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Developmental Cell | m6A去甲基化酶在胚胎發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)中的生理意義

N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍的mRNA修飾之一，m6A修飾的動態(tài)變化由甲基轉(zhuǎn)移酶(Writer)、去甲基化酶(Eraser)和閱讀蛋白(Reader)等蛋白復合物共同調(diào)控。FTO是主要的m6A去甲基化酶之一，最初被認為可能與纖毛病和肥胖癥有關聯(lián)，然而其生理意義及潛在的作用機制仍然是一個懸而未決的問題。韓國首爾大學Narry Kim實驗室通過爪蟾、小鼠和人類細胞澄清了這一問題，發(fā)現(xiàn)FTO在運動纖毛發(fā)生(motile ciliogenesis)中的保守調(diào)控作用，并揭示其機制主要是通過去甲基化從而穩(wěn)定纖毛發(fā)生主導轉(zhuǎn)錄因子FOXJ1的mRNA (2021年3月23日在線發(fā)表，doi:10.1016/j.devcel.2021.03.006)。爪蟾胚胎中FTO的缺失導致廣泛的運動纖毛缺陷，并且發(fā)現(xiàn)FOXJ1是引起該表型的主要靶標之一。在人類氣道上皮細胞中，F(xiàn)TO的敲低同樣導致FOXJ1 mRNA的不穩(wěn)定、纖毛細胞的丟失以及杯狀細胞的增生?；蚯贸∈笤谶^敏實驗中表現(xiàn)出強烈的哮喘樣表型，這歸因于氣道上皮中纖毛細胞的缺陷。該研究揭示了RNA動態(tài)修飾在胚胎發(fā)育和穩(wěn)態(tài)維持中的重要作用，也為運動纖毛的發(fā)生提供了新的調(diào)控機理?！鐾扑]人：嚴冬

Science | III型分泌系統(tǒng)效應因子形成強大而靈活的細胞內(nèi)毒力網(wǎng)絡

許多革蘭氏陰性病原體的感染依賴于III型分泌系統(tǒng)(T3SS)外排的毒力效應因子。眾多效應因子形成一個強大的網(wǎng)絡，劫持宿主細胞的重要生命過程，但關于這個網(wǎng)絡的組成特征和運作方式一直以來尚不清楚。英國帝國理工學院(倫敦) Gad Frankel 實驗室發(fā)現(xiàn)在鼠檸檬酸桿菌()中，T3SS效應因子形成的毒力網(wǎng)絡不但強大，而且可以在大量減員的情況下保持網(wǎng)絡有效和毒性(2021年3月12日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science. abc9531)。通過分析不同T3SS效應因子組合形成的毒力網(wǎng)絡，研究確定形成有效網(wǎng)絡的極限：最多丟失19個彼此不相關的效應因子或者10個與小腸上皮細胞免疫應答相關的效應因子。此外，研究還發(fā)現(xiàn)效應因子網(wǎng)絡的組成有助于宿主適應，不同效應因子網(wǎng)絡觸發(fā)顯著不同的免疫反應，同時也誘導了保護性免疫。利用大量不同突變組合的數(shù)據(jù)，該實驗室建立了能夠推算細菌在宿主定植結(jié)果的機器學習模型，利用效應因子網(wǎng)絡有效性的限制因素，獲得了預測可替代網(wǎng)絡功能的能力?！鐾扑]人：高海春

Nature Biotechnology | 基于Nanopore測序的環(huán)形RNA數(shù)據(jù)挖掘新技術(shù)

