牙周病與心血管事件相關(guān)性的Meta分析

耿琪琪，謝志江，楊 華，常 超

心血管疾病已成為人們主要的致死性疾病之一[1]。隨著人們對心血管疾病病因的不斷探索，發(fā)現(xiàn)多種相關(guān)的危險因素與其密不可分，如高血壓、高脂血癥、糖尿病等。近年來，牙周病對心血管疾病的影響得到國內(nèi)外大量研究者的密切關(guān)注。本Meta分析與之前的分析不同之處在于涉及的地域更為廣泛，包括亞洲國家新的研究，涉及的研究人群更多、更具代表性。此外，自2015年的薈萃分析發(fā)表以來，出現(xiàn)了更新的研究[2-6]。本研究檢索了最新的文獻，使用觀察性研究的質(zhì)量評分標準(Newcastle-Ottawa評價清單)進行評價，并進行亞組分析來探索確定的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略及選擇標準 根據(jù)進行觀察性研究的薈萃分析的系統(tǒng)回顧和MOOSE聲明的條目對PubMed(1946年1月1日—2019年6月1日)、EMbase(1974年1月1日—2019年6月1日)、Cochrane Library(無日期限制)及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫進行檢索，搜索無語言限制。檢索詞為：“oral hygiene”“mouth disease”“mouth health”“mouth hygiene”“dental hygiene”“periodontal diseases”“periodontitis”“cardiovascular disease”“angiocardiopathy”“cardiovascular”“heart disease”“cardiopathy”“myocardial infarction”“ST segment elevation myocardial infarction”“Non-ST segment elevation myocardial infarction”“heart failure”“sudden cardiac death”“cardiovascular event”“coronary heart disease”“atherosclerosis of coronary artery”“口腔健康”“口腔疾病”“口腔衛(wèi)生”“牙周病”“牙周炎”“牙周疾病”“心血管疾病”“心臟病”“心肌梗死”“急性ST段抬高型心肌梗死”“急性非ST段抬高型心肌梗死”“心力衰竭”“心衰”“心源性猝死”“心血管事件”“冠心病”“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”，此外，還通過手工檢索、文獻追溯等途徑收集國內(nèi)外研究文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①發(fā)表時間1990年1月1日—2019年6月1日；②原始文獻必須是隊列研究；③有該研究進行的年限及隨訪時間；④有明確樣本量；⑤提供調(diào)整危險因素后的相對風險(RR)或風險比(HR)和95%置信區(qū)間(CI)；⑥口腔診斷的標準明確，牙周病包括牙周炎、牙齒丟失、牙齦炎、牙齦退縮伴有骨丟失；⑦終點事件定義為心血管事件(包括心血管性死亡、冠心病、心臟病、非致死/致死性心肌梗死及心力衰竭)且終點事件的診斷標準明確。

1.2.2 排除標準 ①原始研究是未公開發(fā)表的文獻；②非隊列研究；③原始研究設(shè)計不嚴謹，如終點事件的診斷及判定標準不規(guī)范，研究人群的基線資料不全等；④重復發(fā)表的文獻；⑤同一研究中僅納入最新研究結(jié)果；⑥無法提取、轉(zhuǎn)換或獲取數(shù)據(jù)的論文。

1.3 文獻提取及質(zhì)量評價 由兩名研究員獨立篩選文獻，如有分歧由第3名研究員進行判斷，并達成共識。納入文獻的質(zhì)量評價：采用Newcastle-Ottawa質(zhì)量評價清單對各獨立研究進行質(zhì)量評估，由兩名評價員進行質(zhì)量評價。所有分歧通過討論進行解決，必要時交由第3方進行評判。文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖1。根據(jù)納入標準對收集到的文獻進行去重、篩選，最終本Meta分析納入文獻17篇[2-18]。文獻篩選過程見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結(jié)果

1.4 統(tǒng)計學處理 采用Meta分析專用軟件Stata 11對17篇研究[2-18]進行Meta分析。使用RR或HR及其相應(yīng)的95%CI進行評估。通過I2確定其異質(zhì)性，I2>50%認為異質(zhì)性較大，使用隨機效應(yīng)模型分析，反之采用固定效應(yīng)模型。發(fā)表性偏倚采用漏斗圖進行檢驗，由Stata 11軟件制作，漏斗圖對稱說明發(fā)表性偏倚得到有效控制。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本情況 入選的17篇文獻發(fā)表時間是1993年—2019年，基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果 分別進行牙周炎、牙齦炎、0～10顆牙、無牙與心血管事件相關(guān)性的Meta分析，并進行相關(guān)亞組分析。

2.2.1 牙周炎 納入了17篇關(guān)于牙周炎的文獻，每篇文獻均有完整研究人群及調(diào)整后的心血管終點事件的效應(yīng)值，對不同數(shù)據(jù)類型，全部轉(zhuǎn)換為RR值及其95%CI的形式。牙周炎與心血管事件的Meta分析：異質(zhì)性檢驗顯示，各研究間異質(zhì)性較高(I2=62.0%，P=0.000)，故應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，牙周炎與心血管事件的發(fā)生存在明顯的相關(guān)性，合并計算的RR值為1.14(1.07，1.23)，差異有統(tǒng)計學意義。詳見圖3。

