皮肌炎合并婦科惡性腫瘤11 例臨床特征與短期隨訪結(jié)局分析

劉 暢，曹 華，馮煒煒，沈立翡

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.婦產(chǎn)科，b.皮膚科，上海 200025）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是臨床常見的特發(fā)性炎癥性肌病 （idiopathic inflammatory myopathy，IIM） 之一，主要表現(xiàn)為皮膚及骨骼肌炎性改變，如皮疹、眶周水腫、肌痛及肌無力等，但同時(shí)可累及其他系統(tǒng)，如肺、消化道、心臟等[1]，部分患者可并發(fā)腫瘤。1916 年，Barnes 等[2]首次報(bào)道了胃癌合并DM，隨后惡性腫瘤合并DM 的病例被逐步發(fā)現(xiàn)。DM 患者罹患惡性腫瘤的概率明顯高于正常人群[3]。DM 患者合并惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但2018 年西班牙學(xué)者Pinal-Fernandez 等[4]發(fā)現(xiàn)，這可能與血清抗轉(zhuǎn)錄中介因子1（transcriptional intermediary factor 1,TIF1）基因突變有關(guān)。2001 年，在北歐進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查提示，每年每10 萬人中約有5～10 人患DM，女性多見，其中約25%的患者發(fā)生惡性腫瘤，以肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌的發(fā)生率居高[5]，其中女性生殖道腫瘤包括卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌均有個(gè)案報(bào)道。但是DM 和婦科腫瘤發(fā)病的次序關(guān)系、DM 對腫瘤治療方式的影響、圍手術(shù)期以及腫瘤的放化療期間DM 的治療方案以及腫瘤治療的療效與DM 預(yù)后之間的關(guān)系還不明確。故本研究回顧性分析11 例DM 合并婦科惡性腫瘤患者的臨床資料，以期為該類患者的臨床診療提供參考。

資料與方法

一、資料

收集2015 年至2020 年在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦科病區(qū)住院的DM 合并婦科惡性腫瘤患者11 例。所有DM 患者診斷均符合1975 年Bohan/Peter 診斷標(biāo)準(zhǔn)。11 例婦科惡性腫瘤的診斷均有組織病理學(xué)依據(jù)，所有患者根據(jù)2020 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟婦科 （International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。

二、方法

1.臨床資料：收集患者的年齡、絕經(jīng)情況、合并癥、家族史等一般資料；收集DM 的病程及主要臨床表現(xiàn)，如皮疹、肌肉疼痛、眶周紫紅斑、Gottron 征、吞咽困難等。

2.DM 相關(guān)資料：血清學(xué)檢查包括血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）、抗TIF1-γ 抗體水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)及重組蛋白法測定檢測患者血清中抗TIF1-γ 抗體 （MESACUP 抗TIF1-γ 抗體來自日本MBL 公司，Nagoya），MBL 法測定值＜50 U/L 為陰性，重組蛋白法測定值＜90 U/L 為陰性。影像學(xué)檢查為肌肉磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）；病理檢查為皮膚肌肉穿刺。

3.腫瘤相關(guān)資料：收集腫瘤病程、臨床表現(xiàn)（如異常陰道流血、盆腔腫物等）資料。血清學(xué)檢查包括癌抗原12-5（cancer antigen 12-5，CA12-5）、癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（αfetoprotein，AFP）等腫瘤標(biāo)志物。影像學(xué)檢查如婦科B 超和胸部、腹部、盆腔（胸腹盆）CT 或MRI 檢查，此外收集腫瘤的病理資料。收集所有患者腫瘤治療方案以及腫瘤治療前、腫瘤治療過程中以及治療后的DM 用藥方案，收集隨訪資料（隨訪期為2 個(gè)月～2 年）。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究納入11 例DM 合并婦科惡性腫瘤患者，年齡在46～78 歲，平均年齡為（57±10）歲，其中5 例為卵巢癌、2 例宮頸癌、3 例子宮內(nèi)膜癌（見表1）。

