參附注射液改善心肺復蘇后病人生存率的Meta分析

張 碩，霍霖宇，司小北，樊曉寒

心肺復蘇是心臟驟停病人最基本、最重要的治療手段。隨著心肺復蘇的普及，心肺復蘇成功率逐漸提高。然而，據(jù)流行病學研究報道，經(jīng)心肺復蘇救治病人的中遠期生存率仍然較低，僅為5%～26%[1]。如何在早期提高心肺復蘇成功率進而改善心肺復蘇后病人中長期生存率仍是困擾臨床醫(yī)師的一個重要問題，它對病人的遠期預后同樣起到了至關(guān)重要的作用。參附注射液是在參附湯的基礎(chǔ)上，應用現(xiàn)代生物醫(yī)學方法由紅參、黑附片加工提取而成的中藥制劑，有效成分包括人參皂苷、烏頭類生物堿和去甲毛萊堿，具有修復心肌、改善循環(huán)功能等多種功效?；谏鲜隼碚摚酝囗楇S機對照研究[2-18]將參附注射液應用于心肺復蘇的輔助治療以期提高病人生存率，但目前尚無一致性結(jié)論，本研究旨在進一步評估心肺復蘇后病人預后生存情況。

1 資料與方法

1.1 研究計劃 在研究實施前預先制定研究計劃。研究計劃《Shenfu Injection as an add-on treatment to improve survival rate of patients after cardiopulmonary resuscitation:a Meta-analysis(protocol)》公開登載于www.protocol.io網(wǎng)站(dx.doi.org/10.17504/protocols.io.basyiefw)。

1.2 檢索策略 分別在MedLine、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫檢索文獻。檢索時間為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年11月1日。其中，外文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括Shenfu Injection，cardiopulmonary resuscitation，randomized controlled trial等，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括參附注射液、心肺復蘇、隨機對照及其同義詞。同時通過查閱參考文獻手工補充檢索，并在必要時聯(lián)系作者獲取全文。檢索策略如下。

英文數(shù)據(jù)庫檢索策略(以PubMed為例)：

#1 Shenfu injection[title/abstract]OR Shen-fu injection[title/abstract]OR Shen-fu[title/abstract]OR Shenfu[title/abstract]

#2 cardiopulmonary resuscitation[title/abstract]OR cardiopulmonary resuscitation[MeSH]OR CPR[title/abstract]OR emergency department resuscitation[title/abstract]OR emergency resuscitation[title/abstract]OR cardiac arrest[title/abstract]OR sudden death[title/abstract]OR chest compression[title/abstract]

#3 survival rate[title/abstract]OR mortality[title/abstract]

#4 randomized controlled trials[title/abstract]OR randomization[title/abstract]

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：

#1 參附注射液 OR 參附

#2 心肺復蘇 OR CPR OR 胸外按壓 OR 猝死 OR 心臟驟停

#3 生存率 OR 死亡率 OR 存活率

#4 隨機對照研究 OR 隨機

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻納入標準 ①入組文獻的研究類型為隨機對照試驗(RCT)，不限定文獻發(fā)表語種；②研究對象為因各種原因接受心肺復蘇的病人；③對照組常規(guī)應用搶救措施和急救藥物，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用參附注射液治療；④入組研究的結(jié)局指標為生存率。

1.4 文獻排除標準 ①重復文獻；②動物實驗、文獻綜述、個案報道；③非RCT；④文獻數(shù)據(jù)不完整。

1.5 數(shù)據(jù)提取 上述研究由兩位研究者(張碩、司小北)獨立閱讀所收集文獻題目和摘要，交叉核對納入試驗結(jié)果。如對文獻意見不一，通過討論或請教相關(guān)專家共同決定。提取資料包括研究基本信息(第一作者、發(fā)表時間、樣本量)、干預方案、結(jié)局指標(生存率)及偏倚風險評估要素等。

1.6 發(fā)表偏倚檢驗 應用Comprehensive Meta-analysis 2.0軟件，采用Begg′s檢驗分析是否存在發(fā)表偏倚。所得Kendall′s相關(guān)系數(shù)越接近1，存在發(fā)表偏倚的可能性越大。如納入研究滿足一定數(shù)量(≥10項)，可同時采用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗。

