MDS個體化風險評估相關因素的研究進展

丁宇斌，唐玉鳳，唐旭東

(1.中國中醫(yī)科學院研究生院，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 a.血液科，b.檢驗科，北京 100091)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組具有遺傳和臨床異質(zhì)性的克隆性造血干細胞疾病，其特征為髓系造血細胞一系或多系發(fā)育異常、無效造血，外周血細胞減少和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)轉化風險增加。隨著下一代測序的推廣和普及，驅(qū)動基因突變的分子學數(shù)據(jù)開始加入現(xiàn)行MDS的預后積分系統(tǒng)，修訂版國際預后評分系統(tǒng)(revised international prognostic scoring system，IPSS-R)和WHO預后積分系統(tǒng)(the WHO classification-based prognostic scoring system,WPSS)可更為精準地評估無白血病生存期和總生存期(overall survival,OS)[1]，但是現(xiàn)行的預后積分系統(tǒng)僅將MDS疾病本身(外周血細胞減少、細胞遺傳學異常、骨髓原始細胞比例以及分子學突變)作為重點，而忽視了患者相關參數(shù)對MDS預后的重要作用。MDS老年患者存在機體功能老化、肌力下降、感知覺遲鈍等，導致生理功能減退和日?；顒幽芰档停喟楦哐獕?、冠心病、肺源性心臟病、糖尿病等合并癥，對MDS老年患者的預后產(chǎn)生明顯的不良效應[2]。將合并癥、虛弱和疲勞等老年患者的相關因素納入預后積分系統(tǒng)，可以提高對OS、治療相關毒性和醫(yī)療費用的預測能力[1-2]。但是目前在MDS預后積分系統(tǒng)中納入老年評估因素的國內(nèi)相關文獻較少，現(xiàn)以疾病和患者相關參數(shù)為基礎對MDS個體化預后評分系統(tǒng)進行綜述。

1 年齡對預后評估的重要性

MDS是一種老年性疾病，中位年齡為71～76歲，其中年齡≤50歲的僅占6%[2]，男性、老年和高IPSS-R評分均可顯著增加MDS的死亡率，年齡是MDS的一個重要預后因素。意大利的一項研究[3]納入了318例MDS患者，發(fā)現(xiàn)年齡>75歲預后較差，其死亡風險較年輕患者增加40%，年齡是獨立于IPSS-R和MD Anderson預后積分系統(tǒng)的危險因素[4]。近年去甲基化藥物和異基因造血干細胞移植的臨床應用并未有效降低MDS的死亡率，其原因可能是MDS診斷年齡的增加(MDS診斷年齡從1980—1999年的70歲增加至2006年后的76歲)以及合并癥發(fā)生率的增加[5]?，F(xiàn)有臨床試驗預測真實世界中MDS患者的臨床結局可能并不準確，因為臨床試驗中納入的高齡患者人數(shù)有限，與真實世界中MDS患者的年齡分布存在較大差異[6-7]。真實世界的數(shù)據(jù)證明，MDS新治療方法的臨床結果(預期生存期)較臨床試驗更差，使用阿扎胞苷(azacitidine,AZA)治療高危MDS患者的中位生存期為12～16.4個月[8-13]，而在AZA-001臨床試驗中預期生存期為24個月[14]。加拿大安大略省AZA的臨床經(jīng)驗亦提供了最佳例證：1 101例較高危MDS/原始細胞比例較低的AML患者的中位生存期為11.6個月，接受化療的中位周期數(shù)為6(而非AZA-001試驗為9個周期)；最終僅30%的患者接受了不足4個周期的AZA治療，OS明顯縮短[15]。

