皮膚型紅斑狼瘡的診治進(jìn)展

鄧丹琪，楊濱賓

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚性病/風(fēng)濕免疫科，云南 昆明 650101）

紅斑狼瘡（lupus erythematosus，LE）是一類慢性、反復(fù)發(fā)作的非器官特異性自身免疫病，其為病譜性疾病，70%～85%的患者有皮膚受累，其疾病譜的一端為皮膚型紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus，CLE），病變主要累及皮膚，另一端為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE），病變可累及多系統(tǒng)和多臟器，幾乎全身各系統(tǒng)都可受累[1]。CLE 的臨床表現(xiàn)可從局限性的盤狀損害到全身泛發(fā)性的皮膚病變。目前，CLE 診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查以及皮膚病理學(xué)檢查，皮膚紅斑狼瘡面積和嚴(yán)重程度指數(shù) （cutaneous lupus area and severity index，CLASI） 是衡量疾病活動(dòng)和皮膚損害（皮損）的有效指標(biāo)。

CLE 的發(fā)病機(jī)制涉及多種因素，包括遺傳、表觀遺傳學(xué)和環(huán)境因素，特別是紫外線的影響。CLE發(fā)病的分子機(jī)制與細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)的免疫失調(diào)及細(xì)胞信號(hào)通路異常密切相關(guān)。目前，CLE 的一線治療藥物主要是抗瘧疾（抗瘧）藥物和糖皮質(zhì)激素，而免疫抑制劑、沙利度胺和阿維A 可用于頑固性CLE 的治療。單克隆抗體靶向藥物，特別是近年的Ⅰ型干擾素（interferon Ⅰ，IFN-Ⅰ）抑制劑，其臨床試驗(yàn)為難治性CLE 患者的治療帶來(lái)希望。目前，我國(guó)CLE 的診斷率不高，主要與臨床醫(yī)師缺乏規(guī)范的診療思路有關(guān)，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)不同類型LE 皮損的認(rèn)識(shí)，有助于早期診斷、正確治療及改善預(yù)后。本文就近年CLE 的發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展及診治流程進(jìn)行闡述及總結(jié)。

流行病學(xué)研究

我國(guó)目前缺乏針對(duì)CLE 詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查資料。在歐洲和美國(guó)，CLE 的發(fā)病率為4.2/10 萬(wàn)，略高于SLE 的發(fā)病率（3/10 萬(wàn)）。女性的發(fā)病率高于男性（5.8/10 萬(wàn)比2.4/10 萬(wàn)），發(fā)病年齡在30～69 歲之間。CLE 的患病率為70.4/10 萬(wàn)，女性患病率亦較男性高 （85.1/10 萬(wàn)比56.9/10 萬(wàn)），患病年齡高峰在50～59 歲[2]。慢性皮膚型紅斑狼瘡(chronic cutaneous lupus erythematosus，CCLE)和亞急性皮膚型紅斑狼瘡 (subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)患者因無(wú)重要臟器受累，預(yù)后大多良好，而急性皮膚型紅斑狼瘡 (acute cutaneous lupus erythematosus，ACLE) 患者的預(yù)后則取決于重要臟器的受累程度。

CLE 的發(fā)病機(jī)制

CLE 的發(fā)病機(jī)制涉及多因素，除上述提及的因素，還包括先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的異常。目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，CLE 的致病途徑除了樹突細(xì)胞激活、T細(xì)胞失調(diào)、細(xì)胞因子失衡、B 淋巴細(xì)胞缺陷和自身抗體產(chǎn)生外，還有紫外線照射刺激角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生固有免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，并觸發(fā)細(xì)胞死亡，從而激活核酸信號(hào)通路?？傮w而言，目前開(kāi)展的發(fā)病機(jī)制研究針對(duì)SLE 的相對(duì)較多，針對(duì)CLE 的則較少些，以下總結(jié)近年來(lái)的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究。

