年輕高危NHL自體造血干細胞移植鞏固治療效果

[摘要]"目的 探討大劑量免疫化療聯(lián)合一線自體造血干細胞移植（ASCT）治療年輕高危非霍奇金淋巴瘤（NHL）的效果。方法 回顧性分析28例行大劑量免疫化療獲得部分緩解（PR）或完全緩解（CR）后接受一線ASCT鞏固治療的初診NHL病人的臨床資料。結(jié)果 28例病人，男性14例，女性14例;中位發(fā)病年齡為45（19～57）歲;B細胞來源23例，T細胞來源5例。Ann Arbor分期Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期19例，原發(fā)中樞1例，其中合并骨髓侵犯者6例。移植前14例病人療效評估為CR，14例病人評估為PR。28例病人中位總體生存（OS）時間及中位無進展生存（PFS）時間尚未達到，2年P(guān)FS率和OS率分別為78.6%和92.9%，明顯高于文獻報道的單純大劑量免疫化療的臨床療效。CR病人的2年P(guān)FS率較PR病人高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.419，P=0.006）。結(jié)論 大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT對于年輕初治高危NHL病人療效較好。移植前獲得CR的病人與PR病人相比能獲得更好的PFS。

[關(guān)鍵詞]"淋巴瘤，非霍奇金;造血干細胞移植;移植，自體;治療結(jié)果

[中圖分類號]"R733.4;R457

[文獻標(biāo)志碼]"A

[文章編號]"2096-5532（2021）04-0593-04

非霍奇金淋巴瘤（NHL）約占所有淋巴瘤的90%[1]，侵襲性NHL經(jīng)典的治療方法是CHOP樣方案化療聯(lián)合免疫治療，B細胞淋巴瘤可聯(lián)合利妥昔單抗治療[2-3]，T細胞淋巴瘤如外周T細胞淋巴瘤（PTCL）可聯(lián)合西達本胺治療[4-5]。然而對于年輕高危NHL病人來說，以上方案復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)后即使行二線化療聯(lián)合挽救性自體移植，仍不能取得滿意的療效[6]。國內(nèi)外一些臨床試驗結(jié)果表明，強化療后骨髓或外周自體造血干細胞移植（ASCT）可作為侵襲性NHL的一線鞏固治療[7-8]，但其療效目前仍存在一定爭議[9]。本研究對28例采用大劑量化療聯(lián)合ASCT鞏固治療的NHL病人的臨床資料進行回顧性分析，探討大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT治療年輕高危NHL的效果。

1"資料和方法

1.1"病例選擇

選取2011年12月—2018年1月于青島市中心醫(yī)院治療的初治NHL病人28例。入選病人均有aaIPI積分≥2分、雙打擊、雙表達或有骨髓及中樞累及等高危因素，于完全緩解（CR）期或部分緩解（PR）期接受一線ASCT治療。均行淋巴結(jié)活檢和骨髓組織病理學(xué)檢查，同時進行免疫組化、流式細胞學(xué)等檢查，采用2016版世界衛(wèi)生組織（WHO）淋巴組織腫瘤的分類標(biāo)準[10]診斷及分類，并行病理學(xué)復(fù)核檢驗。按Ann Arbor分期標(biāo)準[11]進行臨床分期。

1.2"移植前治療方案

B細胞淋巴瘤病人采用R+DAEDOCH方案（美羅華+依托泊苷+長春新堿+表柔比星+環(huán)磷酰胺+地塞米松）或R-Hyper CVAD方案（美羅華+環(huán)磷酰胺+長春新堿+法瑪新+地塞米松）化療。T細胞淋巴瘤病人采用CHOPE方案（PTCL加用西達本胺，NK/T細胞淋巴瘤加用培門冬酶并聯(lián)合放療）治療，原發(fā)中樞NHL病人予R+MA方案（美羅華+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）化療。4個療程后評估病情，未達PR的病人改用二線化療方案如GDP等挽救化療。ASCT前中位治療療程數(shù)為5（3～9）個。

1.3"造血干細胞的動員、采集和保存

所有病人均應(yīng)用化療聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）動員外周血干細胞?；煼桨福?7例應(yīng)用足葉乙甙原液泵入，11例原方案化療。于中性粒細胞<1×109/L時開始給予G-CSF皮下注射，當(dāng)外周血白細胞計數(shù)（WBC）上升至5×109/L左右時開始采集自體外周血干細胞;應(yīng)用MCS+便攜式血細胞采集儀進行外周血干細胞采集，至單個核細胞（MNC）>3×108/kg、CD34+細胞>2×106/kg時停止采集，-196 ℃液氮凍存。