二、臨床表現(xiàn)及治療方案

1.DM 與婦科腫瘤確診的次序關(guān)系：本組所有患者在DM 確診之后，接受了影像學(xué)和腫瘤指標(biāo)的篩查，從而確診了惡性腫瘤，間隔時(shí)間為1 周到2 年不等。10 例患者為初診后經(jīng)過盆腹腔CT、腫瘤標(biāo)志物、人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）及液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查等，逐步確診婦科惡性腫瘤。本組4 號患者在DM 確診后，每3～6 個(gè)月進(jìn)行一次婦科檢查和腫瘤指標(biāo)檢測，在第21 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)CA12-5 持續(xù)升高，從而發(fā)現(xiàn)卵巢癌。11 號患者確診DM 后3 個(gè)月時(shí)因陰道流血就診婦科，從而確診子宮內(nèi)膜癌，但追溯病史，患者出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血已經(jīng)持續(xù)3 年，因此子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生可能先于DM 的發(fā)生（見表2）。

2.DM 對腫瘤治療方式的影響：11 例患者的皮疹和肌炎的嚴(yán)重程度各不相同，使用藥物的方法和途徑不同，因此腫瘤治療的方法需考慮DM 的情況。表3 例舉了DM 患者臨床癥狀及婦科腫瘤的治療方式，其中1 例患者因DM 改變了手術(shù)方式及手術(shù)時(shí)機(jī)，第9 號為子宮內(nèi)膜癌患者，原則上首選手術(shù)治療，但因其合并環(huán)咽肌受累，考慮患者隨時(shí)有呼吸衰竭可能，麻醉及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，故先行DM治療，同時(shí)予新輔助化療控制腫瘤，待環(huán)咽肌受累癥狀改善后，再行手術(shù)治療。本研究資料提示DM合并婦科惡性腫瘤的治療仍以婦科惡性腫瘤原則為主。

表1 婦科惡性腫瘤合并DM 的一般情況

表2 DM 與婦科惡性腫瘤確診的次序關(guān)系

表3 DM 對婦科惡性腫瘤治療方式的影響

3.血清腫瘤標(biāo)志物及抗TIF1-γ 抗體水平：11 例患者均有不同程度的腫瘤指標(biāo)變化，其中7 例患者CA12-5 升高，2 例患者宮頸癌患者鱗狀細(xì)胞癌抗原 （squamous cell carcinoma antigen，SCCA）升高。3 例患者未行抗TIF1-γ 抗體的檢測，剩余8 例中6 例患者的抗TIF1-γ 抗體呈陽性狀態(tài)（見表4）。

三、病理學(xué)檢查及分期

卵巢癌患者5 例，病理類型均為高級別漿液性腺癌，ⅢC 期4 例，ⅡA 期1 例。子宮內(nèi)膜癌4 例，其中子宮內(nèi)膜癌肉瘤ⅢA 期1 例，子宮內(nèi)膜樣腺癌ⅢC2 期1 例，子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅱ期合并透明細(xì)胞癌1 例，子宮內(nèi)膜漿液性癌ⅢC2 期1 例；宮頸癌2 例，其中宮頸鱗癌ⅣA 期1 例，宮頸鱗癌ⅠB2 期1 例（見表5）。

表4 腫瘤標(biāo)志物及血清抗TIF1-γ 抗體的水平

表5 術(shù)前、圍手術(shù)期DM 的治療方案

四、婦科腫瘤的治療

按照婦科腫瘤治療的原則，10 例患者接受了手術(shù)治療，其中卵巢癌2 例為新輔助化療后中間型減瘤術(shù)，其余均為初次減瘤術(shù)。4 號患者因初次探查無法行滿意的減瘤術(shù)而先行4 次TC 方案[紫杉醇（taxol）聯(lián)合卡鉑（carboplatin）]化療，再行中間減瘤術(shù)。而9 號為子宮內(nèi)膜癌，因合并環(huán)咽肌受累，考慮患者隨時(shí)有呼吸衰竭可能，麻醉及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，故先行DM 治療，同時(shí)行新輔助化療控制腫瘤，待環(huán)咽肌受累癥狀改善后，再行手術(shù)治療。依據(jù)手術(shù)病理分期及治療推薦，9 例卵巢癌或子宮內(nèi)膜癌的患者術(shù)后均需輔助化療，但1 例卵巢癌和1 例子宮內(nèi)膜癌患者因個(gè)人原因拒絕化療，其余7 例均行TC 方案化療6 個(gè)療程，其中1 例子宮內(nèi)膜癌患者在接受化療的同時(shí)行盆腔外照射放療。1 例宮頸癌ⅣA 期患者接受了宮頸癌根治性同步放療和化療。1 例宮頸癌ⅠB2 期患者無需放療、化療。