一、遺傳因素

1.TREX1 突變：CLE 常發(fā)生于家庭成員和雙胞胎之間，提示遺傳因素起重要作用。迄今為止，僅鑒定出一種CLE 單基因突變，這是一種罕見(jiàn)的以TREX1 突變?yōu)樘卣鞯募易逍詢霪彉蛹t斑狼瘡（chilblain lupus erythematosus，CHLE）[3]。TREX1 是一種細(xì)胞內(nèi)3'-5'DNA 外切酶，TREX1 缺乏會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)DNA 在細(xì)胞內(nèi)過(guò)度積累，繼而激活I(lǐng)FN-Ⅰ通路，誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的CXC 趨化因子配體10（CXC motif chemokine ligand 10，CXCL10），從而引發(fā)強(qiáng)烈的自身免疫反應(yīng)。TREX1 相關(guān)的家族性CHLE 患者，從出生起即存在核酸代謝障礙，與散發(fā)性發(fā)病的CHLE 患者相比，家族性CHLE 患者血清中IFN-Ⅰ和CXCL10 呈高表達(dá)，提示IFN-Ⅰ通路呈慢性、持續(xù)性的激活狀態(tài)[4]。

2.其他遺傳位點(diǎn)：研究者在不同的CLE 人群中還發(fā)現(xiàn)了一些其他的遺傳關(guān)聯(lián)、基因突變和基因多態(tài)性，如ITGAM 多態(tài)性與SLE 皮膚受累密切相關(guān)，其中ITGAM 的rs1143679 單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP） 與ACLE 和盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE）相關(guān)[5]。ITGAM 編碼Mac-1 整合素的CD11b 鏈，這是一種參與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞相互作用的表面受體。整合素功能失調(diào)可能會(huì)阻止細(xì)胞的黏附和吞噬，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的清除障礙和免疫系統(tǒng)的激活[2]。

最近一項(xiàng)全基因組研究發(fā)現(xiàn)了4 個(gè)新的CLE易感位點(diǎn)[6]。該研究共有183 例CLE 患者，其中CCLE 占44.8%，SCLE 占40.4%，腫脹性紅斑狼瘡（tumid lupus erythematosus，TLE）占14.2%，另有1 288 名健康對(duì)照者被納入研究，研究發(fā)現(xiàn)了4 個(gè)位于第6 號(hào)染色體主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC） 區(qū)的SNP 位點(diǎn)（rs2187668、rs9267531、rs4410767 和rs2187668）,都位于MHC 區(qū)域中涉及抗原呈遞、細(xì)胞凋亡、DNA處理和IFN 免疫應(yīng)答等系統(tǒng)功能相關(guān)基因附近[6]。

二、環(huán)境因素

在遺傳易感人群中，不同的環(huán)境因素可以激活先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并誘導(dǎo)CLE 皮膚病變的發(fā)展。紫外線照射是公認(rèn)的CLE 激發(fā)因素，60%～80%的SLE 患者伴有光敏性皮膚病變[7]。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，紫外線照射可上調(diào)CLE 患者皮膚中IFN 相關(guān)基因和MHC 相關(guān)基因的表達(dá)，但在健康個(gè)體皮膚中并未觀察到此現(xiàn)象[8]。紫外線照射會(huì)引發(fā)細(xì)胞損傷，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，包括細(xì)胞死亡、活性氧釋放和異常的DNA 修飾[9]。在CLE 小鼠模型中，紫外線照射會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞死亡，并引發(fā)其表面核抗原暴露增加，促進(jìn)免疫復(fù)合物沉積，隨后被循環(huán)中的自身抗體識(shí)別。此外，紫外線照射會(huì)刺激肥大細(xì)胞釋放IFN-α、白細(xì)胞介素（interleukin,IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α等多種炎癥因子，促進(jìn)炎癥，損傷組織[10]。此外，紫外線照射能上調(diào)細(xì)胞內(nèi)黏附分子的表達(dá)和CXCL10分泌，促進(jìn)免疫細(xì)胞向皮膚歸巢[11]?？傊?，紫外線能通過(guò)細(xì)胞因子和黏附分子增加、T 淋巴細(xì)胞活化、細(xì)胞凋亡增加、DNA 甲基化異常等途徑誘發(fā)和加重CLE 的病理過(guò)程。

三、免疫因素

CLE 發(fā)病相關(guān)的免疫異常主要包括樹突細(xì)胞異常激活、T 淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)異常、細(xì)胞因子失衡、B淋巴細(xì)胞缺陷和自身抗體產(chǎn)生。

