腦白質(zhì)高信號相關(guān)認(rèn)知功能障礙腦灌注機(jī)制研究

劉緣緣 曹珊珊 胡盼盼 田仰華 汪凱 魏強

腦小血管?。–SVD）是顱內(nèi)小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈病變導(dǎo)致的臨床綜合征，包括腦白質(zhì)高信號（WMH）、腦微出血（CMBs）、腔隙性梗死（LACI）和擴(kuò)大的血管周圍間隙（EPVS）等影像學(xué)改變［1］。其中，腦白質(zhì)高信號表現(xiàn)為T2-FLAIR成像彌漫性或局灶性腦白質(zhì)病變，與老年人認(rèn)知功能障礙程度密切相關(guān)［2］，但其潛在機(jī)制尚不明確。研究顯示，輕度認(rèn)知損害（MCI）患者存在皮質(zhì)下丘腦和尾狀核等局部腦灌注降低［3］，而記憶力下降與海馬和后扣帶回腦灌注升高有關(guān)［4］。一項采用三維偽連續(xù)動脈自旋標(biāo)記（3D-p CASL）技術(shù)的研究顯示，腦小血管病風(fēng)險與腦灌注密切相關(guān)［5］，由于該項技術(shù)可以無創(chuàng)性定量測定腦血流量（CBF），目前已廣泛應(yīng)用于腦血管?。?］和神經(jīng)變性?。?］的臨床研究。腦灌注對維持顱內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要作用，其改變可以引起神經(jīng)元能量供應(yīng)障礙，從而影響認(rèn)知功能［8］。安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院近2年診斷與治療80例腦白質(zhì)高信號患者，采用3D-pCASL技術(shù)測定全腦灌注，探討腦灌注改變與腦白質(zhì)高信號患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標(biāo)準(zhǔn) （1）T2-FLAIR成像表現(xiàn)為彌漫性或局灶性腦白質(zhì)高信號。（2）年齡40～80歲。（3）均為右利手。

2.排除標(biāo)準(zhǔn) （1）多發(fā)性硬化等非腦小血管病導(dǎo)致的腦白質(zhì)高信號。（2）顱內(nèi)外血管狹窄＞50%。（3）顱內(nèi)出血。（4）精神障礙，酒精成癮。（5）存在嚴(yán)重的聽力或視力障礙、運動障礙、語言障礙等影響認(rèn)知功能評估結(jié)果。（6）存在MRI檢查禁忌證或已知的幽閉恐懼癥。

3.一般資料 （1）腦白質(zhì)高信號組（MWH組）：選擇2018年10月至2020年10月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的腦白質(zhì)高信號患者共80例，男性46例，女性34例；年齡41～79歲，平均（62.99±7.81）歲；受教育程度0～15年，平均（8.22±3.90）年；既往存在高血壓占60%（48/80）、糖尿病占13.75%（11/80）、高脂血癥占25%（20/80），吸煙史占38.75%（31/80）、飲酒史占32.50%（26/80）。（2）正常對照組（對照組）：同期從患者家屬中招募37例認(rèn)知功能正常者作為對照組，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神疾病史，頭部MRI檢查正常，能夠配合完成神經(jīng)心理學(xué)測驗。男性17例，女性20例；年齡50～79歲，平均（60.24±7.00）歲；受教育程度0～18年，平均為（8.81±3.58）年；既往合并高血壓占27.03%（10/37）、糖 尿 病 占8.11%（3/37）、高 脂 血 癥 占24.32%（9/37），吸 煙 史24.32%（9/37）、飲 酒史 占27.03%（10/37）。

二、研究方法

1.腦白質(zhì)高信號評估 腦白質(zhì)高信號包括腦深部白質(zhì)高信號（DWMH）和腦室旁白質(zhì)高信號（PWMH），分別進(jìn)行Fazekas評分。（1）腦深部白質(zhì)高信號：0為無病變，1為點狀病變，2為開始融合的病灶，3為大面積融合的病灶。（2）腦室旁白質(zhì)高信號：0為無病變，1為帽狀或鉛筆樣病灶，2為光滑的暈圈，3為不規(guī)則片狀融合且延伸至腦深部白質(zhì)的病灶。兩部分評分之和即為Fazekas總評分，總評分為6，評分1～2為輕度腦白質(zhì)高信號、3～6為中至重度腦白質(zhì)高信號［9］。