10 例行手術(shù)的患者，術(shù)后均無發(fā)熱、出血等并發(fā)癥。切口愈合方面，1 例（5 號）患者腹部傷口裂開，術(shù)后行二次手術(shù)清創(chuàng)縫合后好轉(zhuǎn)；1 例（9 號）患者術(shù)后陰道殘端裂開，予以碘伏紗條陰道填塞及抗炎治療后，殘端愈合良好。

五、圍術(shù)期DM 治療

手術(shù)患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后3 日均采用了靜脈用激素替代口服激素，同時(shí)加用了術(shù)前得寶松1 支。術(shù)后DM 方面，11 例患者均用糖皮質(zhì)激素治療，其中5 例在術(shù)后繼續(xù)使用免疫抑制劑。采用紫杉醇化療過程中，地塞米松預(yù)處理的劑量均根據(jù)患者原有甲強(qiáng)龍治療劑量減量（見表5）。

六、隨訪及術(shù)后治療

11 例患者中，3 例患者失訪（1、10、11 號），剩余8 例患者隨訪時(shí)間為術(shù)后2 個(gè)月～2 年不等。截至2020 年12 月，8 例患者均存活，其中6 例患者皮膚癥狀好轉(zhuǎn)，皮疹范圍或皮疹程度均較前有不同程度好轉(zhuǎn)，患者的強(qiáng)的松用量逐漸減量中。2 號患者術(shù)后1 年余DM 復(fù)發(fā)，主要表現(xiàn)為皮疹再發(fā)，轉(zhuǎn)皮膚科治療，增加了激素用量后好轉(zhuǎn)，期間行影像學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。9 號患者化療結(jié)束約2 個(gè)月左右，DM 再次復(fù)發(fā)，主要表現(xiàn)為四肢肌無力，但環(huán)咽肌無力未見明顯加重，激素用量增加后，仍有四肢無力感，同時(shí)復(fù)查腫瘤指標(biāo)及婦科影像學(xué)檢查，目前未見婦科腫瘤復(fù)發(fā)。

討 論

一、DM 合并惡性腫瘤機(jī)制研究的最新進(jìn)展

DM 發(fā)生惡性腫瘤的潛在機(jī)制之一是兩者存在共有的抗原表達(dá)。在血清中有抗Hu 抗體表達(dá)的小細(xì)胞肺癌合并DM 患者中，肌肉組織與腫瘤組織中表達(dá)同樣的Hu 抗原[6]，并且腫瘤組織中有明顯的T細(xì)胞浸潤，由此推斷，DM 合并惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制為T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[7]。同時(shí)，在DM 患者的肌肉和多種腫瘤組織（例如肺和乳腺腫瘤）中可觀察到Mi2 抗原的過表達(dá)。DM 患者的腫瘤組織與再生肌肉組織之間這種共有的抗原表達(dá)，即人體對惡性腫瘤的自身免疫反應(yīng)可能對肌細(xì)胞發(fā)生免疫交叉反應(yīng)，從而導(dǎo)致肌細(xì)胞自身免疫[8-9]。

一項(xiàng)針對DM 合并惡性腫瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，抗TIF1-γ 抗體檢測陽性患者TIF1 基因的遺傳修飾發(fā)生頻率比陰性者更高[4]。這些遺傳變化包括TIF1 基因的突變和雜合性的缺失。腫瘤組織中由于TIF1 基因改變出現(xiàn)的新抗原，可攻擊肌肉組織中產(chǎn)生TIF1 抗原的細(xì)胞。此外，合并惡性腫瘤的DM 患者其肌肉和腫瘤組織中的TIF1-γ 表達(dá)水平比未合并惡性腫瘤DM 患者高。這提示DM 的炎癥表現(xiàn)是由于抗腫瘤及肌肉的交叉反應(yīng)抗體導(dǎo)致的[10-11]。

