抗MDA5 抗體陽(yáng)性皮肌炎患者的臨床特征、診斷與預(yù)后

曹 華，鄭 捷

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院皮膚科，上海 200025）

皮肌炎（dermatomyositis,DM）是一種以皮膚、肌肉為主要受累器官并可累及多系統(tǒng)、多器官的自身免疫病，成人DM 發(fā)病率為（1～6）/10 萬(wàn)。DM 常見(jiàn)的并發(fā)癥為肺間質(zhì)病變[間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease,ILD）]，其發(fā)生率為23.1%～65.0%[1]。有典型DM 皮膚損害（皮損）的患者，在6 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有肌炎表現(xiàn)，且肌肉磁共振或肌電圖檢查提示僅有輕微肌炎改變時(shí)，可被診斷為臨床無(wú)肌病性皮肌炎 （clinically amyopathic dermatomyositis,CADM）。當(dāng)CADM 患者合并急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia,AIP）時(shí)，具有起病急、進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)，且患者往往對(duì)糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑等治療有抵抗[2]。以AIP 為首發(fā)癥狀的DM 和CADM 多在40～60 歲發(fā)病，伴有皮膚潰瘍（甚至壞死、結(jié)痂），起病1～3 個(gè)月內(nèi)患者即可出現(xiàn)肺部癥狀，70%以上的患者在此后1～6 個(gè)月內(nèi)死于呼吸衰竭，病情非常兇險(xiǎn)。以往研究認(rèn)為，抗氨基酰tRNA 合成酶抗體 （最常見(jiàn)為抗Jo-1 抗體）與DM 及多發(fā)性肌炎患者發(fā)生ILD 密切相關(guān)，國(guó)內(nèi)外均有“抗合成酶抗體綜合征”的報(bào)道[3]。長(zhǎng)期以來(lái)，抗Jo-1 抗體一直被認(rèn)為是DM 和多發(fā)性肌炎的血清學(xué)標(biāo)志。但在臨床實(shí)踐中，DM 合并ILD 患者在接受糖皮質(zhì)激素或者聯(lián)合其他免疫抑制劑治療時(shí)，預(yù)后差異較大。部分患者因AIP 在短期內(nèi)死于呼吸衰竭，而部分卻能存活，前者血清中抗Jo-1 抗體卻都是陰性的，這令人困惑。

2005 年，Sato 等[4]應(yīng)用免疫沉淀法對(duì)298 例結(jié)締組織病和特發(fā)性ILD 患者的血清抗體進(jìn)行篩選后發(fā)現(xiàn)，合并ILD 的CADM 患者血清中存在一種特殊抗體，這種抗體可結(jié)合相對(duì)分子質(zhì)量為140 000的多肽，因而將該抗體命名為“CADM-140 抗體”。2009 年，Sato 等[5]又通過(guò)cDNA 文庫(kù)篩選，并用免疫沉淀法證實(shí)CADM-140 抗體所識(shí)別的抗原為黑素瘤分化相關(guān)基因5 （melanoma differentiation-associated gene 5,MDA5）編碼的蛋白。Nakashima 等[6]用親和色譜純化蛋白法也證實(shí)，CADM-140 抗體特異性識(shí)別的抗原為MDA5 蛋白，故CADM-140 抗體又稱(chēng)被為“抗MDA5 抗體”。

MDA5 蛋白作為病毒識(shí)別的特異性受體，主要識(shí)別小核糖核酸病毒，研究提示病毒感染導(dǎo)致抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 患者Ⅰ型干擾素（interferon,IFN-Ⅰ）通路的異常激活，進(jìn)一步觸發(fā)自身免疫和炎癥反應(yīng)。2012 年，筆者團(tuán)隊(duì)的研究首次證實(shí)，抗MDA5 抗體水平與DM、CADM 患者的皮膚潰瘍嚴(yán)重程度、ILD 病情嚴(yán)重程度以及治療、預(yù)后間密切相關(guān)[7]。抗MDA5 抗體陽(yáng)性的DM 和CADM 患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，早期臨床表現(xiàn)并不典型，易被誤診，部分合并ILD 的患者死亡率高，但因缺乏血清學(xué)診斷依據(jù)，有些患者直至出現(xiàn)呼吸衰竭甚至死亡時(shí)，醫(yī)師才能作出診斷。雖然臨床皮膚科醫(yī)師可以根據(jù)皮損特點(diǎn)和影像學(xué)改變來(lái)判斷或預(yù)測(cè)DM 和CADM合并致死性ILD 的發(fā)生，但目前尚缺乏公認(rèn)、成熟的DM（或CADM）合并ILD 的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，且該類(lèi)患者往往首診于呼吸科和風(fēng)濕科，接診醫(yī)師可能因缺乏對(duì)皮損特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)而漏診，使患者失去最佳治療時(shí)機(jī)。本文對(duì)于抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后評(píng)估進(jìn)行總結(jié)，為提高臨床醫(yī)師診斷的準(zhǔn)確率、治療的主動(dòng)性和預(yù)見(jiàn)性提供思路。