由于在評估血液腫瘤患者的臨床試驗中納入的患者體能狀態(tài)更好和合并癥更少，往往能夠耐受和維持更長時間的細胞毒性化療，因此在臨床試驗中納入的老年患者數(shù)量十分有限。而MDS作為一種老年性疾病，根據(jù)MDS臨床試驗公布的結果預測真實世界中MDS患者的臨床結局即可能出現(xiàn)明顯偏差，并出現(xiàn)真實世界數(shù)據(jù)中MDS患者的生存期低于臨床試驗預期生存期的現(xiàn)象，因此在MDS預后風險評估中考慮患者年齡因素顯得尤為必要。

2 合并癥對預后評估的重要性

多項回顧性研究分析和評估了多項合并癥指數(shù)的獨立預后價值，包括查爾森合并癥指數(shù)[16]、造血細胞移植特異性合并癥指數(shù)[17]、成人合并癥評估-27[18]和MDS合并癥指數(shù)(MDS comorbidity index,MDS-CI)[19]。其中MDS-CI是源于意大利MDS患者大型隊列研究的最為有效的指數(shù)[19]，在多變量分析中發(fā)現(xiàn)5種合并癥(心臟病、中重度肝病、重度肺病、腎病、實體腫瘤)與非白血病死亡風險獨立相關，動態(tài)MDS-CI是獨立于性別、年齡、WHO分類、細胞遺傳學和輸血依賴的預后因素；在輸血依賴的患者中MDS-CI隨著時間的推移而增加，MDS-CI對預后的影響可能主要體現(xiàn)在WPSS以及IPSS-R較低危組的患者中，其獨立預后價值在其他研究中也得到了驗證和肯定[20-22]。合并癥也可能影響AZA治療的臨床結局，有研究采用MDS-CI對60例AZA初治患者的OS能夠風險分層，結果顯示低危20個月、中危12個月、高危8個月[23]。

合并癥隨著年齡的增加而增多，MDS作為一種老年性疾病，在診斷前后普遍存在1種及以上的合并癥[1]。MDS患者的合并癥以心血管疾病、內(nèi)分泌疾病和其他腫瘤疾病較為常見，由于合并癥能夠影響患者的治療方案、耐受能力和臨床結局，對MDS的預后評估具有重要價值。MDS患者的合并癥得到改善時，臨床癥狀和體能狀態(tài)也得到改善，既往研究表明改善心血管疾病等威脅生命的合并癥可能延長MDS患者的生存期[21-23]。因此，在MDS預后風險評估中納入合并癥因素可能進一步提高預后評估系統(tǒng)的預測能力，也提示積極治療MDS老年患者的合并癥有助于延長生存期。

3 體能狀態(tài)對預后評估的重要性

目前利用老年評估的數(shù)據(jù)，如高齡患者的化療風險評估量表、癌癥和老齡化研究組計算器，已開發(fā)出多種工具來幫助預測化療毒性，但它們主要用于實體腫瘤患者，能否用于MDS患者的預后評估尚不明確[24-25]。

對于使用AZA治療的較高危MDS患者，除了循環(huán)中原始細胞、輸血依賴性(≥4單位/8周)、染色體核型外，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)活動狀態(tài)≥2也是OS預后評分的一個重要因素[11]。德國PIAZA研究納入了150例較高危MDS、原始細胞比例較低的AML或慢性粒單核細胞白血病患者，研究發(fā)現(xiàn)ECOG活動狀態(tài)評分與無進展生存期相關，ECOG活動狀態(tài)1分的患者無進展生存期低于ECOG活動狀態(tài)0分的患者(9.8個月比18.4個月)，表明體能狀態(tài)對預測AZA的結果也非常重要[26]。大部分MDS患者具有明顯的臨床癥狀，如疼痛/不適、焦慮/抑郁等[27]，其中疲勞是最困擾患者的癥狀之一[28]。在一項較高危MDS患者的臨床研究中，使用歐洲癌癥治療研究組織制訂的生命質(zhì)量測定量表進行評估，疲勞評分增加與低生存率相關，是獨立于IPSS-R/WPSS預后評分系統(tǒng)的不良預后因素[29]。在較高危MDS患者的一項隨訪研究中，疲勞評分>45/100是區(qū)分IPSS的中危-2和高危組患者OS的最佳閾值，IPSS中危-2的高度疲勞患者與IPSS高危的較少疲勞患者中位OS相似[30]。

