早期乳腺癌保乳術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療的效果及其影響因素分析

李嘉昊 孔祥涵 張瑩瑩 李靖若 周倩梅 張亞娜

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科 鄭州 450052

乳腺癌目前已成為危害世界女性健康的最大癌癥因素之一[1]，隨著近30年探索與研究成果的積累，為乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、精準(zhǔn)治療，以及優(yōu)化預(yù)后提供了理論基礎(chǔ)，使患者最大獲益和最小傷害的理念已在臨床達(dá)成共識[2-3]。術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy，IROT)是在手術(shù)中將腫瘤切除后，對瘤床、淋巴引流區(qū)及可能侵犯的部位進(jìn)行單次大劑量照射的治療方法。這種方法在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，能顯著減少對周圍正常組織的傷害[4-5]，對提高保乳術(shù)(breast conserving surgery，BCS)率和局部控制率尤為重要。本研究通過回顧性分析于我院行BCS聯(lián)合IROT的130例早期乳腺癌患者的臨床資料，對療效及其影響因素進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2014-09—2018-12我院收治的早期乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均于術(shù)前獲病理證實，符合BCS適應(yīng)證，且有強(qiáng)烈保乳意愿的臨床早期乳腺癌患者。(2)術(shù)前經(jīng)超聲或MRI測得腫瘤最大直徑≤3.0 cm。(3)經(jīng)與患者和家屬溝通，同意并能夠配合術(shù)后隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)多中心、廣泛或彌漫性分布的鈣化灶患者。(2)存在腫瘤二次切除后切緣仍為陽性、具有放療禁忌證，以及有乳腺區(qū)域多次放療史者。(3)合并嚴(yán)重心肺功能障礙，或妊娠患者。所有患者均簽署知情同意書，并通過我院倫理委員會審批。

1.2手術(shù)方法術(shù)前完善超聲、乳腺鉬靶等影像學(xué)檢查及血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)記物等檢驗。術(shù)前1 h沿乳暈旁約4點皮下注射美藍(lán)染料，標(biāo)記前哨淋巴結(jié)。全麻，取乳房腫塊表面弧形切口依次切開，科羅拉多針游離組織至腫塊表面。沿腫瘤周圍完整切除腫瘤及其周圍約1 cm正常組織，分別取術(shù)腔的上、下、內(nèi)、外、前、后各切緣及前哨淋巴結(jié)行快速病理檢查。若提示切緣陽性則繼續(xù)擴(kuò)大切除至切緣達(dá)陰性，前哨淋巴結(jié)如有轉(zhuǎn)移則行腋窩淋巴結(jié)清掃。以生理鹽水沖洗術(shù)腔。根據(jù)照射切緣外1.5 cm及胸壁面1 cm內(nèi)的原則，選擇不同規(guī)格施源器置于瘤腔，確保照射靶區(qū)包繞在施源器周圍。對切緣進(jìn)行荷包縫合，用濕紗布填充，防止過多照射胸壁。采用Intrabeam放療系統(tǒng)，處方劑量16～20 Gy；選擇50 kV低能X線，放療時間限制在15～25 min。放療結(jié)束后，生理鹽水沖洗創(chuàng)腔，徹底止血，留置引流管，可吸收線縫合切口，繃帶加壓包扎。

1.3術(shù)后病理結(jié)果及輔助治療病理結(jié)果示：浸潤性癌116例(89.2%)，導(dǎo)管原位癌10例(7.6%)，黏液癌3例(6.9%),髓樣癌1例(0.7%)。免疫組化(Immunohistochemistry,IHC)結(jié)果示：雌激素受體(ER)陽性103例(79.2%)，孕激素受體(PR)陽性97例(74.6%)，人表皮生長因子受體-2(Her-2)陽性25例(19.2%)。結(jié)合術(shù)中情況及術(shù)后病理結(jié)果，術(shù)后行放療、化療、靶向治療，以及內(nèi)分泌等輔助治療共112例，18例未行輔助治療。

