在仿生化學(xué)方面的研究歷史悠久，成就斐然，影響深遠(yuǎn).盧嘉錫先生和蔡啟瑞先生對(duì)仿生固氮的研究，不但分別形成了“福州模型”和“廈門(mén)模型”，更引領(lǐng)帶動(dòng)了結(jié)構(gòu)化學(xué)與催化化學(xué)學(xué)科的發(fā)展.1972年，國(guó)際仿生化學(xué)的開(kāi)拓者、美國(guó)化學(xué)會(huì)前主席Breslow先生把仿生化學(xué)定義為有機(jī)化學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科[1]，旨在模仿自然界生物化學(xué)反應(yīng)與酶過(guò)程以提高有機(jī)化學(xué)的能力.1990年，廈門(mén)大學(xué)郭奇珍先生領(lǐng)銜編著了《仿生化學(xué)》[2]，全面介紹了仿生化學(xué)的研究進(jìn)展，拓寬了Breslow先生對(duì)仿生化學(xué)的定義，成為該分支學(xué)科的力作.本文將簡(jiǎn)要回顧仿生合成化學(xué)的3項(xiàng)具有里程碑意義的工作，并以本課題組在該方向上若干代表性工作，介紹廈門(mén)大學(xué)有機(jī)化學(xué)學(xué)科在仿生化學(xué)領(lǐng)域的貢獻(xiàn).

1 仿生合成化學(xué)的代表性工作

有機(jī)合成發(fā)展到今天，已幾乎沒(méi)有不能合成的次生代謝產(chǎn)物(天然產(chǎn)物)，學(xué)科的關(guān)注點(diǎn)轉(zhuǎn)向合成什么(分子的功能)和如何合成(高效率、高選擇性等)[3].在現(xiàn)有的臨床藥物目錄中，有一半左右源自天然產(chǎn)物[4]，因而，天然產(chǎn)物的全合成一直備受關(guān)注[5].生物體能在溫和條件下高效率地合成結(jié)構(gòu)多樣的天然產(chǎn)物，因而通過(guò)模仿生物體進(jìn)行天然產(chǎn)物全合成，即仿生合成[6]，成為達(dá)到高合成效率的重要策略.

1.1 托品酮的仿生合成

天然產(chǎn)物的仿生合成可追溯至1917年，Robinson報(bào)道了橋環(huán)生物堿托品酮(1)的合成[7](圖1)，他僅用一步：琥珀醛(丁二醛)、甲胺及丙酮二羧酸二乙酯的縮合反應(yīng)，以42%的產(chǎn)率合成了1.而Willst?tter在1901年報(bào)道的托品酮的首次全合成(非仿生合成)用了21步，總產(chǎn)率低于1%[8].Robinson的托品酮合成不但被公認(rèn)為天然產(chǎn)物的首例仿生全合成，其教科書(shū)式的論文還開(kāi)創(chuàng)性地教導(dǎo)讀者進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)和對(duì)天然產(chǎn)物生源合成途徑的思考與借鑒，并引領(lǐng)了生物堿的生源合成研究.而且，Robinson的一瓶合成(one-pot synthesis)所包含的串聯(lián)反應(yīng)(串聯(lián)雙Mannich反應(yīng)和雙脫酸等多個(gè)反應(yīng))已成為當(dāng)今高效有機(jī)合成的重要方法，對(duì)現(xiàn)代有機(jī)合成產(chǎn)生重大影響[9].

圖1 托品酮的一步仿生合成(Robinson)Fig.1 Robinson’s one-step biomimetic synthesis of tropinone

1.2 虎皮楠生物堿的仿生全合成

天然產(chǎn)物仿生合成的另一個(gè)經(jīng)典是Heathcock課題組對(duì)虎皮楠生物堿的全合成[10-17].虎皮楠生物堿是虎皮楠科植物的特征化學(xué)成分[18].最新研究表明該類(lèi)生物堿具有抗腫瘤、抗氧化、促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子增加，以及抗人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)等活性[18-20].迄今已分離出330余種虎皮楠生物堿[21]，其復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)對(duì)全合成構(gòu)成極大的挑戰(zhàn).