流行病學(xué)研究及特點(diǎn)

DM 和CADM 的流行病學(xué)資料尚不完整，因其早期癥狀不典型，可累及多個(gè)系統(tǒng)，故易被誤診。流行病學(xué)研究報(bào)道，美國(guó)每10 萬(wàn)名成年人中就有1～6 例DM 患者。在DM 患者中，女性與男性比例為2∶1。所有種族均有DM 發(fā)病，但在非裔美國(guó)人中更為常見(jiàn)?？筂DA5 抗體陽(yáng)性患者發(fā)病具有發(fā)病年齡呈雙峰、種族差異、季節(jié)差異等特征。

一、發(fā)病年齡

DM 發(fā)病年齡有2 個(gè)高峰，第一個(gè)高峰在4 至14 歲，診斷為青少年DM，目前暫無(wú)青少年CADM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；第二個(gè)高峰在40～60 歲，為DM 或CADM。青少年DM、成人DM 和CADM 患者的血清中都能檢測(cè)到抗MDA5 抗體。

相對(duì)于抗體陰性的患者，抗MDA5 抗體陽(yáng)性的DM 和CADM 患者都有皮膚血管炎表現(xiàn)，如甲周皮膚潰瘍、掌側(cè)緣疼痛性紅斑或脂膜炎。在成年DM和CADM 患者中，抗MDA5 抗體陽(yáng)性與ILD 的發(fā)生，特別是AIP 的發(fā)生高度相關(guān)。42%～100%抗MDA5 抗體陽(yáng)性的患者發(fā)生ILD，且大部分患者呈AIP，預(yù)后極差，是本病最主要的死亡原因。目前國(guó)內(nèi)，青少年DM 患者抗MDA5 抗體的確切陽(yáng)性率尚無(wú)報(bào)道，英國(guó)和日本青少年DM 患者的陽(yáng)性率分別為7.4%和50%[8-10]?？筂DA5 抗體陽(yáng)性的青少年DM 患者易合并ILD，同時(shí)伴有關(guān)節(jié)痛，這與成人患者表現(xiàn)一樣，但青少年DM 患者很少發(fā)生AIP，肌肉病變也較輕微[11]。

二、種族差異

日本學(xué)者最早發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了抗MDA5 抗體，之后包括筆者團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的中國(guó)學(xué)者也相繼報(bào)道該抗體的發(fā)現(xiàn)情況。東亞學(xué)者認(rèn)為，該抗體陽(yáng)性患者合并AIP 時(shí)具有起病急、進(jìn)展快、病死率高的特點(diǎn)；抗MDA5 抗體是DM 和CADM 患者最常見(jiàn)的肌炎特異性抗體，CADM 患者中該抗體的陽(yáng)性率（32.4%～50.0%）顯著高于DM 患者（13.3%～30.0%）。歐美學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5 抗體并不是DM 和CADM患者最常見(jiàn)的肌炎抗體，且該抗體陽(yáng)性率在DM 與CADM 患者間并無(wú)差異[7,12-13]。

三、季節(jié)差異

宿主細(xì)胞被病毒感染后，其通過(guò)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PRR）轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)發(fā)揮抗病毒作用，同時(shí)也可能誘發(fā)或加重自身免疫病。MDA5 是視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ樣受體[（retinoic acid-inducible gene Ⅰ,RIG-Ⅰ）-like receptor,RLR]家族中的主要成員，是病毒雙鏈RNA 的細(xì)胞質(zhì)識(shí)別受體，表達(dá)于各種被病毒感染的細(xì)胞上，尤其是巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞。MDA5 作為識(shí)別病毒的特異性受體，主要識(shí)別小核糖核酸病毒，如柯薩奇病毒（Coxsackie virus）、副黏病毒（paramyxovirus）等[14-15]?？筂DA5 抗體的產(chǎn)生是否與病毒感染有關(guān)，該抗體陽(yáng)性的DM 和CADM 患者是否易在病毒好發(fā)的季節(jié)里發(fā)病及病毒感染如何誘發(fā)或加重DM 和CADM 的相關(guān)研究甚少。

