直腸癌骨轉(zhuǎn)移經(jīng)新輔助治療后臨床完全緩解1例

應(yīng)紅安，洪衛(wèi)文，林峰，丁如良，張衛(wèi)

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺州市第一人民醫(yī)院 老年病科，浙江 臺州 318020；2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺州市第一人民醫(yī)院 普外肛腸科，浙江 臺州 318020；3.上海長海醫(yī)院 肛腸外科，上海 200000

結(jié)直腸癌容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常見轉(zhuǎn)移部位為肝和肺，較少轉(zhuǎn)移至骨和其他部位。近年來隨著多學(xué)科討論的興起，分子靶向藥物、免疫藥物治療及規(guī)范放化療的普及等癌癥綜合治療模式的進步，晚期結(jié)直腸癌患者生存期已大大延長，因此結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)明顯增多的趨勢。在結(jié)直腸癌患者骨轉(zhuǎn)移的治療中，以前以姑息對癥、鎮(zhèn)痛為主的治療觀念也逐步過渡到早診斷早治療、綜合治療、最大限度地減少功能損害、提高生活質(zhì)量和延長生存時間的治療策略?，F(xiàn)報告1例臨床接診的少見的直腸癌骨轉(zhuǎn)移經(jīng)新輔助治療后臨床完全緩解的患者。

1 病例資料

患者，男，58歲，因“確診直腸癌伴骨轉(zhuǎn)移1年余，放化療后2個月余”入院。既往8年前因“吞咽困難2個月余”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)“食道癌”予行“食道癌手術(shù)”治療病史，術(shù)后病理提示：鱗狀細(xì)胞癌分化II級（T4N1M0），術(shù)后曾行60 Gy/6周方案放療及口服替吉奧膠囊60 mg D1-14 q3w方案化療半年，術(shù)后5年規(guī)律復(fù)查胃鏡及胸腹部CT未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。2016年5月因“大便習(xí)慣改變伴便血”就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查腸鏡示：直腸距肛5～9 cm見隆起性病變（見圖1A）；乙狀結(jié)腸見一息肉樣隆起，約2.5 cm×3.0 cm，有蒂（見圖1B）。腸鏡活檢病理提示：直腸腺癌，乙狀結(jié)腸腺瘤樣息肉伴腺體輕度非典型增生。為進一步診治，至上海長海醫(yī)院就診，行盆腔MR增強提示：直腸下段腸壁增厚，符合直腸癌表現(xiàn)，侵犯外膜層，兩側(cè)髂骨、腰骶骨多發(fā)骨質(zhì)信號異常，考慮轉(zhuǎn)移（見圖2A）。全身核素骨掃描提示：顱骨、脊柱胸腰段及骨盆多發(fā)性病變，骨轉(zhuǎn)移首先考慮（見圖3A）。PET-CT檢查評估提示：骨盆諸骨及雙側(cè)股骨上段多發(fā)異常信號，考慮轉(zhuǎn)移瘤，骨盆退變（見圖4A）。經(jīng)我院MDT門診討論后予行術(shù)前放化療，放療共25 Gy，化療方案為CapeOX共5療程?；熎陂g患者因車禍致“左側(cè)股骨、左側(cè)髂骨、髖骨骨折”，予保守治療。半年后復(fù)查腸鏡提示：直腸距肛緣5 cm見一1.0 cm×1.0 cm瘢痕，表面光滑，乙狀結(jié)腸距肛門30 cm見一潰瘍型腫塊，表面糜爛，質(zhì)脆，易出血；腸鏡病理提示：直腸慢性黏膜炎（見圖1C）；乙狀結(jié)腸中分化腺癌（見圖1D）。復(fù)查MR增強提示：直腸壁、乙狀結(jié)腸壁增厚，雙側(cè)髂骨、髖臼、骶1-骶4內(nèi)稍異常信號；左側(cè)髖臼及左側(cè)股骨粗隆間骨折（見圖2B）；全身核素骨掃描提示：全身多發(fā)骨折，全身骨骼未見明顯轉(zhuǎn)移灶（見圖3B）；PETCT提示：全身多發(fā)骨折，全身骨骼未見明顯轉(zhuǎn)移灶（見圖4B）。經(jīng)醫(yī)院MDT門診就診后擬“乙狀結(jié)腸癌、直腸癌新輔助治療后、全身多發(fā)陳舊骨折”收住肛腸外科。

圖1 新輔助治療前后直腸癌、乙狀結(jié)腸腫瘤腸鏡圖像對比

圖2 新輔助治療前后盆腔MR增強圖像對比

圖3 新輔助治療前后全身核素骨掃描圖像對比

入院查體：腹部查體無特殊，肛檢：左前壁距肛緣5 cm可觸及一1.0 cm×1.0 cm大小瘢痕，可推動，指套退出無暗紅色血染。入院輔助檢查：CEA＜0.5 ng/mL，CA199＜2 U/mL，堿性磷酸酶：154 U/L，其余檢查未見明顯異常。經(jīng)術(shù)前檢查及評估，診斷為“大腸多原發(fā)癌伴骨轉(zhuǎn)移新輔助治療后、全身多發(fā)陳舊骨折”，術(shù)前分期（直腸癌ycT1N0M0，乙狀結(jié)腸癌ycT2N0M0），于2017年5月22日全麻下行“直腸癌根治+乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)”，術(shù)中探查示乙狀結(jié)腸中段可觸及一4.0 cm×4.0 cm質(zhì)硬腫塊，侵犯漿膜層，直腸及乙狀結(jié)腸系膜、腸系膜下動脈根部未觸及明顯腫大淋巴結(jié)，直腸腹內(nèi)段未觸及腫塊。遵循TME原則切除乙狀結(jié)腸及直腸，行乙狀結(jié)腸-直腸端端吻合，預(yù)防性末端回腸造口（手術(shù)標(biāo)本見圖5）?；颊咝g(shù)后恢復(fù)順利，于術(shù)后第6天出院，術(shù)后病理結(jié)果提示直腸黏膜下少量纖維組織增生，未見惡性細(xì)胞，基因檢測KRAS、NRAS、BRAF基因均為野生型；乙狀結(jié)腸中分化腺癌，浸潤至漿膜層，淋巴結(jié)0/12，基因檢測KRAS、NRAS、BRAF基因均為野生型，微衛(wèi)星檢測結(jié)果為微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）。