Heathcock自1986年[10]起系統(tǒng)開(kāi)展虎皮楠生物堿的全合成研究[10-17].提出了以角鯊烯為前體的虎皮楠生物堿的生物合成途徑(稱為Heathcock假說(shuō))[11-12]，即角鯊烯經(jīng)氧化、環(huán)合等若干反應(yīng)先后生成3個(gè)中間體；并假設(shè)這3個(gè)中間體是所有虎皮楠生物堿的生物合成前體[18]，其中一個(gè)五環(huán)中間體命名為原虎皮楠堿(2a).Heathcock課題組[17]根據(jù)其生源合成假說(shuō)，實(shí)現(xiàn)了多個(gè)虎皮楠生物堿的快捷全合成，其中對(duì)二氫原虎皮楠堿(2b)的仿生全合成最為引人注目.如圖2所示：該合成從商品化試劑牻牛兒醇(3)出發(fā)，首先經(jīng)4步轉(zhuǎn)化為增加一個(gè)碳的高牻牛兒醇的碘代物4；乙酸叔丁酯經(jīng)去質(zhì)子化后與碘代物4進(jìn)行烴基化反應(yīng)得二烯酯5；5經(jīng)進(jìn)一步去質(zhì)子化后與4-溴代丁醛縮二甲醇進(jìn)行烴基化反應(yīng)得二烯酯6；把縮醛水解得醛7后，與二烯酯5的烯醇負(fù)離子加成，生成β-羥基酯8；8被轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯后在DBU作用下消除，以87%的產(chǎn)率得到E-式α,β-不飽和酯9及10%的Z-式異構(gòu)體；9經(jīng)DIBAL-H還原和Swern氧化轉(zhuǎn)化為生源合成假設(shè)中的關(guān)環(huán)前體化合物E-式二醛10；對(duì)于關(guān)鍵的仿生串聯(lián)多環(huán)化反應(yīng)，只需把E-式二醛10先與甲胺反應(yīng)2～3 h，再與乙酸在80 ℃ 下反應(yīng)11 h，即以65%的產(chǎn)率生成(±)-二氫原虎皮楠堿2b.該轉(zhuǎn)化只需在溫和的反應(yīng)條件下，用簡(jiǎn)單的試劑，僅經(jīng)一步操作即可實(shí)現(xiàn).反應(yīng)共形成7個(gè)σ-鍵，包括4個(gè)C—C鍵、2個(gè)C—N鍵、1個(gè)C—H鍵以及5個(gè)環(huán)，而且立體專(zhuān)一地形成8個(gè)立體中心正確的相對(duì)立體化學(xué).如此快捷、高效、高選擇性的轉(zhuǎn)化，使之成為仿生合成的又一個(gè)里程碑[4-5,18-20].Heathcock假說(shuō)由此得到驗(yàn)證，并在此后被廣泛接受和認(rèn)同[18-20,22].Heathcock課題組在虎皮楠生物堿全合成方面的系列開(kāi)創(chuàng)性工作引領(lǐng)了該領(lǐng)域的發(fā)展.2011年以來(lái),國(guó)內(nèi)多個(gè)課題組報(bào)道了一系列虎皮楠生物堿的全合成[18-20,23-33]，其中李昂[23-26]和徐晶[27-31]等課題組的貢獻(xiàn)最為突出.

1.3 白刺生物堿(+)-isonitramine的不對(duì)稱仿生全合成

值得注意的是，絕大多數(shù)仿生合成只關(guān)注生源合成途徑中關(guān)鍵轉(zhuǎn)化的化學(xué)模擬，不涉及酶，因而得到的是外消旋體.Husson課題組[34]在螺環(huán)白刺生物堿(+)-isonitramine(11)的仿生全合成中，展示了一種手性輔助基誘導(dǎo)的不對(duì)稱仿生合成(圖3(a)).Husson課題組此前已系統(tǒng)發(fā)展了基于R-苯基甘氨醇(12)的生物堿不對(duì)稱合成方法學(xué)[35].在11的仿生全合成中，他們以12作為具有手性環(huán)境的“NH3”的等價(jià)體，把Koomen課題組提出的(-)-isonitramine生源合成的可能途徑[36](圖3(b))以對(duì)映選擇性的方式實(shí)現(xiàn).首先，12與戊二醛和對(duì)-甲苯亞磺酸鈉在酸性條件下縮合，經(jīng)一系列反應(yīng)直接生成四環(huán)化合物，主要異構(gòu)體13的產(chǎn)率高達(dá)51%；后者經(jīng)鋰鋁氫還原，把2個(gè)雜環(huán)還原開(kāi)環(huán)生成目標(biāo)分子的螺環(huán)骨架，再經(jīng)鈉汞齊還原脫除砜基得14；最后經(jīng)催化氫解去除手性輔基得到目標(biāo)產(chǎn)物11.如果從S-苯基甘氨醇出發(fā)，應(yīng)當(dāng)可合成天然對(duì)映體(-)-isonitramine.