環(huán)形RNA是一類在真核生物中廣泛存在的具有特殊環(huán)狀結(jié)構(gòu)的RNA分子。鑒于環(huán)形RNA與其相對應的線性mRNA的相似性，從短讀長測序數(shù)據(jù)中重建環(huán)形轉(zhuǎn)錄本序列具有很大的挑戰(zhàn)性。以前的環(huán)形RNA識別方法受到剪接位點、成環(huán)機制和細胞器分布等先驗知識的局限，很難從頭發(fā)現(xiàn)新類型的環(huán)形RNA分子。中國科學院北京生命科學研究院趙方慶研究團隊建立了基于納米孔技術(shù)對環(huán)形RNA進行富集和全長測序的實驗技術(shù)，與既往方法相比，富集效率提升20倍以上，同時還建立了相應環(huán)形RNA識別、重建和定量的新算法(2021年3月11日在線發(fā)表，doi:10.1038/s41587-021-00842-6)。利用該方法，可系統(tǒng)解析了成年小鼠大腦中環(huán)形RNA多樣性，包括此前所忽略的線粒體來源的和轉(zhuǎn)錄通讀所產(chǎn)生的環(huán)形RNA。利用該方法，還發(fā)現(xiàn)了一類新型的內(nèi)含子自連環(huán)形RNA (intronic self-ligated circ-RNAs)，它們表現(xiàn)出特殊的剪接和表達模式。該研究豐富了人們對環(huán)形RNA的組成及結(jié)構(gòu)的認識，為深入了解這一類特殊的RNA分子奠定了方法學基礎?！鐾扑]人：趙方慶

Nature | 發(fā)現(xiàn)m6A調(diào)控細胞命運的新機制

m6A修飾在多種生物學過程中發(fā)揮轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的功能，但其在哺乳動物胚胎發(fā)育早期細胞命運決定過程中的調(diào)控機制尚不明確。中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱團隊近期研究發(fā)現(xiàn)，m6A通過其識別蛋白YTHDC1招募SETDB1在轉(zhuǎn)座元件(transposable element, TE)區(qū)域建立H3K9me3修飾，進而沉默逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子和等基因以維持小鼠胚胎干細胞命運(2021年3月3日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-021-03313-9)。具體來說，在小鼠胚胎干細胞中敲除會導致細胞命運向2-細胞類似狀態(tài)轉(zhuǎn)變，回救實驗證明這種轉(zhuǎn)變依賴YTHDC1對m6A的識別。進一步發(fā)現(xiàn)YTHDC1靶向一類有m6A修飾的TE RNA，同時染色質(zhì)TE區(qū)域富集H3K9me3抑制型組蛋白修飾，因此這類TE RNA在胚胎干細胞中通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控被沉默，TE RNA的沉默可以防止胚胎干細胞命運回到2-細胞類似狀態(tài)。最后，研究人員發(fā)現(xiàn)YTHDC1識別m6A修飾的TE RNA有助于其靶向染色質(zhì)TE區(qū)域，并招募SETDB1對該區(qū)域進行H3K9me3修飾。該工作揭示了RNA水平m6A修飾與染色質(zhì)水平H3K9me3修飾互作調(diào)控細胞命運決定的新機制?！鐾扑]人：張一帆，劉峰

Science | 發(fā)現(xiàn)成體肝細胞來源的特定肝小葉區(qū)域

作為機體非常重要的五臟之一，成體肝臟具有新陳代謝、免疫防御、解毒與消化等重要的功能。成體肝臟在生理穩(wěn)態(tài)和損傷再生過程中，肝細胞的來源一直是極具爭議且亟待解決的問題。2021年2月26日，同時在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)周斌實驗室和得克薩斯州立大學西南醫(yī)學中心兒童研究所Hao Zhu實驗室的研究成果。他們通過多種新型的譜系示蹤技術(shù)，揭示了肝臟中肝小葉的中間區(qū)肝細胞具有更強的增殖能力，是新生肝細胞的主要來源。周斌實驗室利用新型的廣譜性和細胞特異性增殖示蹤技術(shù)(proliferation tracer, ProTracer)，直觀、精準、長時程地標記和檢測了增殖性肝細胞的特定區(qū)域(2021年2月26日在線發(fā)表，doi: 10.1126/ science.abc4346)。Hao Zhu實驗室采用14種肝小葉區(qū)域特異性的轉(zhuǎn)基因小鼠品系，全面性、系統(tǒng)性、精準性地示蹤了增殖性肝細胞的特定空間分布，并揭示了增殖性的肝細胞受IGFBP2-mTOR-CCND1信號通路調(diào)控的分子機制(2021年2月26日在線發(fā)表，doi: 10.1126/science.abb1625)。殊途同歸，兩個實驗室采用不同的示蹤技術(shù)，均發(fā)現(xiàn)了肝細胞的空間異質(zhì)性，揭開了新生肝細胞主要來源于肝小葉中間區(qū)的奧秘。這一重大發(fā)現(xiàn)不僅統(tǒng)一了肝臟生物學中的認知，也為肝臟再生與疾病治療提供了理論基礎?！鐾扑]人：高素偉，劉峰