圖3 牙周炎與發(fā)生心血管事件的Meta分析森林圖

敏感性分析：研究合并結(jié)果異質(zhì)性較高，對該合并結(jié)果進行異質(zhì)性分析，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)Park等[6]研究與以上研究的置信區(qū)間重疊較少，且所占權(quán)重較大，故排除該研究進行效應(yīng)值的合并，得出：牙周炎與心血管事件的發(fā)生存在明顯的正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義，合并計算的RR值為1.16(1.09，1.23)。詳見圖4。

圖4 牙周炎與發(fā)生心血管事件的Meta分析森林圖(排除文獻[6])

發(fā)表性偏倚：合并結(jié)果異質(zhì)性高，對該合并結(jié)果進行異質(zhì)性分析，通過漏斗圖檢驗17項研究有無發(fā)表性偏倚，結(jié)果顯示，除1項研究結(jié)果明顯偏離，其余16項研究無明顯研究偏倚。詳見圖5。

圖5 漏斗圖

2.2.2 亞組分析 在17項隊列研究中，按照牙齒檢測方式、質(zhì)量評分、危險因素的多少、隨訪時限、涉及人口數(shù)量、地區(qū)分組、效應(yīng)值表達方式及性別進行亞組分析，各亞組分析的P值、I2、RR值及其95%CI具體結(jié)果見表2。結(jié)合本研究亞組分析結(jié)果：①比較隨訪時限亞組的合并效應(yīng)結(jié)果證明隨訪時限長的研究異質(zhì)性低，提示應(yīng)延長各研究的隨訪時限。②比較大小樣本亞組的合并效應(yīng)結(jié)果證實小樣本研究雖然研究質(zhì)量往往較低，但卻更傾向于較高的效應(yīng)值，極易導致偏倚，故應(yīng)增加各研究樣本量。

表2 17篇文獻的亞組分析結(jié)果

2.2.3 其他終點事件

2.2.3.1 牙齦炎 3篇文獻[7，10-11]報道了牙齦炎與心血管事件的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，牙齦炎與心血管事件無統(tǒng)計學意義，合并計算RR值為1.26(0.93，1.70)，總體效應(yīng)檢驗，Z=1.51，P=0.131。

2.2.3.2 0～10顆牙 8篇文獻[5，7，9-10，13-14，17]報道了0～10顆牙與心血管事件的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，0～10顆牙與心血管事件有統(tǒng)計學意義，但異質(zhì)性高，合并計算RR值為1.38(1.02，1.87)，總體效應(yīng)檢驗，Z=2.11，P=0.035，I2=85.2%。詳見圖6。

圖6 0～10顆牙與心血管事件的Meta分析森林圖

2.2.3.3 無牙 4篇文獻[5，7，13，15]報道了無牙與心血管事件的關(guān)系。Meta分析結(jié)果顯示，無牙與心血管事件有統(tǒng)計學意義，合并計算RR值為1.23(1.09，1.40)。詳見圖7。

圖7 無牙與心血管事件的Meta分析森林圖

3 討 論

世界衛(wèi)生組織(WHO)的數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病是當前全球范圍內(nèi)主要的致死性疾病之一，因此，與其相關(guān)的危險因素成為研究熱點[1]。口腔疾病尤其牙周病是一個嚴重的全球性公共衛(wèi)生問題，對個人、社區(qū)和社會都有較大的負面影響。在全球范圍內(nèi)，超過35億人患有慢性和進行性口腔疾病[19-20]。牙周病是牙周支持組織感染革蘭陰性厭氧菌導致的一種慢性感染性疾病，發(fā)病率極高，在2010年嚴重牙周炎成為人類第六大最普遍疾病，影響了全世界10.8%的人口[21-22]。牙周病對全身均有不良影響，牙周炎也可能是糖尿病病理學的初步征象，因為糖尿病病人的牙周炎患病率是非糖尿病病人的2倍或3倍[23]。多種炎癥標志物(如C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原及白細胞計數(shù)等)與牙周病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。同時，牙周病原體通過破壞牙周袋上皮，使內(nèi)毒素和外毒素進入血流，致使全身炎癥反應(yīng)進一步增加。研究人員在心血管系統(tǒng)的不同組織和器官(心臟組織、心包液、動脈粥樣硬化斑塊)中檢測到牙周病原體[24-26]。由此可見，牙周病與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展存在緊密聯(lián)系。

本研究系統(tǒng)評價了國內(nèi)外關(guān)于牙周病與心血管事件關(guān)系的17項大型隊列研究，研究區(qū)域涉及美國、芬蘭、韓國等世界多地，具有一定代表性。以患有牙周病為暴露因素，進行一定年限的追蹤，以是否患有心血管疾病為終點事件進行研究。關(guān)于納入文獻的發(fā)表性偏倚相關(guān)問題，根據(jù)森林圖進行異質(zhì)性識別，采用Stata 11分析軟件進行繪制。經(jīng)綜合分析表明，牙周炎與心血管事件存在一定關(guān)系。從本次研究結(jié)果可看出，牙周病使發(fā)生心血管事件的風險增加。但是由于各項研究涉及的研究背景、地點以及研究方法等不同，導致在進行Meta分析的同時，可能存在未知的偏倚。仍需要多中心、大樣本隨機對照研究來證實口腔治療和口腔衛(wèi)生習慣的改善可以降低心血管事件的發(fā)生率。臨床醫(yī)生應(yīng)該積極開展口腔健康知識的宣教工作，讓人們更加深入地了解口腔疾病如牙周病對心血管疾病的危害，并對此進行積極地預防和治療。