產(chǎn)前地塞米松暴露對極低和超低體重早產(chǎn)兒生存結(jié)局及早期并發(fā)癥的影響

申 璐，殷其改

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院新生兒科，江蘇 連云港 222002）

2012 年世界衛(wèi)生組織的報(bào)告顯示，全球的早產(chǎn)率已超過10%，而我國是早產(chǎn)率較高的10 個(gè)國家之一[1]。造成早產(chǎn)的病因多種多樣，而早產(chǎn)又是導(dǎo)致新生兒死亡和出現(xiàn)各種并發(fā)癥的重要原因之一[2-3]。近30 年來，我國新生兒疾病的救治水平取得了巨大進(jìn)步[4]。隨著機(jī)械通氣、肺表面活性物質(zhì)替代治療、重癥監(jiān)護(hù)等技術(shù)的不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒的存活率顯著提高，但與發(fā)達(dá)國家相比，我國超低體重早產(chǎn)兒[出生體重（birth weight，BW）<1 000 g]的存活率仍偏低，僅為50%[5]，且這些早產(chǎn)兒在呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、動脈導(dǎo)管未閉、腦室內(nèi)出血、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室周圍白質(zhì)軟化、支氣管肺發(fā)育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）等疾病的發(fā)生率較高，這些因素是新生兒早期死亡的主要原因。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，孕母在產(chǎn)前使用地塞米松可以降低這些并發(fā)癥的發(fā)生[6]。但目前的研究主要集中在產(chǎn)前地塞米松暴露與胎齡間的關(guān)系，而其與BW 間相關(guān)性的研究相對較少。本研究回顧性分析孕母產(chǎn)前地塞米松暴露對極低體重早產(chǎn)兒、超低體重早產(chǎn)兒的存活率及早期并發(fā)癥的影響。

對象與方法

一、對象

以2012 年1 月1 日至2020 年7 月31 日徐州醫(yī)科大學(xué)附屬連云港醫(yī)院由產(chǎn)科直接轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的BW≤1 500 g 的適于胎齡兒為研究對象，共355 例。

1.入選標(biāo)準(zhǔn)：①BW≤1 500 g 的適于胎齡兒；②生后30 min 內(nèi)轉(zhuǎn)入新生兒科；③孕母、孕期的產(chǎn)科檢查均在我院進(jìn)行。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：本研究排除存在以下情況的患兒。①存在先天畸形；②患有遺傳代謝性疾?。虎墼绠a(chǎn)兒出生后因其他原因需糖皮質(zhì)激素類藥物治療；④孕母患有需糖皮質(zhì)激素類藥物治療的疾??；⑤孕母在懷孕期間曾使用過糖皮質(zhì)激素類藥物；⑥孕母在產(chǎn)前2 天的地塞米松使用方法不是肌內(nèi)注射，且使用方法不是每次6 mg，每12 h 1 次；⑦未達(dá)臨床出院標(biāo)準(zhǔn)而家長放棄治療的。本研究對于出生后并發(fā)癥的統(tǒng)計(jì)，排除了死亡的患兒。

二、方法

1.分組：根據(jù)孕母是否使用過地塞米松（地塞米松磷酸鈉注射液，辰欣藥業(yè)股份有限公司，含地塞米松5 mg/mL），將患兒分為暴露組和未暴露組。暴露組為孕母在分娩前2 d 肌內(nèi)注射地塞米松，每次6 mg，每12 h 注射1 次，共4 次。

2.臨床資料收集：收集入組患兒的一般資料，包括性別、BW、胎齡、胎數(shù)、Apgar 評分、分娩方式、住院時(shí)間、氧療時(shí)間、生存結(jié)局；記錄早產(chǎn)兒出生后的早期并發(fā)癥發(fā)生情況，包括新生兒低血糖、新生兒黃疸、新生兒貧血、新生兒肺炎、新生兒敗血癥、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變 （retinopathy of prematurity，ROP）、RDS、BPD、壞死性小腸結(jié)腸炎、動脈導(dǎo)管未閉、腦室內(nèi)出血；統(tǒng)計(jì)孕母在孕期所患疾病，包括妊娠糖尿病、妊娠高血壓、前置胎盤、胎膜早破、胎盤早剝。