現(xiàn)行的預后評分系統(tǒng)IPSS-R/WPSS主要考慮骨髓/循環(huán)中原始細胞的比例、輸血依賴性、染色體核型等因素，但近年研究提示相較于上述客觀指標，體能狀態(tài)以及疲勞等癥狀指標對于評估MDS患者的OS可能具有更高的預后價值。體能狀態(tài)等癥狀指標可能間接反映MDS患者對細胞毒性化療藥物的耐受能力，也能反映合并癥對MDS患者的影響程度，因此在MDS預后風險評估中納入體能狀態(tài)評分、疲勞評分等將有助于提高OS預測的精準性。

4 老年評估測試對預后評估的附加價值

綜合老年評估(comprehensive geriatric assessment，CGA)是檢測老年患者對不良臨床結局和治療并發(fā)癥的金標準，目前國際老年腫瘤學協(xié)會強烈建議70歲以上的腫瘤患者應用此項評估標準[31]。CGA是涉及認知、情緒、日常生活活動(activities of daily living scale,ADL)、工具性日常生活活動(instrumental activities of daily living scale,IADL)、運動、多藥聯(lián)用、營養(yǎng)狀況和社會支持等方面的一種評估方法。

德國的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上的MDS(63例)或AML(132例)患者使用8種老年評估工具是可行的，與使用低甲基化藥物或最佳支持治療的患者相比，ADL、Karnofsky指數(shù)<80%和疲勞評分(歐洲癌癥治療研究組織制訂的生命質(zhì)量測定量表)≥50的患者OS明顯縮短，且與細胞遺傳學、原始細胞比例和合并癥無關[32]。簡化CGA在98例MDS和原始細胞比例較低的AML患者中已驗證了其可行性[33]，其中僅28%的患者ECOG≥2，而78%的患者在CGA有1項以上的缺陷：其功能、認知或心理存在缺陷；無法完成IADL和ADL的患者生存期顯著縮短，完成6個周期AZA的治療也更為困難。此外，IADL缺陷也預示著患者并發(fā)癥發(fā)生率更高，其中有50%的患者因反復感染、住院時間延長或耐受性差而停止治療[33]。在加拿大239例輸血依賴的較低危MDS患者中，除IPSS-R和鐵螯合治療外，IADL依賴是OS的第3個獨立預測因素且可能提示預后不良[34]。有兩項回顧性研究表明，長距離步行存在障礙、低血清白蛋白和并發(fā)癥是具有“同等效應”的獨立預后因素[35-36]。

ADL、IADL及CGA等評估標準能夠較為客觀地反映MDS患者的綜合狀態(tài)[31，33-35]，鑒于健康是指人體在身體、精神和社會等方面均處于良好的狀態(tài)，在評估MDS老年患者的綜合狀態(tài)時可能也需要從這三方面進行評估。CGA作為一種涉及活動運動、認知情緒和社會支持等層次的多維評估工具，經(jīng)過簡化和改良后可能在未來我國MDS患者的臨床評估中成為一種主流評估工具。

5 老年人虛弱狀態(tài)對預后評估的影響

虛弱被定義為一種多因素的醫(yī)學綜合征，其特征是力量、耐力和生理功能的減退，使患者容易對他人形成依賴，甚至導致死亡[37]。癌癥的治療可能導致或加重患者的虛弱狀態(tài)，虛弱本身又可能導致老年癌癥患者的死亡率增加，虛弱與血液系統(tǒng)惡性腫瘤(包括MDS)治療之間的相關性近年已得到重視[38]。