二、DM 與婦科腫瘤發(fā)病的次序關(guān)系

根據(jù)趙辨[12]報(bào)道，惡性腫瘤已成為DM 患者死亡的主要病因之一。惡性腫瘤合并DM 患者的年齡一般>40 歲，并且隨著DM 患者年齡增大，其伴發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)也增大。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)結(jié)果，我國上皮性卵巢癌多發(fā)生于50 歲以上的女性，子宮內(nèi)膜癌往往發(fā)生于55 歲以后的女性，宮頸癌的發(fā)病往往集中在45～55 歲女性。研究發(fā)現(xiàn)，年齡>45歲是預(yù)測DM 發(fā)生惡性腫瘤的危險(xiǎn)因素之一，女性DM 患者伴發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是男性DM 患者的3 倍[13]。本研究中，所有患者均大于45 歲，與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道相符。

在我國，惡性腫瘤合并DM 患者中有74.0%～81.8%的惡性腫瘤出現(xiàn)在確診DM 后，大部分患者首先就診于皮膚科[14]。本研究11 例患者中有9 例是在皮膚科治療DM 過程中發(fā)現(xiàn)婦科惡性腫瘤而轉(zhuǎn)診至婦科。患者確診DM 后2 年內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率最高，之后逐漸下降[15]。本研究中所有DM 患者均在2 年內(nèi)發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，多為常規(guī)影像學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)盆腔腫物，其次為絕經(jīng)后陰道流血癥狀及腫瘤標(biāo)志物升高，主要是CA12-5。因此，超過45 歲的女性DM 患者應(yīng)高度警惕婦科惡性腫瘤的發(fā)生。Hill 等[15]建議超過40 歲的DM 女性患者應(yīng)高度警惕卵巢癌，每6 個(gè)月需檢查血CA12-5、盆腔超聲。因DM 可作為惡性腫瘤的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)，據(jù)此筆者建議，女性患者確診DM 時(shí)就應(yīng)行全身篩查，如CT檢查，甚至PET-CT、婦科B 超、HPV、液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查等，如結(jié)果為陰性，則每3～6 個(gè)月需檢查腫瘤標(biāo)志物、婦科B 超，每6～12 個(gè)月復(fù)查全身CT。在此過程中，存在治療效果較差或病情進(jìn)行性加重的DM 患者，則可縮短隨訪全身CT 檢查的時(shí)間。如DM 確診2 年后仍未發(fā)現(xiàn)明顯的惡性腫瘤依據(jù)，可適當(dāng)延長隨訪時(shí)間。

由于婦科惡性腫瘤是DM 患者的主要合并癥之一，也是患者死亡的重要原因，因此腫瘤的早期診斷和治療對患者的預(yù)后改善至關(guān)重要，而抗TIF1-γ 抗體的出現(xiàn)早于腫瘤的血清標(biāo)志物如CA12-5、人附睪蛋白4（human epididymis protein 4）HE4 等以及影像學(xué)檢查，抗TIF1-γ 抗體檢測陽性有助于癌癥的早期篩查。本研究患者中除3 例未行抗TIF1-γ 抗體檢測外，余8 例中6 例患者的抗TIF1-γ 抗體呈陽性。近期夏群力等[16]的研究顯示，抗TIF1-γ 抗體與DM 合并惡性腫瘤顯著相關(guān)，TIF1-γ 可能是DM 合并惡性腫瘤的血清學(xué)標(biāo)志物。因此，檢測血清中抗TIF1-γ 抗體可為DM 合并惡性腫瘤的診斷提供重要的臨床信息。我院皮膚科DM 課題組曾對3 例DM 合并卵巢癌的患者進(jìn)行了隨訪，在接受了手術(shù)、化療等治療后，患者的血清抗TIF1-γ 抗體水平顯著下降，甚至轉(zhuǎn)陰，但血清抗TIF1-γ 抗體在腫瘤治療隨訪中是否有監(jiān)測價(jià)值還需要進(jìn)一步研究。血清抗TIF1-γ 抗體陽性的患者，在DM 確診時(shí)即使沒有找到確診惡性腫瘤的影像學(xué)或病理學(xué)證據(jù)，仍應(yīng)加強(qiáng)隨訪篩查。

三、DM 對腫瘤治療方式的影響

在DM 合并婦科惡性腫瘤患者的惡性腫瘤治療方面，應(yīng)完全按照婦科惡性腫瘤治療原則，如有手術(shù)指征，則應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤[17]；如無手術(shù)指征，則先行放療、化療，根據(jù)惡性腫瘤的術(shù)后病理及分期，制定下一步輔助治療方案。