3.診斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4 版《實(shí)用新生兒學(xué)》；孕母產(chǎn)前并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第4 版《實(shí)用婦產(chǎn)科學(xué)》；③極低體重早產(chǎn)兒是指1 000 g

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 25.0 軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布連續(xù)變量用中位數(shù)（median，M）（Q1～Q3） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；正態(tài)分布連續(xù)變量用±s 表示，組間比較用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)。對單因素P<0.05 的變量進(jìn)行二元Logistic 回歸分析。P<0.05 時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒出生后的生存轉(zhuǎn)歸比較

本研究納入的355 例早產(chǎn)兒中有57 例死亡，298 例存活。29 例超低體重早產(chǎn)兒中，暴露組12 例，死亡2 例；未暴露組17 例，死亡5 例，2 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。326 例極低體重早產(chǎn)兒中，暴露組111 例，死亡9 例；未暴露組215 例，死亡41 例，暴露組和未暴露組的病死率分別為8.1%和19.1%，未暴露組的病死率明顯高于暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.774，P=0.009）（見表1）。

二、暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒一般資料比較

暴露組（10 例）與未暴露組（12 例）存活的超低體重早產(chǎn)兒組間性別、出生體重、胎齡、出生后1 min及5 min 的Apgar 評分、胎數(shù)、分娩方式、住院時(shí)間、氧療時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05）；存活的276 例極低體重早產(chǎn)兒中，暴露組（102 例）與未暴露組（174 例）間比較，以上各項(xiàng)目及指標(biāo)間差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表2）。

表1 暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒出生后的生存轉(zhuǎn)歸[n(%)]

三、暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒出生后的并發(fā)癥比較

存活的22 例超低體重早產(chǎn)兒中，暴露組與未暴露組間的新生兒黃疸、新生兒貧血、新生兒肺炎、新生兒低血糖、新生兒敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、動脈導(dǎo)管未閉、腦室內(nèi)出血、RDS、BPD、ROP 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表3）。存活的276 例極低體重早產(chǎn)兒中，暴露組與未暴露組間的新生兒黃疸、新生兒貧血、新生兒肺炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、動脈導(dǎo)管未閉、腦室內(nèi)出血的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；暴露組的新生兒低血糖、新生兒敗血癥、ROP 發(fā)生率高于未暴露組，而RDS（24.5%比37.9%）、BPD（19.6%比31.0%）發(fā)生率則低于未暴露組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）（見表3）。

四、暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒其孕母孕期的并發(fā)癥

在極低體重早產(chǎn)兒以及超低體重早產(chǎn)兒中，各自的暴露組與未暴露組的組間比較，其孕母孕期的妊娠糖尿病、妊娠高血壓、胎膜早破、胎盤早剝、前置胎盤發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表4）。

表2 暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒一般資料比較

五、多因素分析

采用二元logistic 回歸模型對單因素P<0.05 的變量進(jìn)一步行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，孕婦產(chǎn)前地塞米松暴露是極低體重早產(chǎn)兒出生后發(fā)生BPD 的獨(dú)立保護(hù)因素（P>0.05），但是極低體重早產(chǎn)兒出生后發(fā)生新生兒低血糖、新生兒敗血癥、RDS、ROP 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）（見表5）。