2.認(rèn)知功能評估 采用蒙特利爾認(rèn)知評價量表（MoCA）評估整體認(rèn)知功能，中文聽覺詞匯學(xué)習(xí)測驗（CAVLT）評估記憶力，符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗（SDMT）評估注意力，數(shù)字顏色連線測驗（CTT）評估執(zhí)行功能，Boston命名測驗（BNT）修訂版評估語言功能。（1）整體認(rèn)知功能：MoCA量表包括視空間/執(zhí)行功能（5分）、命名能力（3分）、注意力（6分）、語言功能（3分）、抽象能力（2分）、記憶力（5分）、定向力（6分）共7項內(nèi)容，總評分為30，評分越低、認(rèn)知功能越差，總評分＜26為認(rèn)知功能障礙，受教育程度≤12年者評分加1以校正受教育程度偏倚［10］。（2）記憶力：CAVLT測驗包括學(xué)習(xí)、即刻回憶、延遲回憶和再認(rèn)共4項內(nèi)容，進(jìn)行兩組識記材料（每組識記材料包含15個詞匯）共9組測試［11］。第1～5組重復(fù)學(xué)習(xí)第1組詞匯，即聽覺詞匯學(xué)習(xí)階段，測試者連續(xù)讀出15個詞匯，每個詞匯間隔1 s，囑受試者于2 min內(nèi)說出所能回憶的詞匯，讀完后即開始計時回憶，重復(fù)5次，取平均值；第6組采用同樣方法學(xué)習(xí)第2組詞匯，以對第1組詞匯的記憶進(jìn)行干擾；第7組為即刻回憶，要求受試者直接回憶學(xué)習(xí)階段的第1組詞匯；30 min后開始第8組，為延遲回憶，要求受試者再次回憶學(xué)習(xí)階段的第1組詞匯；第9組為再認(rèn)，要求受試者在延遲回憶后判斷測試者讀出的詞匯是否為學(xué)習(xí)階段的第1組詞匯。每個詞匯計1分，每項內(nèi)容評分為15，評分越低、記憶力越差。（3）注意力：SDMT測試要求受試者將無意義的符號轉(zhuǎn)化為相應(yīng)符號所對應(yīng)的數(shù)字［12］，并記錄90 s內(nèi)的正確個數(shù)，正確數(shù)越少，注意力越差。（4）執(zhí)行功能：CTT測驗包括CTT-A和CTT-B兩部分［12］。CTT-A為單色數(shù)字連線，即按照數(shù)字從小到大的順序連接；CTT-B為雙色數(shù)字連線，即按照數(shù)字從小到大的順序、紅黃兩種顏色交替連接。記錄連線完成時間，完成時間越長、執(zhí)行功能越差。（5）語言功能：BNT測驗中文版為美國國立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所-加拿大卒中網(wǎng)（NINDS-CSN）血管性認(rèn)知損害（VCI）診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂版［13］。要求受試者根據(jù)測試者展示的15張圖片自發(fā)命名，如果自發(fā)命名不正確，20 s后行線索提示命名，如果線索提示命名無效，20 s后行選擇命名，記錄自發(fā)命名的正確個數(shù)，正確數(shù)越少、語言功能越差。

3.頭部MRI檢查 （1）檢查方法：所有受試者于認(rèn)知功能評估后1～2 d采用英國GE Healthcare公司生產(chǎn)的Discovery MR750w 3.0T MRI掃描儀行全腦掃描，8通道頭部線圈，梯度場強50 mT/T。掃描序列為橫斷面3D-T1WI和3D-pCASL。①3D-T1WI，重復(fù)時間（TR）8.16 ms、回波時間（TE）3.18 ms、反轉(zhuǎn)時間（TI）450 ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）12°，掃描視野（FOV）256 mm×256 mm，矩陣為256×256，體素為1 mm×1 mm×1 mm，層厚1 mm、層間隔1 mm，共283 s，掃描層數(shù)256層。②3D-pCASL，重復(fù)時間4781 ms、回波時間11.12 ms、反轉(zhuǎn)時間1525 ms，翻轉(zhuǎn)角111°，掃描視野220mm×220mm，矩陣128×128，激勵次數(shù)3次，體素2mm×2mm×2mm，層厚3mm、層間隔為3mm，共411s，掃描層數(shù)45層。掃描前告知受試者掃描期間保持頭部不動，以泡沫墊置于頭部兩側(cè)以最大程度減少頭部運動，對存在的輕微頭動進(jìn)行質(zhì)控，將其控制于-3～3mm，并在數(shù)據(jù)處理中作為協(xié)變量消除其影響。（2）數(shù)據(jù)處理：①灰質(zhì)體積，分割組織并按照白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液分類，將單個圖像配準(zhǔn)至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間，以8mm×8mm×8mm半高全寬（FWHM）進(jìn)行高斯平滑，采用SPM8軟件包（https：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8/）配套的VBM8軟件計算灰質(zhì)體積（GMV），并在數(shù)據(jù)處理中作為協(xié)變量消除其影響。②pCASL數(shù)據(jù)，將pCASL圖像非線性共同配準(zhǔn)至MNI標(biāo)準(zhǔn)空間，以平滑配準(zhǔn)的圖像生成圖像模板，再將原始圖像非線性配準(zhǔn)至新生成的圖像模板，最后將原始腦血流圖像配準(zhǔn)至MNI標(biāo)準(zhǔn)空間，并重新切片為體素27mm×27mm×27mm的腦血流圖像。③差異腦區(qū)腦血流量，根據(jù)腦白質(zhì)高信號程度將腦血流圖像分為正常、輕度腦白質(zhì)高信號和中至重度腦白質(zhì)高信號，以不包含小腦的自動解剖分區(qū)（AAL，由蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所提供）的90個腦區(qū)為模板，以頭動和灰質(zhì)體積為協(xié)變量，采用DPABI軟件（http：//rfmri.org/content/dparsf）獲得存在腦血流量差異的腦區(qū)，并提取差異腦區(qū)腦血流量值。