1.4"移植方案

預(yù)處理方案主要為BEAM方案（卡莫司汀+足葉乙甙+阿糖胞苷+馬法蘭，B細胞淋巴瘤加用利妥昔單抗，卡莫司汀不能獲取時換用司莫司?。?。預(yù)處理結(jié)束后24 h從鎖骨下靜脈置管回輸自體外周血造血干細胞。移植期間給予對癥支持及抗感染治療，應(yīng)用G-CSF促進造血功能恢復(fù)，必要時應(yīng)用血小板生成素（TPO）。造血重建的標(biāo)準為在脫離輸血支持的情況下，連續(xù)3 d中性粒細胞>0.5×109/L、血小板>20×109/L。ASCT結(jié)束后，部分病人進行維持治療：T細胞淋巴瘤病人服用西達本胺（每次20～30 mg，每周2次），B細胞淋巴瘤病人服用來那度胺（每次10～15 mg，每天1次，持續(xù)14～21 d，每28 d為1個療程）。

1.5"療效評價和隨訪

造血重建后每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，移植后28 d復(fù)查骨髓常規(guī)，移植后8～12周復(fù)查PET-CT評估療效。ASCT后1年內(nèi)每3個月隨訪1次，1年后每6個月隨訪1次至ASCT后5年。隨訪截止至2019年12月?？傮w生存（OS）時間為從病人移植結(jié)束起至死亡或末次隨訪的時間，無進展生存（PFS）時間為從開始治療之日起至疾病進展或末次隨訪的時間。

1.6"統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計處理，采用Kaplan-Meier生存曲線進行生存分析，生存率比較采用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2"結(jié)"果

2.1"病人一般臨床特征

本文28例病人，男14例，女14例;發(fā)病中位年齡45（19～57）歲;B細胞來源23例，T細胞來源5例。初診時Ann Arbor分期Ⅱ期3例，Ⅲ期5例，Ⅳ期19例，原發(fā)中樞1例;合并骨髓侵犯者6例，有B癥狀者10例。移植前14例療效評估為CR，14例評估為PR。除1例原發(fā)中樞NHL病人外，其余病人無中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯。病人自診斷至ASCT的中位時間為7（5～10）個月。

2.2"治療安全性

本文28例病人均采集到足夠的外周血干細胞，均成功造血重建，中性粒細胞植入時間7～11 d，血小板植入時間10～28 d。主要嚴重不良事件（Ⅲ～Ⅳ級）包括藥物副作用（皮疹、腹瀉、惡心、嘔吐）4例、骨髓抑制14例以及相關(guān)感染2例，經(jīng)積極治療后好轉(zhuǎn)。無移植相關(guān)死亡。

2.3"療效和預(yù)后分析

本文28例病人中位隨訪時間為33.5（16～96）個月，中位PFS和中位OS時間均未達到，2年P(guān)FS率和OS率分別為78.6%和92.9%。ASCT前PR組和CR組NHL病人的2年OS率分別為85.7%、100.0%，差異無顯著意義（χ2=2.076，P=0.150）;2年P(guān)FS率分別為57.1%、100.0%，差異具有顯著意義（χ2=7.419，P=0.006）（圖1）。移植前CR組14例病人2年內(nèi)均無復(fù)發(fā)和死亡，1例在26個月后復(fù)發(fā)。移植前PR組14例病人中有6例在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中2例死亡，其余4例經(jīng)CAR-T、來那度胺、伊布替尼等治療后再次達到CR或PR，迄今存活。CR組與PR組2年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為0、42.9%，差異具有顯著意義（χ2=7.636，P=0.016）。

3"討"論

NHL異質(zhì)性強，預(yù)后相差很大，治療仍存在困難。有臨床研究表明，R-CHOP方案治療B細胞淋巴瘤仍有30%～40%的病人出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)難治[12]。CHOP和CHOP樣方案作為T細胞淋巴瘤一線治療方案，5年生存率僅為30%[13]。研究發(fā)現(xiàn)，對于高度侵襲性NHL，僅通過經(jīng)典的放化療很難使生存率提高，大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT鞏固治療對于高危NHL是一種可行方案[14]。但對于aaIPI評分范圍、結(jié)外侵犯等因素對預(yù)后的影響，如何界定高危因素、選擇合適的病人才能夠使一線ASCT在OS、PFS方面獲益，還需要進一步探討。