2 本課題組在仿生合成方面的研究工作

本課題組對(duì)仿生化學(xué)的理解是廣義的，除了對(duì)天然產(chǎn)物的具體生源合成途徑進(jìn)行模擬外，也包括對(duì)自然界生物合成策略的模擬，為此在最近的專(zhuān)著[3]中，梳理總結(jié)了自然界合成天然產(chǎn)物的主要策略與主要特點(diǎn).以下介紹本課題組以天然產(chǎn)物生物合成的主要特點(diǎn)(反應(yīng)條件溫和、無(wú)需使用保護(hù)基、高選擇性、高效快捷)為目標(biāo)，模仿天然產(chǎn)物生物合成部分策略(合成砌塊策略、串聯(lián)反應(yīng)策略、催化策略和多樣性合成策略)所做的3項(xiàng)研究工作.

2.1 毛殼菌素(chaetominine)的對(duì)映選擇性仿生全合成

毛殼菌素(15,圖4)[37]是譚仁祥課題組于2006年從取自杏葉沙參(Adenophoraaxilliflora)葉片的毛殼菌屬(Chaetomiumsp.)IFB-E015內(nèi)生真菌的固態(tài)培養(yǎng)基中分離到的天然產(chǎn)物.其新穎的骨架和所報(bào)道的生物活性吸引了國(guó)際上多個(gè)研究組的興趣.在2007—2009年間，Snider[38]、Evano[39-40]和Papeo[41]課題組先后報(bào)道了4條毛殼菌素的全合成路線，其中，從D-色氨酸出發(fā)，最短的路線9步，總產(chǎn)率為14%[40].

本課題組于2008年[42]發(fā)展了簡(jiǎn)捷合成毛殼菌素的4步法[43]，總產(chǎn)率達(dá)到31.5%[44].如圖4所示：該合成始于D-色氨酸，經(jīng)N-酰胺化反應(yīng)(產(chǎn)率90%)及與L-丙氨酸甲酯偶聯(lián)(產(chǎn)率91%)兩常規(guī)反應(yīng)得到三肽鏈17.后者在低價(jià)鈦(Zn/TiCl4)作用下與原甲酸三甲酯縮合得喹唑啉酮衍生物18，產(chǎn)率為97%.最后，經(jīng)DMDO氧化，再用CaH2處理過(guò)的DMSO處理，得到目標(biāo)化合物15(產(chǎn)率42%).該產(chǎn)物為環(huán)化前體18中吲哚環(huán)的α-面環(huán)氧化-串聯(lián)環(huán)氧開(kāi)環(huán)-雙環(huán)化產(chǎn)物(共3步串級(jí)反應(yīng)).此外，還得到2個(gè)單環(huán)化產(chǎn)物19a和19b, 產(chǎn)率分別為3%和51%.19a為15的開(kāi)環(huán)互變異構(gòu)體，而19b則為18中吲哚環(huán)的β-面環(huán)氧化-串聯(lián)單環(huán)化產(chǎn)物.該結(jié)果表明，DMDO氧化這一步基本沒(méi)有立體選擇性.即便如此，該4步合成法的總產(chǎn)率(31.5%)仍遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)中其他研究者報(bào)道的最高效的合成法(9步，總產(chǎn)率14%)[40].這一合成路線的高效率得益于先進(jìn)的合成策略可免于使用任何保護(hù)劑.此外，基于生源合成理念的仿生策略運(yùn)用使其成為氧化還原經(jīng)濟(jì)型合成，由此成就了一個(gè)高度步驟經(jīng)濟(jì)性的全合成.

盡管這是迄今步驟最少、總產(chǎn)率最高的全合成[45-46]，但遺憾的是該合成路線中環(huán)氧化這一步缺乏立體選擇性.然而，值得注意的是，在低溫下，19b在甲醇鈉作用下可在C14位進(jìn)行定點(diǎn)差向異構(gòu)化, 從而得到另一天然產(chǎn)物的非天然對(duì)映體(+)-15a.正是基于18的非立體選擇性轉(zhuǎn)化，本課題組實(shí)現(xiàn)了該天然產(chǎn)物家族所有成員(15x和15y)的立體發(fā)散仿生全合成[47-52].