表1 3組受試者一般資料的比較Table1. Comparisonofgeneraldataamongthecontrolgroup,mildWMHgroupandmoderate-severeWMHgroup

4.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗和單因素方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗。不同腦白質(zhì)高信號組腦血流量的比較，采用DPABI軟件行單因素方差分析，并以高斯隨機(jī)場（GRF）行多重比較校正，校正標(biāo)準(zhǔn)為體素水平P＜0.001、團(tuán)塊水平P＜0.05，再行差異腦區(qū)的可視化。對于組間腦血流量差異顯著的腦區(qū)，提取其腦血流量平均值，Pearson相關(guān)分析和偏相關(guān)分析探討差異腦區(qū)腦血流量與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

根據(jù)腦白質(zhì)高信號程度（Fazekas總評分）分為輕度腦白質(zhì)高信號組（輕度WMH組，33例）和中至重度腦白質(zhì)高信號組（中至重度WMH組，47例），結(jié)合對照組（37例）進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，3組受試者高血壓比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003），其余臨床資料組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表1）。

3組受試者M(jìn)oCA評分（P=0.036），CAVLT學(xué)習(xí)（P=0.019）、即刻回憶（P=0.001）、延遲回憶（P=0.002）和再認(rèn)（P=0.004），SDMT正確數(shù)（P=0.008），CTT-A完成時間（P=0.001）和BNT正確數(shù)（P=0.032）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而CTT-B完成時間組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.109，表2）。其中，中至重度WMH組MoCA評分（P=0.013），CAVLT學(xué)習(xí)（P=0.009）、即刻回憶（P=0.004）、延遲回憶（P=0.001）和再認(rèn)（P=0.002），SDMT（P=0.002）和BNT（P=0.011）正確數(shù)低于對照組，CAVLT學(xué)習(xí)（P=0.046）、即刻回憶（P=0.003）、延遲回憶（P=0.016）和再認(rèn)（P=0.032）低于輕度WMH組，而CTT-A完成時間高于對照組（P=0.000）；輕度WMH組僅CTT-A完成時間高于對照組（P=0.008）；其余神經(jīng)心理學(xué)測驗組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。

表2 3組受試者神經(jīng)心理學(xué)測驗的比較（±s）Table 2. Comparison of neuropsychological tests among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group(±s)

表2 3組受試者神經(jīng)心理學(xué)測驗的比較（±s）Table 2. Comparison of neuropsychological tests among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group(±s)

WMH，white matter hyperintensity，腦白質(zhì)高信號；MoCA，Montreal Cognitive Assessment，蒙特利爾認(rèn)知評價量表；CAVLT，Chinese Auditory Verbal Learning Test，中文聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗；SDMT，Symbol Digit Modalities Test，符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測驗；CTT，Color Trail Test，數(shù)字顏色連線測驗；BNT，Boston Naming Test，Boston命名測驗。The same for Table 3

?