1.4隨訪采用門診或電話方式對患者進(jìn)行隨訪。隨訪從術(shù)后第1天開始至2021-09。隨訪內(nèi)容包括生存情況、是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等。以出現(xiàn)死亡為結(jié)局計算總生存(Overall Survival,OS)時間，即從術(shù)后第1天開始至患者任何原因死亡的時間或末次隨訪時間。無病生存(Disease Free Survival，DFS)時間，即從術(shù)后第1天開始至患者首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時間。以DFS時間作為反映患者的預(yù)后指標(biāo)。

1.5數(shù)據(jù)處理將收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，篩選出可能影響預(yù)后的因素：年齡、施源器規(guī)格、腫瘤大小、腫瘤位置(根據(jù)腺體在乳腺中分布情況分為內(nèi)側(cè)和外側(cè))、病理組織學(xué)分級、病理結(jié)果(ER、PR、Her-2受體表達(dá)情況)、淋巴結(jié)狀態(tài)、術(shù)后是否進(jìn)行輔助治療。對其進(jìn)行量化賦值，首先應(yīng)用單因素分析對各個預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行初步篩選，然后對單因素分析中提示對預(yù)后有影響的變量進(jìn)行多因素分析。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計描述及統(tǒng)計分析采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。以P<0.05定為顯著性檢驗水準(zhǔn)。用Kaplan-Meier法估計DFS率及OS率，并用Log-Rank檢驗比較顯著性水平，多因素分析用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行，生存分析圖由GraphPad Prism9繪制。

2 結(jié)果

2.1患者基本資料本研究共納入130例BCS聯(lián)合IROT的女性早期乳腺癌患者。年齡最小者18歲，最大者86歲，年齡中位數(shù)60.5歲。放療所用施源器直徑2.5～4.5 cm。死亡5例(3.8%，非癌因素致死)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移7例(5.3%)。隨訪中位數(shù)為70個月，隨訪期間OS率為96.1%，DFS率為94.6%。見表1。

表1 各項風(fēng)險指標(biāo)對預(yù)后的風(fēng)險因素評估

2.2預(yù)后單因素及多因素分析各因素按分組資料的Kaplan-Meier法估計，應(yīng)用Log-Rank法檢驗各組間的顯著性水平，再將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析，以排除各因素之間的混雜干擾，進(jìn)一步得出與預(yù)后相關(guān)的獨立因素。見表2、圖1。結(jié)果顯示：(1)本研究中各項風(fēng)險指標(biāo)均不對預(yù)后總生存率造成影響，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。(2)年齡大小是影響預(yù)后DFS的風(fēng)險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.023，<0.05)；而不是影響預(yù)后DFS的獨立風(fēng)險因素，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.109，>0.05)?？赡艽嬖谂c其他因素相互作用而影響預(yù)后。(3)術(shù)后是否行輔助治療是影響預(yù)后DFS的風(fēng)險因素, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；也是影響預(yù)后DFS的獨立風(fēng)險因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.029，<0.05)。適當(dāng)給予術(shù)后輔助治療能有效延長DFS時間，對于改善患者預(yù)后具有重要意義。

表2 多因素風(fēng)險評估判斷是否為獨立影響因素

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一, 近年發(fā)病率呈上升趨勢[4-5]。隨著醫(yī)學(xué)研究的開展，早期乳腺癌采用BCS及術(shù)后放療、化療、內(nèi)分泌治療等，已經(jīng)成為目前臨床公認(rèn)的治療早期乳腺癌的主要手段。1957年Mustakallio首次將BCS應(yīng)用于乳腺癌的治療。近年來，隨著對乳腺癌生物學(xué)特性研究的不斷深入和早期診斷水平的不斷提升，臨床出現(xiàn)多種針對早期乳腺癌的治療方式。其中BCS及術(shù)后輔助放療已逐漸替代全乳切除，成為早期乳腺癌患者的首選。但因照射部位皮膚色素沉著、紅腫褶皺、變得粗糙等副作用[6]，不符合當(dāng)代患者對美觀的要求；同時，國外的研究也進(jìn)一步證實了大部分BCS后局部復(fù)發(fā)多局限于手術(shù)區(qū)域[7]。因此，為降低局部復(fù)發(fā)率、縮短治療時間，以及減少創(chuàng)傷和改善美觀效果，乳腺癌的BCS結(jié)合部分乳腺加速照射(Accelerated partial breast irradiation,APBI)已成為近來的研究熱點。