一項(xiàng)日本大樣本的臨床研究數(shù)據(jù)表明，抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 的發(fā)病月份表現(xiàn)為非隨機(jī)分布，每年10 月份到次年3 月份為好發(fā)季節(jié)，其中1月份為高峰[16]。這種發(fā)病呈現(xiàn)季節(jié)分布的特點(diǎn)，如秋冬季好發(fā)，提示其可能與病毒感染有關(guān)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

與抗MDA5 抗體陰性的DM 和CADM 患者相比，抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者的AIP 發(fā)生率和死亡率較高，且常有特征性的皮膚病變,而其肌肉癥狀往往無(wú)或較輕。因此，有研究者認(rèn)為可以將抗MDA5抗體陽(yáng)性的DM 和CADM 作為一個(gè)亞型。筆者就抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者的皮膚、黏膜、肺部和肌肉病變特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。

一、皮損

1.皮損發(fā)生率高：Fiorentino 等[17]報(bào)道，抗MDA5抗體陽(yáng)性患者的皮損特點(diǎn)包括皮膚潰瘍、掌紅斑（反向Gottron 皮疹）、機(jī)械手、肘部或膝部Gottron征、手部腫脹、脫發(fā)、脂膜炎以及口腔黏膜損害[18]。筆者團(tuán)隊(duì)既往的研究顯示，抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM、CADM 患者的皮膚潰瘍發(fā)生率（80.0%）顯著高于抗體陰性患者（8.2%），且皮膚潰瘍多發(fā)生在肢體遠(yuǎn)端、肘、耳廓或者臀部等部位。

2.與預(yù)后及疾病嚴(yán)重度相關(guān)：在DM 和CADM患者中，抗MDA5 抗體的陽(yáng)性率與皮膚潰瘍的發(fā)生率相關(guān)，且抗體水平與皮膚潰瘍的嚴(yán)重程度（深淺和累及部位的多少）相關(guān)。在抗MDA5 抗體水平≥500 U/mL 的患者中，潰瘍?yōu)槎喟l(fā)性、深在性，而抗體水平＜500 U/mL 患者的潰瘍較為淺表且單發(fā)[19]。DM和CADM 患者的皮膚潰瘍發(fā)生可能與皮損中特定抗原沉積或分布的位置有關(guān)，但這種推測(cè)還有待進(jìn)一步證實(shí)。

目前臨床醫(yī)師認(rèn)為，Gottron 皮疹是DM、CADM合并ILD 患者預(yù)后不良的因素?；颊呷缬胁话闈兒蛪乃赖腉ottron 皮疹，往往發(fā)生ILD 的可能性小或病變程度可能較輕；DM （或）CADM 患者具有伴皮膚潰瘍和（或）壞死的Gottron 皮疹，合并ILD 時(shí)病程往往呈急進(jìn)性。此類(lèi)伴潰瘍的Gottron 皮疹已被臨床命名為潰瘍性Gottron 皮疹。筆者建議，潰瘍性Gottron 皮疹應(yīng)該作為DM 和CADM 一種特殊類(lèi)型的皮損，臨床醫(yī)師需要加強(qiáng)對(duì)這類(lèi)患者肺部癥狀和體征的監(jiān)測(cè)和隨訪(fǎng)。具有這類(lèi)皮損的DM （或CADM）患者往往以發(fā)熱、ILD 為首發(fā)癥狀，當(dāng)表現(xiàn)為抗MDA5 抗體陽(yáng)性伴外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低時(shí)，提示患者ILD 病情較重，預(yù)后差。抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者皮損處行皮膚活檢可見(jiàn)血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)，且IFN-Ⅰ通路活化相關(guān)的Mx1 表達(dá)顯著升高[20]，提示潰瘍性Gottron 皮疹的發(fā)生與IFN-I 通路活化相關(guān)。