在CLE 患者中，皮膚損傷機(jī)制是抗上皮細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)，該反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞碎片的釋放并重新激活先天性免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。研究表明，角質(zhì)形成細(xì)胞可通過(guò)自身產(chǎn)生IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ以及IFN 調(diào)節(jié)的炎癥細(xì)胞因子[IFN-α/β、IFN-λ1 （IL-29）、IFN-λ2 （IL-28a）、IFN-λ3（IL-28b）、TNF、IL-12 和IL-6]和趨化因子（CXCL9、CXCL10 和CXCL11）參與炎癥和自身免疫損傷[7,12]。

T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的相互作用是經(jīng)IFN 分泌的大量細(xì)胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)完成，其中CXCL10 發(fā)揮重要作用。這些促炎介質(zhì)可通過(guò)趨化因子梯度來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)皮膚血管壁的黏附，并向表皮遷移，繼而細(xì)胞毒性效應(yīng)細(xì)胞攻擊皮損處的角質(zhì)形成細(xì)胞，導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)、釋放，加劇了皮損處的炎癥。

CLE 的診斷流程及各分型的臨床特點(diǎn)及組織病理學(xué)表現(xiàn)

一、診斷

1.診斷流程：CLE 的診斷主要根據(jù)各型的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)特征以及實(shí)驗(yàn)室檢查等，具體診斷流程見(jiàn)圖1。對(duì)臨床表現(xiàn)典型的患者，經(jīng)系統(tǒng)檢查排除SLE 后，則可以診斷為CLE；如果患者的臨床表現(xiàn)疑似，可以進(jìn)行病理學(xué)檢查，同時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)檢查以排除SLE。當(dāng)組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病理表現(xiàn)符合LE 但不確定，可行直接免疫熒光（direct immunofluorescence，DIF）檢測(cè)，如在皮損處表皮與真皮交界處見(jiàn)IgG、IgM、IgA 和（或）補(bǔ)體C3呈顆粒狀沉積，即為DIF 陽(yáng)性，此時(shí)結(jié)合臨床表現(xiàn)即可確診或擬診CLE，再進(jìn)一步探查患者有無(wú)全身受累。如患者的DIF 檢測(cè)結(jié)果呈非特異性表現(xiàn)或陰性，需進(jìn)行個(gè)體化分析，觀察是否存在假陰性結(jié)果。在CLE 活動(dòng)性皮損中，DIF 的陽(yáng)性率較高；TLE 的DIF 陽(yáng)性率低；在狼瘡性脂膜炎中，DIF 可顯示真皮脈管周圍的免疫反應(yīng)物沉淀，但真皮與表皮交界處顆粒狀沉積物不會(huì)一直存在，導(dǎo)致可能會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。若組織學(xué)發(fā)現(xiàn)與LE 表現(xiàn)不符合，可暫時(shí)排除診斷，需定期復(fù)查（每6～12 個(gè)月復(fù)查）血尿糞常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、免疫球蛋白、補(bǔ)體、抗核抗體（antinuclear antibody,ANA）、抗雙鏈 DNA （double-stranded DNA,ds-DNA）抗體及抗ENA 抗體譜。

2.鑒別診斷：ACLE 重點(diǎn)應(yīng)與玫瑰痤瘡、皮肌炎及其他皮膚血管炎等鑒別。SCLE 應(yīng)與Sweet 綜合征、多形性日光疹、銀屑病、多形紅斑、環(huán)狀肉芽腫等鑒別。不典型的CCLE 應(yīng)根據(jù)具體的分型與相關(guān)疾病鑒別，如DLE 要注意與白癜風(fēng)、尋常狼瘡等鑒別；TLE 要注意與蕁麻疹性血管炎等鑒別。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：LE 患者血循環(huán)中具有針對(duì)自身組織器官、細(xì)胞及其成分的多種抗體。ANA 幾乎見(jiàn)于絕大多數(shù)SLE 患者，但其特異性低，滴度不一定與疾病活動(dòng)性相平行?？筪sDNA 抗體是診斷SLE 的標(biāo)志性抗體之一，多出現(xiàn)在SLE 的活動(dòng)期。ACLE 與SLE 密切相關(guān)，與SLE 相關(guān)的特異性抗體在患者中出現(xiàn)的比例高，如ANA （70%～80%）、抗ds-DNA 抗體（30%～40%）。不同類型CCLE 患者的實(shí)驗(yàn)室檢查如血常規(guī)、尿常規(guī)多數(shù)正常，4%～20%的患者ANA 可以呈低滴度陽(yáng)性；1%～3%的患者有抗SSA（Ro）抗體陽(yáng)性；<5%的患者出現(xiàn)抗dsDNA 抗體。Biazar 等[13]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，ACLE、SCLE、DLE 患者血清抗SSA 抗體陽(yáng)性率分別為47.4%、72.1%、22%；血清抗SSB（La）抗體陽(yáng)性率分別為27.5%、36.2%和7%。一項(xiàng)針對(duì)白種人SLE 患者的分析表明，抗Sm 抗體與盤狀皮疹及光敏性之間存在關(guān)聯(lián)；抗SSA 抗體與面頰部皮疹、口腔潰瘍及類風(fēng)濕因子間存在關(guān)聯(lián)[14]。另一項(xiàng)主要針對(duì)中國(guó)SLE 患者的研究表明[15]，抗SSA 抗體、抗SSB 抗體與光敏性、盤狀損害密切相關(guān)；抗Sm 抗體、抗核蛋白抗體、抗磷脂抗體與面頰部皮疹、黏膜損害、漿膜炎及關(guān)節(jié)炎相關(guān)；抗ds-DNA 抗體與腎臟受累密切相關(guān)。這些不一致的發(fā)現(xiàn)可能是由于種族背景的差異，需要更多的研究來(lái)闡明自身抗體與疾病臨床表現(xiàn)之間的潛在關(guān)聯(lián)。