2 討論

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移在臨床上較罕見，結(jié)直腸癌主要遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為肝臟、肺臟，骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較低，僅為1.4%～5.5%[1-2]；且大部分骨轉(zhuǎn)移患者同時轉(zhuǎn)移到肝、肺或腦，平均存活期18個月，5年生存率約為5.7%[3]，孤立性骨轉(zhuǎn)移更是罕見。結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移通常為多發(fā)性，常見于脊柱和盆骨，尤以腰、骶椎多見，肋骨、四肢骨及顱骨較為少見，骨轉(zhuǎn)移發(fā)生部位為腰骶椎以下，一般伴有嚴(yán)重的骨痛、高鈣血癥、病理性骨折，且手術(shù)生存期較短[4]。SURESH BABU等[1]報導(dǎo)骨轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者中男性明顯高于女性，且年齡較小，調(diào)查410例患者中確定了10例患者均＜50歲，中位總生存期為5.5個月，與生存率降低相關(guān)的因素是骨外和肝臟受累，其轉(zhuǎn)移機制以血行轉(zhuǎn)移為主，通過Baston椎靜脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到骨骼、脊柱、骨盆等，腰骶椎或骨盆等處轉(zhuǎn)移可能性更大[5]。影像學(xué)檢查是診斷骨轉(zhuǎn)移最重要的手段，大部分結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移瘤在X線片、CT及MRI上都表現(xiàn)為溶骨型破壞[6]，其特點為蟲蝕狀、穿鑿狀、斑片狀邊緣模糊的破壞，或呈彌漫浸潤、大而膨脹成囊性。成骨型表現(xiàn)為斑片狀致密度增高?；旌闲驼呒嬗腥芄瞧茐暮筒灰?guī)則成骨陰影。核素骨掃描表現(xiàn)為病變部位放射性濃聚或放射性分布稀疏。但是許多骨轉(zhuǎn)移病灶在骨顯像圖像上缺乏特征性表現(xiàn)，導(dǎo)致骨顯像診斷骨轉(zhuǎn)移的假陽性率增高。目前沒有特異性的實驗室檢查用來鑒別骨轉(zhuǎn)移，非特異性的實驗室檢查如堿性磷酸酶對判斷骨轉(zhuǎn)移有一定的幫助。

圖4 新輔助治療前后全身PET-CT圖像對比

圖5 乙狀結(jié)腸及直腸手術(shù)切除標(biāo)本照片

本例患者術(shù)前行MR增強、全身核素骨掃描、PET-CT檢查均診斷為全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，經(jīng)過反復(fù)追問病史無近期服藥史，術(shù)前骨密度、降鈣素原、血常規(guī)等檢查均無明顯異常，能排除重度骨質(zhì)疏松、甲狀旁腺功能亢進、血液系統(tǒng)疾病、骨結(jié)核等疾病，經(jīng)多家醫(yī)療機構(gòu)、多種綜合檢查手段及較長時間的隨訪觀察，臨床診斷直腸癌伴骨轉(zhuǎn)移明確，不伴有其他臟器的轉(zhuǎn)移，故術(shù)前制定XELOX化療方案及放療方案使直腸癌縮小，同時控制全身骨轉(zhuǎn)移。半年后評估直腸癌骨轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)換治療療效為臨床完全緩解，但在復(fù)查腸鏡發(fā)現(xiàn)乙狀結(jié)腸腺瘤進展為腺癌，故定制了上述手術(shù)方案，目前通過術(shù)后兩年隨訪，患者飲食恢復(fù)良好，排便次數(shù)2～3次/d，復(fù)查CEA、MR增強、肝臟MR增強、胸部CT均無明顯異常。

結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率相對較低，對其研究及重視程度不足，相關(guān)文獻報道非常少，而通過新輔助診療達到臨床完全緩解病例更為罕見。ITO等[7]報道直腸癌孤立性掌骨轉(zhuǎn)移病例1 例，54 歲女性，在新輔助放化療后接受腹會陰直腸癌根治術(shù)治療后發(fā)現(xiàn)孤立性掌骨轉(zhuǎn)移，予行右手拇指切除術(shù)治療后隨訪6 年顯示達到臨床完全緩解。對于本例患者，更為特殊的在于新輔助治療半年時間內(nèi)出現(xiàn)乙狀結(jié)腸腺瘤進展為乙狀結(jié)腸癌，目前未見相關(guān)個案報道，結(jié)合基因檢測結(jié)果，原因分析可能為患者雖屬同時性多原發(fā)癌，仍存在腫瘤異質(zhì)性，患者乙狀結(jié)腸腫瘤標(biāo)本提示MSI-H，可診斷遺傳性非息肉病性大腸癌，而直腸腫瘤早期就出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，可能為某些癌基因或抑癌基因偶發(fā)突變引起，對化療敏感性高于乙狀結(jié)腸腫瘤[8]；同時，直腸腫瘤術(shù)前進行了新輔助放療，對腫瘤的退縮也起到重要的作用。