二、口腔、咽部黏膜改變

研究提示，約50%抗MDA5 抗體陽(yáng)性的DM 和CADM 患者有口腔潰瘍，并伴聲嘶、嗆咳等癥狀，患者若出現(xiàn)吞咽困難，建議行鼻咽喉鏡檢查以明確病因。鼻咽喉鏡檢查常見(jiàn)咽喉壁潰瘍、聲帶白斑、鼻中隔穿孔等，提示為血管炎樣改變，往往預(yù)后不良；聲帶白斑可能為黏膜血管炎改變，提示患者有并發(fā)縱隔氣腫的風(fēng)險(xiǎn)。伴咽部黏膜潰瘍的患者多因呼吸衰竭而死亡[21]。

這類(lèi)患者在治療上需盡早系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合使用免疫抑制制劑、靜脈滴注丙種球蛋白，可避免疾病加重。如患者表現(xiàn)為聲嘶，鼻咽喉鏡檢查提示構(gòu)音障礙，預(yù)示可能有較大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如患者出現(xiàn)咽喉部肌肉無(wú)力、肌力下降或黏膜潰瘍，則提示其可能對(duì)糖皮質(zhì)激素治療抵抗，此時(shí)不應(yīng)一味加大激素劑量治療，而應(yīng)加用適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿ㄈ绛h(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤或丙種球蛋白）治療，甚至可采用免疫吸附和生物制劑治療[22]。

三、ILD 發(fā)生率高

與DM 合并ILD 的患者相比，CADM 合并ILD的患者不僅起病急驟，而且多數(shù)在1～3 個(gè)月內(nèi)因AIP 死于呼吸衰竭。以往AIP 的發(fā)生不可預(yù)測(cè)，嚴(yán)重危及患者生命。2011 年，筆者團(tuán)隊(duì)在國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展血清中抗MDA5 抗體的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于抗MDA5 抗體陰性的患者 （AIP 發(fā)生率約為20%），抗MDA5 抗體陽(yáng)性的DM 和CADM 患者AIP 發(fā)生率較高（4%～33%）[7,22]，提示抗MDA5 抗體是AIP 的血清學(xué)標(biāo)志物，與國(guó)外研究結(jié)果一致。抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者中ILD 的發(fā)生率（42%～100%），顯著高于抗MDA5 抗體陰性患者（10%～30%），而且多數(shù)患者合并ILD 時(shí)病情呈急進(jìn)性或亞急性臨床模式，短期內(nèi)（6 個(gè)月內(nèi)）死于ILD 及其并發(fā)癥。因此，根據(jù)血清抗MDA5 抗體水平可以估計(jì)ILD 的活動(dòng)性和嚴(yán)重程度。

目前研究普遍認(rèn)為，抗MDA5 抗體陽(yáng)性CADM患者中，皮損與ILD 同時(shí)發(fā)生，可伴或不伴肌肉病變。目前已知MDA5 作為細(xì)胞質(zhì)病毒識(shí)別受體，今后需要明確MDA5 相關(guān)ILD 急進(jìn)性進(jìn)展是否與病毒感染相關(guān)。

四、肌肉病變

抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者普遍存在疲勞、乏力，肌酶水平顯著低于抗體陰性患者，其機(jī)制可能與患者受累肌纖維上誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶表達(dá)上調(diào)相關(guān)[23]?？筂DA5 抗體陽(yáng)性CADM 患者肌電圖表現(xiàn)為正?；蜉p度異常，而DM 患者中該抗體陽(yáng)性和陰性患者的肌電圖均有肌炎表現(xiàn)，但二者間表現(xiàn)無(wú)差異。

抗MDA5 抗體陽(yáng)性CADM 患者肌肉病理學(xué)檢查多表現(xiàn)為正常或輕度異常。抗MDA5 抗體陽(yáng)性與抗體陰性DM 患者的肌肉病理表現(xiàn)異常，均為橫紋肌消失，肌纖維透明變性和空泡變性，肌纖維斷裂、毛細(xì)血管消失，但抗體陰性與陽(yáng)性者間表現(xiàn)無(wú)差異。束周萎縮是比較特異的DM 肌肉改變，肌細(xì)胞膜上主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ分子表達(dá)顯著上調(diào)。筆者關(guān)注到抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 或CADM 患者雖然肌酶正常，且無(wú)四肢骨骼肌受累表現(xiàn)，但患者環(huán)咽肌受累嚴(yán)重，往往出現(xiàn)聲嘶、吞咽困難、構(gòu)音障礙等表現(xiàn)。