4.疾病活動(dòng)評(píng)估：CLASI 是一種專門用于評(píng)估CLE 疾病活動(dòng)和損害的指標(biāo)[16]。CLASI 也是評(píng)價(jià)CLE 治療效果的可靠指標(biāo)，其活動(dòng)評(píng)分較基線下降20%代表治療有效，20%是區(qū)分患者對(duì)治療有無(wú)反應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn)[17]。

5.組織學(xué)病理：ACLE、SCLE 和DLE 三者共同的病理學(xué)改變包括皮損處不同程度的過(guò)度角化和基底細(xì)胞液化、變性及真皮水腫，真皮與表皮交界處的單核細(xì)胞浸潤(rùn)可延伸至真皮。但在SCLE 中，基底細(xì)胞變性可以是灶性的，但液化更顯著；真皮見(jiàn)淺層單核細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮與表皮交界不清楚，少數(shù)還可見(jiàn)到表皮壞死；細(xì)胞浸潤(rùn)通常局限于血管周圍和真皮上三分之一的附件結(jié)構(gòu)，表皮可有輕度萎縮。真皮、表皮交界處的液化變性有時(shí)會(huì)產(chǎn)生囊泡樣改變，這在環(huán)形SCLE 活動(dòng)性皮損的邊界處特別明顯。與ACLE、SCLE 相比，DLE的角化過(guò)度更嚴(yán)重，附屬器的單核細(xì)胞浸潤(rùn)更為明顯，毛囊口有角質(zhì)栓形成，真皮中還可見(jiàn)噬黑素細(xì)胞[10]。

二、分型及臨床表現(xiàn)

圖1 CLE 診斷流程

CLE 根據(jù)皮膚病變表現(xiàn)可分為以下類型。①ACLE，包括局限性和泛發(fā)性；②SCLE，包括環(huán)形紅斑型和丘疹鱗屑型；③CCLE，包括局限性和播散性DLE、疣狀紅斑狼瘡（verrucous lupus erythematosus，VLE）、TLE、深在性紅斑狼瘡 （lupus erythematosus profundus，LEP）、CHLE、Blaschko 線狀紅斑狼瘡。其他罕見(jiàn)的CLE 包括大皰性急性紅斑狼瘡（以表皮下大皰為特征）、Rowell 綜合征 （多形紅斑樣靶型損害）、新生兒紅斑狼瘡(neonatal lupus erythematosus，NLE）和皮膚黏膜性紅斑狼瘡[伴有口腔潰瘍、斑塊和（或）盤狀病變][17]。

1.ACLE：局限性皮疹表現(xiàn)為位于面頰部、鼻背部的融合性水腫性紅斑（蝶形紅斑）（見(jiàn)圖2A）；泛發(fā)性ACLE 皮疹表現(xiàn)為全身對(duì)稱分布的融合性斑疹、丘疹，可發(fā)生于身體的任何部位，主要累及日曬部位。ACLE 與SLE 密切相關(guān)，大多數(shù)患者可發(fā)展為全身性疾病。