表3 3組受試者神經(jīng)心理學(xué)測驗的兩兩比較Table 3. Pairwise comparison of neuropsychological tests among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group

3組受試者右側(cè)殼核、左側(cè)殼核和右側(cè)中扣帶回腦血流量差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均體素水平P＜0.001、團(tuán)塊水平P＜0.05，GRF校正；表4，圖1），其中，中至重度WMH組右側(cè)殼核（P=0.000，0.000），左側(cè)殼核（P=0.000，0.009）、右側(cè)中扣帶回（P=0.000，0.001）腦血流量均高于對照組和輕度WMH組，輕度WMH組僅右側(cè)中扣帶回腦血流量高于對照組（P=0.006，表5）。

輕度WMH組和中至重度WMH組右側(cè)殼核、左側(cè)殼核和右側(cè)中扣帶回腦血流量與神經(jīng)心理學(xué)測驗的Pearson相關(guān)分析顯示，僅輕度WMH組左側(cè)殼核腦血流量與CAVLT再認(rèn)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.391，P=0.044），其余指標(biāo)之間均無相關(guān)性（P＞0.05；表6，7）。進(jìn)一步行偏相關(guān)分析顯示，輕度WMH組右側(cè)殼核腦血流量與SDMT正確數(shù)呈正相關(guān)（r=0.478，P=0.028）、與CTT-A完成時間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.483，P=0.026），左側(cè)殼核腦血流量與MoCA評分呈正相關(guān)（r=0.451，P=0.040）、而與CTT-A完成時間呈負(fù)相關(guān)（r=-0.502，P=0.020），右側(cè)中扣帶回腦血流量與MoCA評分呈正相關(guān)（r=0.446，P=0.043；表8）；中至重度WMH組患者僅右側(cè)殼核腦血流量與CAVLT再認(rèn)呈正相關(guān)（r=0.343，P=0.043；表9）。

討 論

腦白質(zhì)高信號的病理改變?yōu)椴煌潭仁夜苣G失和髓鞘化，與腦灌注密切相關(guān)［14］。因此，本研究采用3D-p CASL技術(shù)測定腦血流量以探討腦白質(zhì)高信號負(fù)荷與認(rèn)知功能障礙程度之間的潛在關(guān)系，結(jié)果顯示，腦白質(zhì)高信號患者易受腦灌注影響的腦區(qū)（包括右側(cè)殼核、左側(cè)殼核和右側(cè)中扣帶回）腦血流量增加，特別是中至重度WMH組上述腦區(qū)腦血流量顯著高于對照組和輕度WMH組；輕度WMH組和中至重度WMH組患者右側(cè)殼核、左側(cè)殼核和右側(cè)中扣帶回腦血流量與神經(jīng)心理學(xué)測驗相關(guān)性的Pearson相關(guān)分析顯示，僅輕度WMH組左側(cè)殼核腦血流量與CAVLT再認(rèn)呈負(fù)相關(guān)，其余指標(biāo)之間均無相關(guān)性，進(jìn)一步偏相關(guān)分析顯示，輕度WMH組患者右側(cè)殼核腦血流量與注意力（SDMT正確數(shù)）呈正相關(guān)、與執(zhí)行功能（CTT-A完成時間）呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)殼核腦血流量與整體認(rèn)知功能（MoCA評分）呈正相關(guān)、與執(zhí)行功能（CTT-A完成時間）呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)中扣帶回腦血流量與整體認(rèn)知功能（MoCA評分）呈正相關(guān)；中至重度WMH組患者僅右側(cè)殼核腦血流量與記憶力（CAVLT再認(rèn)）呈正相關(guān)。

表4 3組受試者腦灌注差異腦區(qū)的比較Table 4. Comparison of the value of CBF among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group

圖1 腦白質(zhì)高信號各亞組與對照組腦灌注差異腦區(qū)為右側(cè)殼核、左側(cè)殼核和右側(cè)中扣帶回（1～3為雙側(cè)殼核，4～5為右側(cè)中扣帶回）Figure 1 CBF values of control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group in the left putamen,right putamen and right median cingulate(1-3 were bilateral putamens,4-5 were right median cingulate).

表5 3組受試者各腦區(qū)腦灌注的兩兩比較Table 5. The value of CBF among the control group,mild WMH group and moderate-severe WMH group