五、其他

文獻(xiàn)報(bào)道，抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM患者會(huì)出現(xiàn)周?chē)窠?jīng)炎的癥狀，可能與血管周?chē)装Y導(dǎo)致的血管病變有關(guān)，也是IFN-Ⅰ通路活化的結(jié)果。抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者較抗體陰性患者更易出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀。有研究報(bào)道，在抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 患者中，40%的患者可出現(xiàn)手部腫脹，70%的患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎和（或）關(guān)節(jié)痛，部分DM 患者可出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)腫痛，甚至類(lèi)風(fēng)濕因子升高。

抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM診斷標(biāo)準(zhǔn)制訂的思考

隨著研究者對(duì)抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM患者臨床特征的觀(guān)察累積，發(fā)現(xiàn)并非所有該抗體陽(yáng)性患者都會(huì)出現(xiàn)AIP。目前認(rèn)為，抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者可分成以下三類(lèi)：①皮損為主，無(wú)肌肉和肺部病變；②典型皮損，肺間質(zhì)病變病程呈慢性，臨床表現(xiàn)類(lèi)似于抗合成酶抗體綜合征；③嚴(yán)重皮損伴有AIP，預(yù)后差，死亡率高，有地域及種族差異。該類(lèi)患者即便早期得以診斷和治療，80%最終也將死于呼吸衰竭[24]。

目前尚無(wú)抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，筆者總結(jié)了該抗體陽(yáng)性患者的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查特征，供今后制訂相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)參考，具體包括以下4 點(diǎn)。①抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者的ILD 發(fā)生率高，且多數(shù)患者ILD 病情呈急進(jìn)性或亞急性臨床模式，短期內(nèi)（通常在6 個(gè)月內(nèi)）死于ILD 及其并發(fā)癥。②抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者皮膚潰瘍的發(fā)生率高，多發(fā)生在肢體遠(yuǎn)端、肘、耳廓或臀部等部位，抗體水平與皮膚潰瘍的深淺、累及部位的多少可能相關(guān)。③抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者雖然無(wú)明顯肌痛、肌無(wú)力等主訴，血清肌酸激酶有輕度增高，也可正常，但肌肉磁共振檢查提示已有亞臨床肌炎改變表現(xiàn)，肌肉組織病理學(xué)檢查也見(jiàn)異常。④血清抗MDA5 抗體水平與治療相關(guān)，治療有效的患者，抗體水平下降甚至轉(zhuǎn)陰。

疾病監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估

部分抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者預(yù)后較差，如發(fā)生AIP，則預(yù)后更差。因而臨床診治中，預(yù)測(cè)AIP 的發(fā)生十分重要，目前預(yù)測(cè)指標(biāo)包括以下血清學(xué)、影像學(xué)等指標(biāo)。

一、血清學(xué)標(biāo)志物

除了抗MDA5 抗體和特征性皮損外，筆者的團(tuán)隊(duì)一直在尋找預(yù)測(cè)AIP 發(fā)生的血清學(xué)標(biāo)志物。既往研究結(jié)果顯示，與AIP 發(fā)生相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物主要有細(xì)胞因子、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase,AST）。CADM 或DM 患者發(fā)生AIP 的機(jī)制類(lèi)似于巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome,MAS），涉及巨噬細(xì)胞、Th1 細(xì)胞的激活和一些細(xì)胞因子的過(guò)度表達(dá)以及級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