2.SCLE：皮疹表現(xiàn)主要包括丘疹鱗屑型和環(huán)形紅斑型皮損（見(jiàn)圖2B）。皮膚病變主要發(fā)生在頸部、肩部、手臂和（或）腿部日曬的皮膚區(qū)域。與紫外線相關(guān)的自身抗體中，SCLE 患者抗SSA 抗體陽(yáng)性率為70%～80%，抗SSB 抗體陽(yáng)性率為30%～40%。20%～30%的SCLE 患者符合診斷SLE，患者中腎臟損害和關(guān)節(jié)炎最常見(jiàn)[18]。

3.CCLE：患者主要以皮膚損害為主，實(shí)驗(yàn)室檢查大多正常，臨床病程長(zhǎng)（數(shù)月至數(shù)年）且進(jìn)展緩慢，大部分預(yù)后較好。根據(jù)皮損表現(xiàn)常分為以下6型，其系統(tǒng)治療相似，局部治療因不同分型有所不同，詳見(jiàn)后文治療部分。

DLE 皮損特征為邊界清楚的盤狀紅斑、斑塊，表面黏附鱗屑，剝離鱗屑可見(jiàn)背面擴(kuò)張的毛囊口形成毛囊角質(zhì)栓，外周色素沉著，中央色素減退、輕度萎縮（見(jiàn)圖2C）。DLE 可以是局部性的，也可以是播散性的。高達(dá)28%的DLE 患者可發(fā)展為SLE，70%的DLE 患者在發(fā)病后5 年內(nèi)發(fā)展為SLE。若DLE患者出現(xiàn)彌漫性非瘢痕性脫發(fā)、甲周毛細(xì)血管擴(kuò)張、雷諾現(xiàn)象和皮膚血管炎等非特異性LE 皮損和全身性淋巴結(jié)腫大，則其發(fā)展為SLE 的可能性較大[15]。

VLE 皮損表現(xiàn)為廣泛的角化過(guò)度，肥厚甚至呈疣狀，皮損表面覆蓋有多層角質(zhì)性白黃色鱗屑或厚痂；好發(fā)于肢體伸側(cè)和摩擦部位，如上肢伸側(cè)、手和面部（見(jiàn)圖2D）。此型多見(jiàn)于DLE 長(zhǎng)期未愈的患者。

LEP 是一種少見(jiàn)的亞型，皮損累及皮下脂肪組織，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致硬結(jié)性斑塊，并引起局部損毀和凹陷（見(jiàn)圖2E），部分可發(fā)展為SLE 或發(fā)生于SLE 患者。

CHLE 皮損由紅色或暗紫紅色丘疹和斑塊組成，常分布于肢端、耳朵和鼻子（見(jiàn)圖2F）。寒冷（特別是潮濕陰冷的氣候）可引發(fā)或加重癥狀。

TLE 皮損為多環(huán)狀隆起性紅斑或風(fēng)團(tuán)樣斑塊，表面光滑，無(wú)鱗屑和毛囊角質(zhì)栓（見(jiàn)圖2G）。皮損好發(fā)于面部或肢體，光敏感明顯。

Blaschko 線狀紅斑狼瘡是一種少見(jiàn)的CCLE，皮損多為沿Blaschko 線分布的紅斑、皮下結(jié)節(jié)，好發(fā)于頭面部（見(jiàn)圖2H），少有光敏感現(xiàn)象[15]。

CLE 治療進(jìn)展

充分了解不同的CLE 的分型、臨床特點(diǎn)、組織病理能更好地指導(dǎo)治療。迄今為止，還沒(méi)有一種藥物被批準(zhǔn)專門用于CLE 的治療。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)紅斑狼瘡研究中心制定的 《皮膚型紅斑狼瘡診療指南（2019 年版）》，目前CLE 主要采用階梯治療，指南側(cè)重于使用局部藥物、抗瘧藥物、糖皮質(zhì)激素和經(jīng)典的免疫抑制藥物治療[17]。

圖2 CLE 的分型及臨床表現(xiàn)

一、局部治療

1.防曬：由于紫外線是CLE 皮損重要的誘因之一，因此進(jìn)行有效防曬至關(guān)重要，尤其是色素減少的皮損或者慢性盤狀損害，其發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)更高[18]。防曬可預(yù)防CLE 患者皮膚病變的發(fā)生。研究提示，有效防曬可以下調(diào)IFN-Ⅰ、IFN-Ⅲ及相關(guān)細(xì)胞因子 （如TNF 和IL-6） 和趨化因子 （特別是CXCL10）在皮膚中的表達(dá)，從而緩解患者的全身炎癥[19]。