2.2 基于人工設(shè)計(jì)的手性合成砌塊的天然產(chǎn)物全合成

PMB.對(duì)-甲氧基芐基；P1和P2為保護(hù)基.圖5 本課題組發(fā)展的代表性手性合成砌塊Fig.5 Representative chiral building blocks developed by our research group

發(fā)展基于人工設(shè)計(jì)的手性合成砌塊進(jìn)行天然產(chǎn)物合成是本課題組一個(gè)長(zhǎng)期的課題.本課題組先后發(fā)展了多個(gè)基于蘋(píng)果酸的對(duì)映純手性合成砌塊[53](例如保護(hù)的蘋(píng)果酰亞胺CB1)、基于谷氨酸的手性合成砌塊CB2和特特拉姆酸手性合成砌塊CB3(圖5)，并建立了相應(yīng)的高立體和區(qū)域選擇性方法.這些手性合成砌塊不但被本課題組用于多個(gè)天然產(chǎn)物的不對(duì)稱合成，也被國(guó)際上多個(gè)研究組應(yīng)用[54-57].下文以栗精胺(castanospermine)的簡(jiǎn)捷不對(duì)稱合成為例，展示合成砌塊CB3作為合成子C等效體的價(jià)值.

(+)-栗精胺(20)因其結(jié)構(gòu)與糖的結(jié)構(gòu)相似，故稱為氮雜糖或亞胺糖，表現(xiàn)出很強(qiáng)的α-和β-糖苷酶的抑制活性，對(duì)于抗癌癥、抗病毒(如HIV-1)和治療糖尿病、肥胖癥等多種疾病有良好的前景.其中，由Migenix公司開(kāi)發(fā)的抗丙肝藥物α-糖苷酶Ⅰ抑制劑西戈斯韋(Celgosivir,MBI-3253,20a)是20的6-O-丁?；苌铮堰M(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn).作為一種具有潛在藥用前景的生物堿，栗精胺及其類(lèi)似物的合成多年來(lái)一直吸引著人們的注意，其雙環(huán)、多羥基以及5個(gè)連續(xù)的手性中心使其不對(duì)稱合成富有挑戰(zhàn)性.

基于圖6的思路，本課題組[58]發(fā)展的合成步驟如圖7所示：首先以SnCl4為L(zhǎng)ewis酸催化劑，進(jìn)行S-CB3與手性醛21的插烯Mukaiyama型反應(yīng)，以60%的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映立體選擇性得到加成物22；在酸性條件下水解去除手性輔基并用NaBH4在低溫下還原，以7∶1的非對(duì)映立體選擇性得到產(chǎn)物23；用I2/MeOH選擇性去除O-PMB后得24；24經(jīng)雙O-乙?；?、去N-PMB，生成含多官能團(tuán)的吡咯烷酮25；25經(jīng)硼烷化學(xué)選擇性還原得相應(yīng)的吡咯烷26；26經(jīng)Appel-Lee反應(yīng)和催化氫解生成最終產(chǎn)物20.

圖6 (+)-栗精胺的逆合成分析Fig.6 Retrosynthetic analysis of (+)-castanospermine

TMSCl.三甲基氯硅烷；CAN.硝酸鈰銨；DMF.N,N-二甲基甲酰胺；Xc*.手性輔基；DOWEX.一種離子交換樹(shù)脂； de.非對(duì)映體過(guò)量百分比；dr.非對(duì)映體異構(gòu)體比例.圖7 (+)-栗精胺的不對(duì)稱仿生全合成Fig.7 Asymmetric biomimetic total synthesis of (+)-castanospermine

2.3 基于催化的天然產(chǎn)物全合成

在復(fù)雜天然產(chǎn)物的多步化學(xué)合成中，雖然大多數(shù)步驟是化學(xué)計(jì)量反應(yīng)，但適當(dāng)運(yùn)用催化反應(yīng)對(duì)于合成目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)和合成效率的提高至關(guān)重要.以海洋大環(huán)天然產(chǎn)物(-)-haliclonin A(28，圖8)的全合成為例，簡(jiǎn)要介紹本課題組的相關(guān)研究工作.

ee.對(duì)映體過(guò)量百分比；Cy.環(huán)己基；TBS.二甲基叔丁基硅基；MS.分子篩.圖8 (-)-haliclonin A全合成中的關(guān)鍵催化反應(yīng)Fig.8 Key catalytic steps in the asymmetric total synthesis of (-)-haliclonin A