1.7 質(zhì)量評價 采用 Cochrane Handbook 5.1.0推薦的“偏倚風險評估”工具對納入文獻進行質(zhì)量評價[19]。評估要素包括隨機分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚。每項要素分別采用低風險、高風險、不清楚進行評價。

1.8 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用χ2檢驗研究統(tǒng)計學異質(zhì)性，定性資料選用危險比(RR)，連續(xù)變量選用標準化均方差(SMD)來計算兩者的95%置信區(qū)間(CI)。首先通過隨機效應模型對入組文獻進行Meta分析，在此過程中依據(jù)同質(zhì)性檢驗評估納入文獻異質(zhì)性情況，若異質(zhì)性較低(P>0.1且I2<50%)，則選用固定效應模型進行Meta分析。最終，通過逐一排除入組文獻重新進行Meta分析并觀察所得結(jié)果與排除前結(jié)果的差異進行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 依據(jù)上述檢索策略，初檢獲得文獻123篇，閱讀文獻摘要篩選共剔除文獻102篇，進一步閱讀文獻全文，共剔除非RCT 1篇[20]，不符合PICO原則[21]3篇[22-24]，其中，1項研究[24]干預方案為參附注射液+平衡針刺百會穴，與上述研究納入標準中干預措施不符；2項研究[22-23]結(jié)局指標為非生存率，與上述研究中納入標準中的結(jié)局指標不一致。最終納入17項RCT[2-18]，共包含2 296例病人。納入文獻中，英文文獻1篇，中文文獻16篇，研究地區(qū)均為中國。文獻篩選流程見圖1；納入文獻的一般特征見表1。通過繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，所得漏斗圖對稱性欠佳，提示上述納入文獻可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖2。Begg′s檢驗結(jié)果顯示，Kendall′s相關(guān)系數(shù)為0.353，可能存在發(fā)表偏倚。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻的一般特征

圖2 發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.2 文獻質(zhì)量評估 納入文獻中，8項[7-8，12，14-18]研究采用了隨機數(shù)字表法進行隨機分組，2項[11，16]采用了盲法，2項[11，16]提到應用分配隱藏，其余文獻只提及隨機但未描述隨機分組方法及隨機化隱藏方法。所有文獻研究數(shù)據(jù)完整，均未報告存在病例退出、失訪。此外，所有納入研究均未提及研究開始以前是否曾有研究方案(protocol)公開發(fā)表。詳見表2。

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

2.3 參附注射液對心肺復蘇病人生存率的改善情況 依據(jù)納入文獻報道結(jié)果，分別對心肺復蘇后4 h、6 h、1 d、2 d、3 d、7 d、14 d、28 d、90 d等多個時間點組間的生存率進行薈萃分析。結(jié)果顯示，心肺復蘇后4 h、6 h、1 d、3 d試驗組生存率均高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。心肺復蘇后2 d、7 d、14 d、28 d、90 d試驗組生存率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對所有入組文獻[2-18]觀察終點時間的生存率進行合并分析，試驗組生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3、圖3～圖12。