2.糖皮質(zhì)激素的局部使用：糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用，是治療CLE 皮損的一線藥物。外用糖皮質(zhì)激素的主要適應(yīng)證是局限性DLE，尤其是活動(dòng)性盤狀皮損和腫脹性皮損。皮損內(nèi)注射曲安西龍非常有效，常用質(zhì)量濃度為4～5 mg/mL[20]。當(dāng)皮損頑固時(shí)，可每個(gè)月重復(fù)注射。對(duì)全身性DLE 病變和其他CLE 亞型的患者，建議采用系統(tǒng)治療聯(lián)合局部激素外用治療。

3.鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的局部使用：他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏可用于治療CLE。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑對(duì)SCLE、ACLE 有一定療效，對(duì)DLE 療效略差。

4.維A 酸類制劑：如他扎羅汀凝膠和維A 酸乳膏等，可用于角化明顯的DLE 和VLE。

二、系統(tǒng)治療

根據(jù)2017 年歐洲皮膚型紅斑狼瘡診療指南和我國(guó) 《皮膚型紅斑狼瘡診療指南 （2019 年版）》，泛發(fā)性及嚴(yán)重CLE 的一線治療藥物是抗瘧藥物和糖皮質(zhì)激素。

1.抗瘧藥物：抗瘧藥物是系統(tǒng)治療的一線用藥，對(duì)DLE、TLE 和SCLE 的有效率可達(dá)80%以上，其作用機(jī)制仍在研究中。目前研究主要認(rèn)為抗瘧藥物能抑制免疫激活，從而抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞產(chǎn)生IFN-Ⅰ[21]。治療首選硫酸羥氯喹，使用劑量為每次200 mg，每日1 次或2 次。對(duì)于硫酸羥氯喹反應(yīng)差的患者，可以選用氯喹（125～250 mg/d）[22]，但需注意的是，服用硫酸羥氯喹或氯喹的患者，應(yīng)定期進(jìn)行眼部檢查。

2.糖皮質(zhì)激素：頑固的DLE、ACLE 以及部分SCLE 需要系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)于成人患者，推薦糖皮質(zhì)激素與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用。一般選用中小劑量，如潑尼松0.5 mg/（kg·d），病情控制后緩慢遞減并盡早停用。對(duì)于無(wú)系統(tǒng)受累的CLE患者，不推薦糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期維持治療。SLE 則參照SLE 診療指南治療。

3.免疫抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑：對(duì)于頑固、慢性反復(fù)發(fā)作的CLE，可聯(lián)合其他免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)藥物。推薦氨甲蝶呤用于難治性CLE，主要用于SCLE，使用劑量為每周7.5～20.0 mg，與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用，使用過(guò)程中應(yīng)注意觀察療效及不良反應(yīng)，并及時(shí)調(diào)整用藥[23]。對(duì)于不伴有系統(tǒng)受累的CLE 患者，不推薦使用硫唑嘌呤、環(huán)孢素A 及環(huán)磷酰胺[20]。

4.其他藥物：對(duì)抗瘧藥治療反應(yīng)較差的患者，可選擇口服阿維A、沙利度胺、金制劑、氯法齊明（氯苯吩嗪）、柳氮磺吡啶等藥物。某些CLE 患者（尤其是VLE）對(duì)其他治療無(wú)反應(yīng)時(shí)，推薦使用維A酸類，如阿維A，或異維A 酸[24]。沙利度胺可用于治療復(fù)發(fā)或難治性CLE，推薦將其與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用，成人初始劑量一般推薦為100 mg/d，分2 次口服。氨苯砜可用于治療頑固性CLE 和大皰性急性紅斑狼瘡，也用于常規(guī)治療效果不理想的DLE和SCLE，推薦與硫酸羥氯喹聯(lián)合使用，建議從低劑量開(kāi)始（50 mg/d），最大劑量不超過(guò)1.5 mg/（kg·d），治療前建議進(jìn)行葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性以及HLAB*13:01 基因檢測(cè)[25]。由于防曬（減少維生素D的產(chǎn)生）和應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)）的不良影響，2017 年歐洲皮膚病學(xué)和性病學(xué)學(xué)會(huì)指南建議所有CLE 患者應(yīng)補(bǔ)充維生素D[20]。