1.細(xì)胞因子：白細(xì)胞介素（interleukin,IL）在預(yù)測(cè)AIP 患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）具有一定價(jià)值。筆者的研究顯示，發(fā)生AIP 的DM 和CADM 患者血清IL-6、IL-10、IL-18、IFN-β 水平顯著增高，其中IL-6和IL-18 水平與抗MDA5 抗體水平、AIP 發(fā)生相關(guān)性最顯著。急進(jìn)性和亞急性ILD 組血清IL-6、IL-10和IL-18 等細(xì)胞因子顯著高于非急進(jìn)性及亞急性ILD 組[IL-6 為（44.9±27.4） ng/L 比（34.2±52.8） ng/L，P=0.009；IL-10 為（19.2±7.6） ng/L 比（14.6±6.7） ng/L，P=0.039；IL-18 為 （568.7±150.6） ng/L 比 （455.1±202.8） ng/L，P=0.025）]，其中IL-6 （r2=0.536,P<0.001）、IL-18 水平（r2=0.464,P=0.003）與抗MDA5抗體水平呈正相關(guān)。IL-6 大量分泌可以誘導(dǎo)血栓形成、血管滲漏和心肌病變，導(dǎo)致組織缺氧、彌散性血管內(nèi)凝血等，參與ARDS 的發(fā)生。因此，筆者認(rèn)為IL-6 可以作為預(yù)測(cè)AIP 患者發(fā)生ARDS 的細(xì)胞因子標(biāo)志物。研究提示，IL-18 除了與ILD（特別是AIP）顯著相關(guān)外，還與潰瘍性Gottron 皮疹顯著相關(guān)。IL-18 是巨噬細(xì)胞和Th1 細(xì)胞活化的重要細(xì)胞因子，與微血管病變相關(guān)，參與了AIP 的發(fā)生[25]。

2.血清常規(guī)生化檢測(cè)指標(biāo)：除細(xì)胞因子外，SF、LDH 和AST 等臨床生化指標(biāo)檢測(cè)簡(jiǎn)便、快捷，是否也可以用于早期判斷DM 和CADM 患者發(fā)生AIP，這仍有待于進(jìn)一步研究。筆者觀(guān)察到，DM 和CADM患者中，與SF 正常組相比，SF 升高組的AIP 發(fā)生率顯著升高 （22.2%比3.5%），且肺高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）圖像上磨玻璃影（67.6%比43.4%）及蜂窩狀改變（14.7%比2.6%）的發(fā)生率顯著升高，提示SF 水平可能與AIP 的急性炎癥及纖維化相關(guān)[26]。

SF 是急性期蛋白，由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是宿主出現(xiàn)病理性免疫應(yīng)答的產(chǎn)物，在炎癥、自身免疫病、感染及惡性腫瘤進(jìn)展期中顯著升高。Gono等[27]報(bào)道，SF 水平升高的DM 和CADM 患者其AIP的發(fā)生率高，且其中SF 水平>1 500 μg/L 的患者6 個(gè)月生存率 （28.6%） 顯著低于SF 水平較低者（82.5%）。

DM 和CADM 患者中，LDH 水平與IL-18、干擾素誘導(dǎo)蛋白10 水平呈正相關(guān)性[28]。除此之外，筆者還發(fā)現(xiàn)，DM 和CADM 患者發(fā)生AIP 時(shí)AST 顯著升高，而谷丙轉(zhuǎn)氨酶變化不明顯，且AST 的升高總是伴隨LDH 的升高[29]。

因此，筆者認(rèn)為臨床常規(guī)生化檢測(cè)項(xiàng)目中的血清SF、LDH、AST 與急性肺損傷高度相關(guān)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者的預(yù)后。

二、影像學(xué)表現(xiàn)

目前，HRCT是診斷ILD 價(jià)值較高且無(wú)創(chuàng)的檢查方法之一。研究提示，其檢查結(jié)果與開(kāi)胸肺活檢的組織學(xué)結(jié)果基本一致，診斷特異度可達(dá)90%[30]，因而肺HRCT 可用于判斷ILD 的預(yù)后和指導(dǎo)治療。

ILD 在HRCT 圖像上存在以下表現(xiàn)。①結(jié)節(jié)、磨玻璃影和實(shí)變影（通常與炎癥相關(guān)）；②蜂窩狀改變和支氣管牽拉擴(kuò)張等肺纖維化表現(xiàn)；③胸膜增厚、胸膜下線(xiàn)影、間隔線(xiàn)和支氣管（及血管）周?chē)龊竦燃确茄装Y又非纖維化改變?？筂DA5 抗體陽(yáng)性的CADM 和DM 患者其肺HRCT 評(píng)分不僅顯著高于抗體陰性者[(117.7±76.3)分比(54.4±50.7)分，P<0.05]，且其抗體水平與肺HRCT 評(píng)分呈正相關(guān)（r2=0.582）。抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者的肺HRCT 特點(diǎn)主要為兩肺彌漫性分布的磨玻璃影或肺實(shí)變、胸腔積液等炎癥滲出性改變。患者起病急驟，可迅速進(jìn)展為呼吸困難和難以糾正的呼吸衰竭，對(duì)糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合免疫抑制劑等治療不敏感，多在A(yíng)IP 發(fā)病后短期內(nèi)死亡。在抗MDA5 抗體陰性DM和CADM 患者的肺HRCT 圖像上，局灶性結(jié)節(jié)影較多見(jiàn)，可伴有胸膜下的斑片狀磨玻璃影或不規(guī)則索條狀、網(wǎng)狀陰影，病變范圍較局限。