國內(nèi)多項回顧性研究支持一線ASCT可以改善NHL預(yù)后。北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院對外周T細胞淋巴瘤的研究顯示，一線ASCT鞏固治療，病人2年P(guān)FS率和OS率分別為83.8%和89.8%，提示對于外周T細胞淋巴瘤，一線HDT/ASCT是一種安全有效的治療方案[15]。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所對初治年輕中高危/高危B細胞淋巴瘤的研究顯示，一線ASCT可以使前期化療療效欠佳的病人生存獲益[16]。張欣等[17]的研究也顯示，原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤病人若前期治療未達CR，ASCT可以使病人進一步獲益。國外研究對此觀點不一，有研究顯示前期大劑量免疫化療聯(lián)合HDT/ASCT治療2年無失敗生存率較非HDT/ASCT組明顯升高[18];但也有研究表明，與一線利妥昔單抗免疫化療相比，一線ASCT鞏固治療在整體生存率方面的益處無法證實[19]。關(guān)于一線ASCT治療效果的研究多為回顧性研究，仍需要大量的臨床及隨機對照實驗研究來進行驗證。

本研究對28例年輕初治高危NHL病人進行大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT治療，取得了較為滿意的療效。參考國內(nèi)外相關(guān)文獻[20-21]，我們將具有aaIPI積分≥2分、雙打擊、雙表達或有骨髓及中樞累及等高危因素的初治NHL納入研究，病人2年P(guān)FS率和OS率分別為78.6%和92.9%，較文獻報道的單純大劑量免疫化療療效明顯提高[12]。與本課題組2015年發(fā)表的難治復(fù)發(fā)性B細胞淋巴瘤挽救性自體移植的研究結(jié)果（3年OS率和PFS率均為62.5%）相比，一線ASCT能夠明顯提高NHL病人的OS率與PFS率[6]。上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院的研究表明，大劑量免疫化療后ASCT前PET陰性（即CR）的病人預(yù)后較好[22]。本研究進一步分析了移植前狀態(tài)對PFS的影響，結(jié)果顯示，ASCT前CR病人的2年復(fù)發(fā)率較PR者降低，2年P(guān)FS率較PR病人提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。而兩組病人2年OS率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能為本研究樣本量過小、隨訪時間較短，后續(xù)我們會擴大樣本量、延長隨訪時間進行進一步研究。

NHL的自體移植預(yù)處理方案目前以BEAM±R為主，本文28例病人中有4例用司莫司汀替代卡莫司汀，移植過程中未見藥物相關(guān)性不良反應(yīng)，卡莫司汀組與司莫司汀組移植后造血重建、OS與PFS時間均未見顯著差異，提示司莫司汀和卡莫司汀的療效及安全性相當(dāng)。

國內(nèi)外多項研究顯示，難治復(fù)發(fā)B細胞淋巴瘤口服來那度胺維持治療安全有效[23-24]。本研究中部分病人在一線ASCT后進行維持治療，自造血恢復(fù)后3個月開始，23例B細胞淋巴瘤病人中有7例服用來那度胺維持治療，維持時間1～2年，均未復(fù)發(fā)。西達本胺治療T細胞淋巴瘤被中國專家共識（2018年版）等多個國內(nèi)外指南推薦[25]。T細胞淋巴瘤移植治療后復(fù)發(fā)率明顯高于B細胞淋巴瘤，在移植之后5例T細胞淋巴瘤病人中有4例服用西達本胺維持治療，治療8～12個月未復(fù)發(fā)，而1例未用西達本胺維持治療的病人在ASCT后12個月復(fù)發(fā)，應(yīng)用西達本胺獲得再次緩解。雖然本研究樣本量較小未能進行統(tǒng)計學(xué)處理，但初步的臨床觀察提示來那度胺及西達本胺用于ASCT后維持治療可能使病人臨床獲益。

綜上所述，大劑量免疫化療聯(lián)合一線ASCT對初治年輕高危NHL病人有較好的療效，安全性高。移植前CR狀態(tài)的病人與PR者相比移植后復(fù)發(fā)率更低，且能獲得更好的PFS。一線ASCT后來那度胺、西達本胺維持治療可能使病人生存獲益。

[參考文獻]

[1]ARMITAGE J O，"GASCOYNE R D，"LUNNING M A，"et al. Non-Hodgkin lymphoma[J]."Lancet，"2017，390（10091）：298-310.

[2]KANG J，"YOON S，"SUH C. Relevance of prognostic index with β2-microglobulin for patients with diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J]."Blood Research，"2017，52（4）：276.

[3]BEYGI S，"SADASHIV S，"REILLY J B，"et al. Frontline treatment of diffuse large B-cell lymphoma in elderly： a systematic review of clinical trials in post-rituximab era[J]."Leukemia amp; Lymphoma，"2018，59（12）：2847-2861.

[4]王杰松，何鴻鳴，楊瑜，等. 西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤的效果和安全性分析[J]."解放軍醫(yī)藥雜志，"2018，30（12）：15-18.

[5]SHI Y，"DONG M，"HONG X，"et al.