DM 合并婦科惡性腫瘤治療的基本目標(biāo)是識(shí)別和治療腫瘤，改善肌肉和皮膚癥狀，因此在DM 合并婦科惡性腫瘤患者治療中，與單純惡性腫瘤治療最大的不同，是此類患者需進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，以評估手術(shù)及麻醉風(fēng)險(xiǎn)。如患者DM 累及腹部皮膚，需評估DM 的病變程度，如手術(shù)野有皮膚破潰、皮疹或感染，則需暫緩手術(shù)，先對皮膚病變處進(jìn)行治療，待好轉(zhuǎn)后再考慮手術(shù)。如患者DM 累及呼吸肌、環(huán)咽肌等重要功能性肌肉，則將影響麻醉復(fù)蘇，其發(fā)生術(shù)后拔管困難、術(shù)中呼吸抑制、呼吸衰竭的可能性也更大。如本研究中第9 號合并環(huán)咽肌受累的患者，考慮其隨時(shí)有呼吸衰竭的可能，麻醉及手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，故先行DM 治療，同時(shí)行新輔助化療控制腫瘤，待環(huán)咽肌受累癥狀改善后，再行手術(shù)治療。

四、圍手術(shù)期以及腫瘤的放療、化療期間DM的治療方案

在DM 治療中，最主要的藥物是糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但在伴發(fā)惡性腫瘤的DM 中，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療效果往往不佳[18]。但也有研究證明[2]，多數(shù)情況下DM 伴發(fā)惡性腫瘤者的DM 臨床癥狀更為嚴(yán)重，除了常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素，使用免疫抑制劑是必要的。因此本研究在婦科惡性腫瘤治療中，先聯(lián)合皮膚科及風(fēng)濕免疫科醫(yī)師，考慮加用免疫抑制劑治療。

因DM 患者大多接受口服糖皮質(zhì)激素治療，手術(shù)及化療方案也受到一定的影響。本研究患者治療方案由醫(yī)師根據(jù)會(huì)診結(jié)果，于手術(shù)前1 天、手術(shù)當(dāng)天及術(shù)后3 d 將口服強(qiáng)的松改為同等劑量的甲強(qiáng)龍（甲潑尼龍琥珀酸鈉）靜脈用藥，術(shù)后3 d 后根據(jù)正常飲食的恢復(fù)將激素改為原有用藥劑量口服，圍手術(shù)期免疫抑制劑等可按原劑量口服。術(shù)后化療過程中，因患者口服糖皮質(zhì)激素，故使用紫杉醇前，地塞米松用量應(yīng)適當(dāng)減少，如TC 方案化療過程中，紫杉醇使用前，應(yīng)用20 mg 地塞米松靜脈滴注，根據(jù)地塞米松0.75 mg 相當(dāng)于強(qiáng)的松0.5 mg 換算，如患者每日口服15 mg 及以上劑量的強(qiáng)的松，則可不加用地塞米松；如口服強(qiáng)的松劑量小于15 mg，則補(bǔ)充相差劑量的地塞米松。

五、腫瘤治療的療效與DM 預(yù)后之間的關(guān)系

DM 合并婦科惡性腫瘤患者預(yù)后均較差，以腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移、繼發(fā)感染和惡性腫瘤所致的全身衰竭為主要死亡原因。DM 伴發(fā)惡性腫瘤患者的總體生存率比DM 伴發(fā)其他合并癥患者更低，預(yù)后和生存期由潛在的惡性腫瘤所決定[17]。筆者發(fā)現(xiàn)，DM 病情變化與惡性腫瘤的治療療效間關(guān)系密切，腫瘤的有效治療可改善DM 的臨床進(jìn)程，而腫瘤惡化時(shí)，DM癥狀也隨之加重。本研究中，患者在惡性腫瘤治療過程中，隨著手術(shù)、放療、化療等治療施行，DM 癥狀也明顯好轉(zhuǎn)。

目前，DM 合并婦科惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制尚不明確，同時(shí)相關(guān)研究較少。因DM 合并的婦科惡性腫瘤種類、分型較多，目前尚無明確的研究結(jié)果以指導(dǎo)治療，只能暫時(shí)分別按照DM 及惡性腫瘤各自的治療方案治療，缺乏針對性治療。