抗MDA5 抗體水平與肺HRCT 表現(xiàn)相關(guān)，醫(yī)師可根據(jù)抗體水平來(lái)估計(jì)ILD 的活動(dòng)性。因此，抗MDA5 抗體檢測(cè)聯(lián)合肺HRCT 檢查結(jié)果不僅有助于病理分型，而且有助于醫(yī)師把握患者的治療時(shí)機(jī)（見(jiàn)表1）。因此，臨床醫(yī)師有必要在病程早期監(jiān)測(cè)抗MDA5 抗體和行肺HRCT 檢查，來(lái)預(yù)測(cè)病情、指導(dǎo)治療[7]。

三、臨床表現(xiàn)及性別、年齡

性別、雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)痛也是判斷抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM 和CADM 患者預(yù)后的因素?？筂DA5抗體陽(yáng)性伴雷諾現(xiàn)象的女性或無(wú)雷諾現(xiàn)象的關(guān)節(jié)痛患者預(yù)后較差[31]。

另有研究認(rèn)為，發(fā)病年齡也是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。雖然老年（≥60 歲）DM 和CADM 患者的關(guān)節(jié)痛、皮膚潰瘍等臨床癥狀較年輕患者（＜60 歲）少見(jiàn)，但老年患者的死亡率更高、預(yù)后更差，且對(duì)免疫抑制劑的治療不敏感，感染發(fā)生率高[32]。

表1 抗MDA5 抗體陽(yáng)性DM(或CADM)患者合并RPILD 的治療建議

治 療

由于抗MDA5 抗體陽(yáng)性的CADM 和DM 患者異質(zhì)性大，預(yù)后差，病例數(shù)少，目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照研究。因此，抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者的治療推薦意見(jiàn)均來(lái)自隊(duì)列研究和病例報(bào)告（見(jiàn)表1）[33]，建議針對(duì)不同患者進(jìn)行個(gè)體化、多靶點(diǎn)的綜合治療。

抗體檢測(cè)方法

目前，抗MDA5 抗體檢測(cè)主要有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn) （enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）法、免疫膜條法和免疫印跡法等3 種方法。筆者團(tuán)隊(duì)采用免疫印跡法和ELISA 法分別對(duì)血清抗MDA5 抗體進(jìn)行了半定量和定量檢測(cè)。另有研究結(jié)果表明，ELISA 法與免疫膜條法檢測(cè)抗MDA5 抗體結(jié)果間一致性不高，雖然免疫膜條法能有效節(jié)約時(shí)間，但仍需不斷改進(jìn)，以提高其檢測(cè)的準(zhǔn)確性[34]。

展望與小結(jié)

目前，關(guān)于抗MDA5 抗體的產(chǎn)生機(jī)制和致病機(jī)制尚未明確。筆者團(tuán)隊(duì)的前期研究發(fā)現(xiàn)，抗MDA5抗體的產(chǎn)生與IFN-Ⅰ通路密切相關(guān)，而皮膚和肺是主要受累器官。病毒感染后，皮膚成纖維細(xì)胞以及肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞中MDA5 可以作為PRR 啟動(dòng)MDA5 信號(hào)通路過(guò)度活化，導(dǎo)致內(nèi)源性IFN-Ⅰ的大量表達(dá)。隨著DM 和CADM 患者血清抗MDA5抗體檢測(cè)的普及，臨床醫(yī)師對(duì)抗MDA5 抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)有了更多的認(rèn)識(shí)，但同為抗體陽(yáng)性的不同患者，其臨床表現(xiàn)也有較大的異質(zhì)性，預(yù)后不同。因此，動(dòng)態(tài)觀(guān)察患者的血清抗MDA5 抗體水平有助于預(yù)測(cè)其ILD 病情，提高臨床治療的主動(dòng)性和預(yù)見(jiàn)性。