討 論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界的早產(chǎn)兒出生率占新生兒出生率的5%[7]，早產(chǎn)仍然是導(dǎo)致新生兒死亡的主要原因。隨著產(chǎn)科技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床對有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的孕婦廣泛開展產(chǎn)前使用地塞米松。但發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家在產(chǎn)前地塞米松的使用比例上存在很大差距[8]。在澳大利亞，胎齡為23～28+6周[9]、23～31+6周[10]孕婦的糖皮質(zhì)激素使用率高達(dá)90%以上。我國一項(xiàng)多中心研究則顯示，24～34+6孕周的孕婦產(chǎn)前地塞米松使用率僅為53.3%[11]。在本研究納入的355 例極低體重和超低體重早產(chǎn)兒中，產(chǎn)前地塞米松的使用率僅為34.6%，遠(yuǎn)低于國內(nèi)外水平，其原因可能為部分產(chǎn)婦由基層醫(yī)院轉(zhuǎn)入我院，轉(zhuǎn)入前未給予地塞米松治療，而轉(zhuǎn)到我院后多為急產(chǎn)，再予地塞米松為時(shí)已晚；本研究排除了產(chǎn)前使用地塞米松多個(gè)療程以及不足1 個(gè)療程的患者，導(dǎo)致產(chǎn)前地塞米松總體使用率較低；此外，保胎失敗也可造成產(chǎn)前地塞米松使用率統(tǒng)計(jì)結(jié)果偏低[12]。

一、地塞米松使用與生存結(jié)局

產(chǎn)前使用地塞米松可以降低新生兒生后一些并發(fā)癥的發(fā)病率及死亡率，從而改善預(yù)后[10,13-14]。本研究結(jié)果顯示，極低體重早產(chǎn)兒中地塞米松暴露組的死亡率明顯低于未暴露組（8.1%比19.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.774，P=0.009）；而在超低體重早產(chǎn)兒中，地塞米松暴露組的死亡率雖有低于未暴露組的趨勢，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05），考慮與本研究的樣本量較小有關(guān)，同時(shí)本研究排除了放棄治療的患兒，可能也有一定影響。

表3 暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒出生后并發(fā)癥比較（n）

表4 暴露組與未暴露組的極低和超低體重早產(chǎn)兒其母親孕期并發(fā)癥比較（n）

表5 暴露組與未暴露組極低體重早產(chǎn)兒出生后并發(fā)癥的多因素分析

二、地塞米松使用與極低、超低體重早產(chǎn)兒出生后早期并發(fā)癥間的關(guān)系

1.地塞米松使用與RDS、BPD 間的關(guān)系：本研究中極低體重早產(chǎn)兒地塞米松暴露組的RDS 發(fā)生率明顯低于未暴露組（24.5%比37.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且產(chǎn)前使用地塞米松是RDS 發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素 （OR=0.507，95%CI 為0.262～0.980）。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，極低體重早產(chǎn)兒地塞米松暴露組的BPD 發(fā)生率明顯低于未暴露組 （19.6%比31.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但多因素分析結(jié)果提示，2 組間BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.661，95%CI 為0.329～1.327），這可能與RDS、BPD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。RDS 主要是由于肺表面活性物質(zhì)缺乏所致，當(dāng)孕母產(chǎn)前使用地塞米松時(shí)，可以促進(jìn)胎兒肺表面活性物質(zhì)分泌，改善肺泡順應(yīng)性，從而促進(jìn)其肺發(fā)育成熟。但BPD 的病因多種多樣，如高濃度氧的暴露、氣壓傷、容量傷、炎癥反應(yīng)等[15]。本研究經(jīng)Logistic 回歸分析顯示，孕婦產(chǎn)前使用地塞米松是BPD 發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素。一項(xiàng)針對10 541 例胎齡為22～25 周早產(chǎn)兒的隊(duì)列研究顯示，孕婦使用地塞米松可以預(yù)防RDS 的發(fā)生，但其預(yù)防BPD 的作用則尚不確定[16]。本研究顯示，超低體重早產(chǎn)兒中，地塞米松暴露組與未暴露組間的RDS、BPD 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可能與本研究超低體重早產(chǎn)兒的樣本量較小有關(guān)。目前關(guān)于早產(chǎn)兒BW 與產(chǎn)前使用地塞米松的關(guān)系尚不明確，仍需大樣本多中心的研究。