海洋蜂海綿屬(Haliclona)海綿中含有種類(lèi)豐富的生物堿，它們大多結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生理活性顯著.2009年，Shin課題組[59]從韓國(guó)水域的一種蜂海綿屬海綿組織中提取出具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的大環(huán)生物堿(-)-haliclonin A；初步的生物活性測(cè)試表明，該天然產(chǎn)物具有多種抗菌、殺蟲(chóng)及抗腫瘤活性.haliclonin A的結(jié)構(gòu)獨(dú)特性在于其橋環(huán)內(nèi)酰胺-酮核心骨架，橋環(huán)兩側(cè)分別各交叉連結(jié)著1個(gè)大環(huán)亞結(jié)構(gòu)，并含3個(gè)叔碳手性中心和1個(gè)橋頭全碳季碳手性中心.然而，由于其核磁共振氫譜復(fù)雜，分子中二烯的立體化學(xué)無(wú)法確定，且文獻(xiàn)[59]中書(shū)寫(xiě)的該天然產(chǎn)物的絕對(duì)立體化學(xué)與其繪制的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖所顯示的絕對(duì)構(gòu)型相互矛盾.這使haliclonin A的不對(duì)稱全合成具有更大的挑戰(zhàn)性，但該研究對(duì)于確定其結(jié)構(gòu)(包括其絕對(duì)立體化學(xué))同樣具有重要的意義.

本課題組[60]與Fukuyama課題組[61]同期開(kāi)展haliclonin A的合成研究，率先于2016年完成(-)-haliclonin A的首次不對(duì)稱全合成[62-63]，這也是迄今為止該天然產(chǎn)物的唯一全合成[64-65].本課題組把文獻(xiàn)[59]中繪制的(-)-haliclonin A的化學(xué)結(jié)構(gòu)作為目標(biāo)分子，按照?qǐng)D8簡(jiǎn)化的合成路線，從商品化試劑29出發(fā)，歷經(jīng)31步反應(yīng)，以0.75%的總產(chǎn)率完成了海洋天然產(chǎn)物(-)-haliclonin A的不對(duì)稱全合成.合成路線中包括3個(gè)關(guān)鍵的催化反應(yīng)：1) 有機(jī)小分子催化劑31催化的硝基甲烷對(duì)烯酮30的不對(duì)稱硝基-Michael反應(yīng)，高對(duì)映選擇性地建立全碳季碳手性中心；2) Grubbs Ⅰ代催化劑34催化的二烯33的烯烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(RCM)[66]，構(gòu)筑17元大環(huán)；3) Fürstner鉬卡拜催化劑37b(由Fürstner前體37a原位生成)進(jìn)行29的炔烴關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(RCAM)[67-69]，構(gòu)筑15元不飽和大環(huán).

通過(guò)這一不對(duì)稱全合成，本課題組確定了天然(-)-haliclonin A中C13～C17二烯片段的相對(duì)立體化學(xué)以及分子的絕對(duì)立體化學(xué)為1E,3R,4S,6R,11R,13Z,16Z，糾正了文獻(xiàn)[59]通過(guò)降解法確定的絕對(duì)立體化學(xué)(3S,4R,6S,11S).本課題組為其他課題組提供了形式全合成的基礎(chǔ)與參照[70].

需要指出的是，大多數(shù)天然產(chǎn)物的生源合成路徑未知或未經(jīng)驗(yàn)證.對(duì)于毛殼菌素，譚仁祥提出圖9所示的生源合成可能途徑[37].本課題組發(fā)展的4步合成法(圖4)在效率上可與之相當(dāng)，由此提出的生源合成途徑[48,52]在科學(xué)性上更趨合理.栗精胺的生源合成途徑示于圖10[71].而(-)-haliclonin A的生源合成途徑未知，Shin提出圖11所示可能的逆生物合成途徑[59].

3 結(jié)論與展望

圖9 譚仁祥提出的(-)-毛殼菌素生源合成的可能途徑Fig.9 Plausible biosynthetic pathway for (-)-chaetominine suggested by Tan

圖10 (+)-栗精胺的生源合成途徑Fig.10 Biosynthetic pathway for (+)-castanospermine

圖11 (-)-haliclonin A可能的逆生物合成途徑Fig.11 Possible retro-biosynthetic pathway of (-)-haliclonin A

本文以仿生合成中的3個(gè)經(jīng)典大體勾勒了仿生合成的發(fā)展脈絡(luò)，進(jìn)而結(jié)合本課題組的3項(xiàng)工作，展示了仿生合成概念擴(kuò)展的意義與前景：通過(guò)串級(jí)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了(-)-毛殼菌素的最高效、最快捷(4步)的對(duì)映選擇性全合成；通過(guò)手性合成砌塊策略，完成了(+)-栗精胺的高效、高立體選擇性全合成(9步)；通過(guò)催化反應(yīng)的發(fā)展和運(yùn)用，實(shí)現(xiàn)了(-)-haliclonin A的首次全合成.可以期望對(duì)映選擇性仿生全合成將成為未來(lái)發(fā)展的方向.