Nature Plants | 通過CRISPR-Cas9技術(shù)對CLE進行基因編輯，提高玉米產(chǎn)量性狀

在作物馴化過程中，有些產(chǎn)量性狀的形成與分生組織(meristem)的增大有關。分生組織的發(fā)育受CLAVATA-WUSCHEL (CLV-WUS)路徑CLE小肽信號的調(diào)控。但基因突變后，會產(chǎn)生劇烈的表型變化，無法在育種和生產(chǎn)中有效利用。最近，美國冷泉港實驗室(CSHL) David Jackson研究組通過CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，對3個基因進行了編輯，獲得了效應較弱的突變體，僅部分增大分生組織，從而有效地提高了玉米的產(chǎn)量性狀(2021年2月22日在線發(fā)表，doi:10.1038/s41477-021-00858-5)。和是兩個抑制分生組織發(fā)育的CLE小肽基因。通過CRSIPR-Cas9技術(shù)對和的啟動子進行編輯，獲得了多個部分調(diào)低和表達的弱突變體，可以在維持果穗正常發(fā)育的前提下，增加籽粒行數(shù)和籽粒產(chǎn)量。是一個與有部分功能冗余的同源基因。通過基因編輯獲得了的功能缺失突變體，也能維持果穗正常發(fā)育，并增加籽粒行數(shù)和籽粒產(chǎn)量。該研究是通過基因編輯技術(shù)提高作物產(chǎn)量性狀的成功案例?！鐾扑]人：宋任濤

Science Advances | 精子miRNA介導抑郁癥代際遺傳

抑郁癥成因復雜并可跨代遺傳，然而患病親本與子代高患病風險的關聯(lián)機制尚不明確。隨著表觀遺傳學研究的逐步深入，人們發(fā)現(xiàn)表觀調(diào)控可為解析這類跨代遺傳提供可能。近日，南京大學陳熹、朱景寧和張辰宇教授的研究團隊在精子miRNA介導抑郁癥代際遺傳方向取得了重要進展(2021年2月10日在線發(fā)表，doi: 10.1126/sciadv.abd7605)。該研究發(fā)現(xiàn)，雄性抑郁癥小鼠可通過精子miRNA表達譜的變化將“抑郁”的信息傳遞給子代小鼠，產(chǎn)生抑郁。為驗證上述過程中關鍵miRNA的直接作用，他們將“致抑郁”miRNA注射到正常受精卵，發(fā)現(xiàn)其后代同樣表現(xiàn)出抑郁癥狀；而下調(diào)這些“致抑郁”miRNA的表達則可削弱抑郁表型。結(jié)合高通量測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，miRNA的上調(diào)影響了早期胚胎中關鍵基因的表達，導致子代神經(jīng)發(fā)育存在紊亂，進而使得子代在壓力誘導下更易產(chǎn)生抑郁。這一新發(fā)現(xiàn)不僅拓展了人們對精子介導表觀遺傳的認識，同時為抑郁的跨代遺傳提供了新的分子機制。此外，他們通過人為干預精子中miRNA的表達水平，實現(xiàn)了對子代抑郁的治療。這為抑郁癥未來的診斷和遺傳干預提供了新的靶點和思路，具有一定的臨床應用潛力?！鐾扑]人：劉默芳