Results from a multicenter，"open-label，"pivotal phase Ⅱ study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J]."Annals of Oncology，"2015，26（8）：1766-1771.

[6]宋玲玲，史春雷，張希遠，等. 自體造血干細胞移植治療彌漫大B細胞淋巴瘤效果[J]."齊魯醫(yī)學(xué)雜志，"2015，30（4）：439-441.

[7]NIITSU N. Current treatment strategy of diffuse large B-cell lymphomas[J]."International Journal of Hematology，"2010，92（2）：231-237.

[8]KANEKO H，"TSUTSUMI Y，"FUJINO T，"et al. Favorable event free-survival of high-dose chemotherapy followed by autologous hematopoietic stem cell transplantation for higher risk diffuse large B-cell lymphoma in first complete remission[J]."Hematology Reports，"2015，7（2）：5812.

[9]王希，夏冰，張翼鷟. 自體造血干細胞移植治療彌漫大B細胞淋巴瘤進展[J]."中國實驗血液學(xué)雜志，"2018，26（6）：1841-1846.

[10]SWERDLOW S H，"CAMPO E，"PILERI S A，"et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms[J]."Blood，"2016，127（20）：2375-2390.

[11]LISTER T A，"CROWTHER D，"SUTCLIFFE S B，"et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease： Cotswolds mee-ting[J]."Journal of Clinical Oncology，"1989，7（11）：1630-1636.

[12]李麗燕，付蓉. 復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細胞淋巴瘤靶向藥物治療進展[J]."中國腫瘤臨床，"2019，46（11）：581-585.

[13]皇榮，范磊. 外周T細胞淋巴瘤治療進展[J]."白血病·淋巴瘤，"2018，27（12）：712-715.

[14]DAMAJ G，"CORNILLON J，"BOUABDALLAH K，"et al. Carmustine replacement in intensive chemotherapy preceding reinjection of autologous HSCs in Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma： a review[J]."Bone Marrow Transplantation，"2017，52（7）：941-949.

[15]WU M，"WANG X P，"XIE Y，"et al. Outcome and prospective factor analysis of high-dose therapy combined with autologous peripheral blood stem cell transplantation in patients with peripheral T-cell lymphomas[J]."International Journal of Medical Sciences，"2018，15（9）：867-874.

[16]易樹華，劉薇，呂瑞，等. 增強劑量免疫化療聯(lián)合或不聯(lián)合自體造血干細胞移植治療29例初治年輕中高危/高危彌漫大B細胞淋巴瘤[J]."中華血液學(xué)雜志，"2014，35（6）：546-550.

[17]張欣，許宏，史雪，等. 原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤分析[J]."青島大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），"2018，54（3）：362-366.

[18]CHIAPPELLA A，"MARTELLI M，"ANGELUCCI E，"et al. Rituximab-dose-dense chemotherapy with or without high-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma （DLCL04）： final results of a multicentre，"open-label，"randomised，"controlled，"phase 3 study[J]."The Lancet Oncology，"2017，18（8）：1076-1088.

[19]STIFF P J，"UNGER J M，"COOK J R，"et al. Autologous transplantation as consolidation for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma[J]."The New England Journal of Medicine，"2013，369（18）：1681-1690.

[20]YOON J H，"KIM J W，"JEON Y W，"et al. Role of frontline autologous stem cell transplantation in young，"high-risk diffuse large B-cell lymphoma patients[J]."The Korean Journal of Internal Medicine，"2015，30（3）：362-371.

[21]YOON N，"AHN S，"YONG YOO H，"et al. Cell-of-origin of diffuse large B-cell lymphomas determined by the Lymph2Cx assay： better prognostic indicator than Hans algorithm[J]."Oncotarget，"2017，8（13）：22014-22022.

[22]QIAO W L，"ZHAO J H，"WANG C，"et al. Predictive value of （18）F-FDG hybrid PET/CT for the clinical outcome in patients with non-Hodgkin’s lymphoma prior to and after auto-logous stem cell transplantation[J]."Hematology （Amsterdam，"Netherlands），"2010，15（1）：21-27.

[23]楊融輝，李詩文，沈靜，等. 來那度胺治療彌漫大B細胞淋巴瘤的進展[J]."現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，"2018，26（1）：120-123.

[24]VU K，"MANNIS G，"HWANG J，"et al. Low-dose lenalidomide maintenance after induction therapy in older patients with primary central nervous system lymphoma[J]."British Journal of Haematology，"2019，186（1）：180-183.

[25]馬軍，沈志祥，朱軍，等. 西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤中國專家共識（2018年版）[J]."中國腫瘤臨床，"2018，45（15）：763-768.

（本文編輯"馬偉平）