三、CLE 的靶向治療

自2011 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)貝利尤單抗（belimumab）可用于治療SLE，已有10 年的時(shí)間[24]，目前靶向治療主要針對(duì)SLE，還沒(méi)有一種藥物專門針對(duì)CLE。因此，加強(qiáng)對(duì)CLE 分子機(jī)制的研究能更好地幫助醫(yī)師探索有關(guān)CLE 的靶向治療策略。目前，靶向治療CLE 的研究主要針對(duì)免疫細(xì)胞 （如B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和樹突細(xì)胞）、免疫反應(yīng)途徑[如模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptor,PRR）信號(hào)通路、Janus 激酶（Janus kinase，JAK）信號(hào)通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT） 信號(hào)通路和核因子κB信號(hào)通路]以及細(xì)胞因子和趨化因子（如IFN-Ⅰ、CXCL10、IL-6 和IL-12）等多種免疫異常[26]。

1.貝利尤單抗：貝利尤單抗是一種抗B 淋巴細(xì)胞激活因子的單克隆抗體，于2011 年被FDA 批準(zhǔn)用于治療SLE[24]。B 淋巴細(xì)胞激活因子是角質(zhì)形成細(xì)胞經(jīng)PRR 刺激后產(chǎn)生的調(diào)節(jié)IFN 的細(xì)胞因子之一，其可能在皮膚先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的反饋回路中發(fā)揮重要作用。為評(píng)估貝利尤單抗在CLE 中的療效，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[27]。

2.利妥昔單抗（rituximab）：這是一種抗CD20陽(yáng)性B 淋巴細(xì)胞抗體。盡管在最初的研究中顯示，利妥昔單抗治療對(duì)一部分活動(dòng)性CLE 有效，但更多的研究未能支持該藥物對(duì)大多數(shù)類型CLE 的療效[28]。

3.其他靶向藥物：其他靶向藥物包括BIIB059及VIB7734 等。漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）是CLE 固有免疫系統(tǒng)中最重要的免疫細(xì)胞。在組織中，pDC 可以通過(guò)特異性受體CD303（也稱為BDCA-2）的表達(dá)來(lái)識(shí)別抗原，并進(jìn)一步加工處理和呈遞抗原。BIIB059 可與CD303 結(jié)合,抑制IFN-Ⅰ及其他炎癥因子的產(chǎn)生。BIIB059 目前正在進(jìn)行用于CLE 治療的臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果表明，BIIB059 治療使CLE 的CLASI 活動(dòng)評(píng)分下降[29]。VIB7734 是一種針對(duì)白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族成員4 的單克隆抗體，其僅針對(duì)pDC，一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在研究VIB7734 治療CLE 和相關(guān)自身免疫病的療效[30]。

JAK1 和JAK2 的抑制劑魯索替尼（ruxolitinib）能在體外抑制CLE 特征性趨化因子 （如CXCL9、CXCL10 和CXCL11）在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)，對(duì)CHLE 患者有一定的療效[31]。目前，JAK1 抑制劑（filgotinib，GLPG0634）正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

小結(jié)及展望

CLE 患者的皮損經(jīng)治療多能消退，部分CCLE可遺留萎縮性瘢痕和色素沉著或脫失，新皮損的出現(xiàn)或原有皮損加重往往提示病情活動(dòng)。CCLE 和SCLE 患者因無(wú)重要臟器受累，預(yù)后大多良好，而ACLE 患者的預(yù)后取決于重要臟器的受累程度。CLE 的治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，不同亞型的CLE，甚至同一種亞型CLE 患者對(duì)相同治療的反應(yīng)也可不同。目前，學(xué)者發(fā)現(xiàn)了可能導(dǎo)致特定疾病表現(xiàn)的遺傳和表觀遺傳學(xué)改變，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦進(jìn)一步證實(shí)了皮膚炎癥與SLE 疾病活動(dòng)之間的聯(lián)系。IFN-Ⅰ抑制劑的臨床試驗(yàn)將為難治性CLE 的治療帶來(lái)希望。深入研究CLE 的分子機(jī)制，結(jié)合先天性免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)途徑的新進(jìn)展，將進(jìn)一步加深臨床對(duì)CLE 發(fā)病機(jī)制的理解，并為CLE 新的治療策略提供方向。