2.地塞米松使用與新生兒低血糖間的關(guān)系：Pettit 等[17]、Gyamfi-Bannerman 等[18]的研究表明，產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素的新生兒出生后更易發(fā)生低血糖，本研究也得出相似的結(jié)論，且產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是極低體重早產(chǎn)兒出生后發(fā)生低血糖的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （OR=4.332，95% CI 為2.443～7.681）。但Kirshenbaum 等[19]的研究表明，然有產(chǎn)前地塞米松暴露的新生兒出生后雖有更易發(fā)生低血糖的傾向，但差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。孕母使用地塞米松可導(dǎo)致極低體重早產(chǎn)兒出生后低血糖的發(fā)生率增加，其機(jī)制可能類似于孕婦妊娠糖尿病對新生兒生后血糖的影響[20]。有文獻(xiàn)報(bào)道，使用地塞米松可使胎兒臍血C肽和葡萄糖處于一個(gè)較高的水平[21]，導(dǎo)致新生兒出生后體內(nèi)出現(xiàn)一過性的高胰島素血癥，從而發(fā)生低血糖。本研究的超低體重早產(chǎn)兒中，地塞米松暴露組與未暴露組間的新生兒低血糖發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。目前，關(guān)于孕母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素與早產(chǎn)兒出生后發(fā)生低血糖間關(guān)系的研究較少，其相關(guān)機(jī)制尚不明確，還有待于進(jìn)一步研究。

3.地塞米松使用與ROP、新生兒敗血癥間的關(guān)系：本研究還發(fā)現(xiàn)，在極低體重早產(chǎn)兒中，地塞米松暴露組的ROP、新生兒敗血癥發(fā)生率均高于未暴露組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且孕母產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素是極低體重早產(chǎn)兒出生后發(fā)生ROP、新生兒敗血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.888，95% CI 為1.609～14.849；OR=2.813，95% CI 為1.316～6.014）。而在超低體重早產(chǎn)兒中，暴露組與未暴露組間的ROP、新生兒敗血癥發(fā)病率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究中的超低體重早產(chǎn)兒的BW 范圍為650 g～990 g，極低體重早產(chǎn)兒與超低體重早產(chǎn)兒的樣本量差異較大，且超低體重早產(chǎn)兒樣本量小，可能是造成地塞米松對極低體重早產(chǎn)兒與超低體重早產(chǎn)兒ROP、新生兒敗血癥影響的差異。但目前關(guān)于孕母產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素與新生兒ROP、新生兒敗血癥間關(guān)系的研究較少，關(guān)于地塞米松在ROP、新生兒敗血癥發(fā)生中的作用機(jī)制以及相互關(guān)系尚不明確，有待進(jìn)一步研究了解。

總之，孕母使用地塞米松可以降低極低體重早產(chǎn)兒的病死率，同時(shí)降低其RDS 和BPD 的發(fā)生率，但會使其新生兒低血糖、ROP、新生兒敗血癥的發(fā)生率增加。因此，對于孕母產(chǎn)前使用地塞米松的早產(chǎn)兒，在出生后應(yīng)更加關(guān)注其血糖水平及發(fā)生ROP和感染的風(fēng)險(xiǎn)。孕母產(chǎn)前使用地塞米松是改善早產(chǎn)兒預(yù)后的較大醫(yī)學(xué)進(jìn)展之一，但其在臨床上的應(yīng)用還面臨著一些問題和挑戰(zhàn)，如糖皮質(zhì)激素神經(jīng)發(fā)育、心血管問題、代謝等潛在的長期不利影響。本研究僅對產(chǎn)前地塞米松暴露與早產(chǎn)兒出生后早期并發(fā)癥之間的關(guān)系進(jìn)行了分析，今后將繼續(xù)加強(qiáng)縱向隨訪?，F(xiàn)階段臨床應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)科與新生兒科間的合作，同時(shí)加強(qiáng)基層醫(yī)院產(chǎn)科醫(yī)師的培訓(xùn)，提高產(chǎn)前地塞米松的使用率，并進(jìn)行多中心研究，根據(jù)孕母體重、孕期并發(fā)癥、胎兒情況等差異制定個(gè)體化的產(chǎn)前地塞米松治療方案，以使早產(chǎn)兒獲益最大化；同時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)對孕母產(chǎn)生使用地塞米松的早產(chǎn)兒的隨訪工作，關(guān)注其遠(yuǎn)期預(yù)后，以明確產(chǎn)前使用地塞米松對早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期的影響，從而使地塞米松被更好地應(yīng)用于臨床。