約75%的大腦能量供給神經(jīng)元活動以維持認(rèn)知功能的穩(wěn)定，局部腦血流動力學(xué)改變與大腦活動密切相關(guān)［15］，故慢性腦低灌注（CCH）可能與認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退行性變相關(guān)［15］。本研究腦白質(zhì)高信號患者右側(cè)殼核、左側(cè)殼核和右側(cè)中扣帶回等易受腦血流動力學(xué)影響的腦區(qū)腦血流量顯著增加，提示腦白質(zhì)高信號是腦血流量下降的原因。然而既往研究顯示，精神分裂癥患者存在額葉和頂葉等認(rèn)知功能密切相關(guān)腦區(qū)腦血流量降低［16］，阿爾茨海默病患者存在全腦或局部腦區(qū)（如頂葉）腦血流量降低［17］。Meta分析顯示，腦白質(zhì)高信號負(fù)荷高的患者存在全腦或局部腦區(qū)腦血流量降低，且基線腦白質(zhì)高信號可以作為腦血流量降低的預(yù)測因素［18］。上述研究結(jié)果表明，腦血流量的代償則在疾病早期增加［19］。腦白質(zhì)高信號早期腦血流量增加可能與代償性腦血流重新分配相關(guān)，然而隨著腦白質(zhì)高信號的進(jìn)展，腦血流代償不足以維持全腦灌注的平衡，由此可見，腦血流量增加可能是獨立于腦結(jié)構(gòu)變化的早期變化，有可能作為預(yù)防腦白質(zhì)高信號患者認(rèn)知能力下降的干預(yù)目標(biāo)。

表6 輕度MWH組患者神經(jīng)心理學(xué)測驗與差異腦區(qū)腦血流量的Pearson相關(guān)分析Table 6. Pearson correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in mild MWH group

表7 中至重度MWH組患者神經(jīng)心理學(xué)測驗與差異腦區(qū)腦血流量的Pearson相關(guān)分析Table 7. Pearson correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in moderate-severe WMH group

表8 輕度MWH組患者神經(jīng)心理學(xué)測驗與差異腦區(qū)腦血流量的偏相關(guān)分析Table 8. Partial correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in mild WMH group

表9 中至重度MWH組患者神經(jīng)心理學(xué)測驗與差異腦區(qū)腦血流量的偏相關(guān)分析Table 9. Partial correlation analysis between CBF and neuropsychological tests in moderate-severe WMH group

本研究進(jìn)一步探討差異腦區(qū)腦血流量與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，結(jié)果顯示，輕度WMH組患者右側(cè)殼核腦血流量與注意力呈正相關(guān)、與執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)，左側(cè)殼核腦血流量與整體認(rèn)知功能呈正相關(guān)、與執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)，右側(cè)中扣帶回腦血流量與整體認(rèn)知功能呈正相關(guān)；中至重度WMH組患者僅右側(cè)殼核腦血流量與記憶力呈正相關(guān)。執(zhí)行功能被認(rèn)為是認(rèn)知功能的基本部分［20］。研究顯示，殼核作為皮質(zhì)-基底節(jié)-丘腦皮質(zhì)環(huán)路的重要節(jié)點與執(zhí)行功能密切相關(guān)［21］，殼核萎縮可以導(dǎo)致注意力和工作記憶能力下降［22］。中扣帶回接收來自后頂葉皮質(zhì)和眶額皮質(zhì)的相關(guān)信息以調(diào)節(jié)執(zhí)行功能［23］，例如，處理顏色相關(guān)信息時殼核被激活［24］。研究顯示，背側(cè)前扣帶皮質(zhì)參與調(diào)節(jié)和引導(dǎo)注意力［25］，以及通過參與調(diào)節(jié)與海馬之間的功能連接而影響記憶力［26］，海馬和后扣帶回腦血流量增加可以導(dǎo)致記憶力下降。因此，腦灌注改變可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，可能與缺氧缺血導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和神經(jīng)細(xì)胞凋亡有關(guān)［27］。

本研究尚存在以下不足之處：（1）對照組來源于患者家屬，其生活和飲食習(xí)慣與患者相似，可能存在選擇偏倚。（2）缺少體重指數(shù)（BMI）和病程數(shù)據(jù)，對基線數(shù)據(jù)的質(zhì)控存在一定影響。（3）研究對象年齡偏大［平均（62.99±7.81）歲］，存在腦萎縮的可能，雖然已將灰質(zhì)體積作為協(xié)變量，但仍無法排除海馬萎縮導(dǎo)致的混合型癡呆對認(rèn)知功能的潛在影響。（4）本研究以MoCA評分＜26為認(rèn)知功能障礙，受教育程度≤12年者評分加1以校正受教育程度偏倚，雖然評分偏低，但能夠完成其他認(rèn)知域檢測。

綜上所述，腦白質(zhì)高信號患者雙側(cè)殼核和中扣帶回腦灌注改變與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，腦血流量改變可能是腦白質(zhì)高信號發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。后續(xù)將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行縱向隨訪，以深入研究腦白質(zhì)高信號患者腦灌注變化過程及其對腦白質(zhì)病變的影響。

利益沖突無