表3 不同觀察時間點病人生存率的薈萃分析結(jié)果

圖3 兩組4 h生存率比較的森林圖

圖4 兩組6 h生存率比較的森林圖

圖5 兩組1 d生存率比較的森林圖

圖6 兩組2 d生存率比較的森林圖

圖7 兩組3 d生存率比較的森林圖

圖8 兩組7 d生存率比較的森林圖

圖9 兩組14 d生存率比較的森林圖

圖10 兩組28 d生存率比較的森林圖

圖11 兩組90 d生存率比較的森林圖

圖12 兩組觀察終點時間生存率比較的森林圖

2.4 敏感性分析 分別逐一剔除各項研究后進行敏感性分析，所得結(jié)果較原結(jié)果無顯著改變。

3 討 論

隨著規(guī)范化心肺復蘇的普及，越來越多的心臟驟停病人有機會在第一時間獲得心肺復蘇術(shù)的搶救治療。然而，流行病學調(diào)查顯示，國內(nèi)外心肺復蘇術(shù)后病人的生存率仍有待提高。國內(nèi)研究顯示，院內(nèi)心肺復蘇術(shù)成功率約27.9%，存活出院率僅為3.4%[25]。國外研究表明，院內(nèi)心肺復蘇術(shù)平均成功率約14%，存活出院率僅為5%[26-27]。以往研究認為，心肺復蘇后病人病程中后期出現(xiàn)的腦損傷、多臟器功能衰竭等[28]繼發(fā)因素可能是導致病人生存率低下的重要原因。此外，應用腎上腺素藥物維持灌注的同時，還有可能由于外源性腎上腺素刺激心臟β受體，導致血流動力學不穩(wěn)定，進一步影響器官灌注情況。鑒于此，在心肺復蘇治療的同時，積極維持器官灌注，保持血流動力學穩(wěn)定的優(yōu)化救治，是改善病人生存質(zhì)量及預后的重要途徑。

參附注射液由紅參、黑附片提取物組成，有效成分包括人參皂苷、烏頭類生物堿和去甲毛萊堿。其中，人參皂苷有Na+-K+-ATP酶活性，可促進鈣離子內(nèi)流，提高細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸鳥苷的比值，增加心肌收縮力，增加冠狀動脈血流，降低耗氧量，改善微循環(huán)，維持循環(huán)穩(wěn)定[4，29-30]，并同時具有清除自由基，減輕心肌細胞脂質(zhì)氧化程度，升高前列環(huán)素/血栓素比值等，減輕缺血對心肌及組織器官損傷的作用。烏頭類生物堿可以興奮β受體，穩(wěn)定病人的血流動力學，能抑制三磷酸腺苷酶，具有類似強心苷作用，可興奮心肌，增加心肌收縮力，同時亦能激活超氧化物歧化酶，清除氧自由基，減少細胞損傷[31]。而去甲毛萊堿能夠興奮α受體和β受體，具有升高血壓，降低心、腦和外周血管阻力，增加冠狀動脈及腦血流量，增加組織器官的灌注，改善組織器官的缺氧狀態(tài)[2，7]。上述3種有效成分在心肺復蘇治療過程中發(fā)揮穩(wěn)定血流動力、改善器官灌注的作用，因此，可能具有改善病人生存率的作用，并被以往多項RCT加以證實。

本研究結(jié)果顯示，在心肺復蘇4 h至90 d之間，在多個時間點針對病人生存率的比較中，試驗組生存率均高于對照組，其中在2 d、7 d、14 d、28 d、90 d等多個時間點試驗組病人生存率明顯優(yōu)于對照組。由于上述時間點集中于病程中后期，推測輔助應用參附注射液更可能對病程中遠期(>7 d)生存率具有明顯的改善作用。這一結(jié)果與“病程中后期血流灌注不足與器官衰竭導致生存率較低”的假說相吻合，進一步提示參附注射液可能通過改善灌注的作用改善心肺復蘇后病人的中遠期生存率[32]。

需要指出的是，上述研究存在一定的偏倚。其一，各項納入研究以“心肺復蘇后病人”為研究對象，但由于原發(fā)病種類及其占比的不同，納入病人存在差異。其二，心肺復蘇治療應依據(jù)病人病因及病情進展情況遵循個體化原則予以診治，因此，試驗組和對照組間難以對干預措施實施嚴格的標準化方案，加之不同研究中參附注射液所用劑量、治療時程亦存在差異，因此，不同研究中的干預措施同樣導致了偏倚的發(fā)生。上述偏倚可能是導致心肺復蘇后6 h生存率低于心肺復蘇后1 d生存率、心肺復蘇后2 d生存率低于心肺復蘇后3 d生存率的原因。其三，盡管本研究納入了17項RCT，但入組研究中隨機、隱藏方法科學明確、盲法設計嚴密得當?shù)母哐C醫(yī)學級別文獻數(shù)量較少，加之可能存在發(fā)表偏倚，研究結(jié)果受限。此外，由于納入研究原始數(shù)據(jù)的限制，上述研究未能進一步對參附注射液治療過程中的藥物不良反應予以進一步評價。

心肺復蘇后病人應用參附注射液輔助治療可明顯提高病人的生存率，但該結(jié)果仍需方法學質(zhì)量更高、樣本量更大的RCT予以進一步驗證。