虛弱病理生理學的兩個主要理論包括虛弱表型和累積缺陷理論[38]。虛弱表型理論[39]認為虛弱是由衰老相關的細胞生理變化引起，表現(xiàn)在體重減輕、體力活動少、握力減弱、步速減慢和疲勞5個方面。累積缺陷理論則認為虛弱是由醫(yī)療、身體、社會條件長期累積所致[40]，人體發(fā)生各種疾病如年齡相關的并發(fā)癥或出現(xiàn)功能衰退失用，不斷累積最終形成“缺陷”。

個體的虛弱指數(shù)計算公式為：缺陷數(shù)量/指數(shù)中納入的缺陷總數(shù)(通常至少為30)。比率為0～1，0分反映身體健康、可迅速復原，1分反映身體虛弱易感[41]。CGA是檢測虛弱的最佳評估工具，然而在臨床實踐中因其過于耗時且老年病學家數(shù)量有限，尚無法常規(guī)使用。國際老年腫瘤學會認可了多種快速完成的虛弱篩查工具[42]，但同時提出沒有能同時兼顧靈敏度和特異度的工具來識別CGA異常的老年人[43]。然而使用有效的虛弱評分工具很有必要，如虛弱老年人調(diào)查-13[44]、臨床虛弱量表[45]、修訂后的老年人-8[46]，可能有助于識別處于危險中的虛弱人群[47]，以及早評估和干預。Rockwood臨床虛弱量表(Rockwood clinical frailty scale,CFS)使用臨床描述和圖像，根據(jù)虛弱程度將老年患者分為9個虛弱級別，從1(非常健康)到9(疾病終末期)。加拿大健康與老齡化大樣本研究(2 305名老年受試者)驗證了CFS的有效性，量表中每個級別的增加均會導致中期死亡的風險增加[45]。加拿大MDS登記處在445例MDS患者中前瞻性評估了虛弱、合并癥、行動障礙、體能狀態(tài)對OS的影響，發(fā)現(xiàn)納入虛弱(使用Rockwood量表)和合并癥(查爾森合并癥指數(shù))能夠完善IPSS-R的危險分層，且準確度分別提高了30%和5%；但由于患者得分≥4的樣本量較小(25%)，這種綜合預后評分系統(tǒng)對虛弱僅采用了二分法(1～3比≥4)[48]；這種預后評分系統(tǒng)使得不虛弱(0～3)、虛弱(4)、中度虛弱(5～6)、重度虛弱(7～9)的患者難以進行更細致的組間比較。日本的回顧性隊列研究也證明了Rockwood CFS具有獨立的預后價值：CFS≥5預示著1年OS更短，感染相關死亡率更高[49]。虛弱狀態(tài)的精準評估需要聚焦于患者癥狀，能夠完善現(xiàn)行預后積分系統(tǒng)的危險分層并提高預測能力。CGA或Rockwood CFS等虛弱評估工具有助于在MDS臨床治療中及早識別虛弱的老年患者并進行臨床干預，但現(xiàn)行評估工具均存在一定的缺陷，如何制訂同時兼顧靈敏度和特異性的評估工具，可能是未來MDS老年患者虛弱狀態(tài)評估需要首要解決的問題。

6 小 結

疾病與宿主相互影響，將年齡、合并癥、體能狀態(tài)、疲勞、虛弱等患者為中心的相關參數(shù)整合到現(xiàn)行的MDS預后積分系統(tǒng)中，能夠完善其危險分層和提高預測精準性，從而準確地評估老年患者在細胞毒性藥物治療中的耐受能力和生存期。CGA是較為完善的一種多維評估工具，能夠從身體、精神、社會等多層次進行評估，經(jīng)過簡化和改良后可能成為未來的主流評估工具。未來MDS的臨床試驗可能需要納入老年評估，以推動臨床試驗結果與真實世界患者的臨床結局更為接近，也便于臨床醫(yī)師更好地辨別出能夠從治療中獲益和耐受治療的患者，有助于改善治療方案和指導治療決策。