APBI是乳腺癌IORT的一種特殊形式[8-9]，其優(yōu)點主要有：(1)直視下給予精準(zhǔn)定位和照射，避免了術(shù)后外照射時定位及擺位導(dǎo)致的誤差，提高了生物學(xué)效應(yīng)。(2)通過選擇合適的治療球腔標(biāo)靶接觸治療組織，提高了正擊靶區(qū)的精準(zhǔn)性。(3)周圍正常組織和器官受照射量少，可避免重要臟器損傷，減少放射引起的其他傷害。在提高局部控制率的同時，縮短了治療時間。(4)減輕了局部皮膚粗糙、色素沉著、紅腫等癥狀，美容效果好。綜合以上優(yōu)點，IORT技術(shù)在腫瘤治療中的作用日漸突出，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、婦科腫瘤、胰腺癌、乳腺癌、直腸癌等惡性腫瘤治療[10-11]，甚至已經(jīng)在探索應(yīng)用于一些晚期惡性腫瘤患者。

美國近距離放射治療協(xié)會[12]提出的BCS聯(lián)合IORT的指征為：(1)結(jié)合各項術(shù)前檢查，需符合BCS的指征。(2)年齡>45歲。(3)病變?yōu)閱伟l(fā)的浸潤性導(dǎo)管癌，病灶直徑≤2.5 cm，手術(shù)切緣>1 cm，病理回示腫瘤切緣陰性。(4)I～Ⅱ站腋窩淋巴結(jié)清除或前哨淋巴結(jié)活檢顯示腋窩淋巴結(jié)陰性。目前國內(nèi)對于乳腺癌IORT的探討較少，仍需我們繼續(xù)擴(kuò)大數(shù)據(jù)進(jìn)行更加切實準(zhǔn)確的驗證，進(jìn)一步規(guī)范IORT的適應(yīng)證。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管年齡對早期乳腺癌IORT患者的預(yù)后影響并非為獨立風(fēng)險因素，但年齡較大的患者仍存在著預(yù)后不良等問題。本研究結(jié)果表明，術(shù)后根據(jù)其病理免疫組化情況進(jìn)行輔助治療(化療、放療、內(nèi)分泌治療、靶向治療)的患者DFS率明顯優(yōu)于不做任何輔助治療的患者，故術(shù)后是否進(jìn)行輔助治療是影響預(yù)后DFS期的獨立風(fēng)險因素。IORT雖然減少了早期乳腺癌術(shù)后分次放療帶來的一些弊端，而且局部復(fù)發(fā)率低。但術(shù)后的輔助治療仍然具有重要意義，適當(dāng)給予術(shù)后輔助治療能有效延長IORT患者的DFS期。需注意，IORT雖可有效縮短術(shù)后輔助治療周期，減少輔助治療中可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，但是否能完全消除術(shù)后輔助治療可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及不良反應(yīng)，尚需要更多的研究[13-14]。

本研究系小樣本回顧性分析，結(jié)果容易出現(xiàn)偏倚，對實施BCS的早期乳腺癌患者，IORT是否能完全替代術(shù)后輔助治療，還需要進(jìn)一步的研究予以論證。

綜上所述，對早期乳腺癌患者開展BCS聯(lián)合IORT，并于術(shù)后輔助短期的放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等，是一種較為理想的治療手段。短期生存獲益效果穩(wěn)定，但長期的生存獲益仍需更多研究加以論證。