糖化清蛋白與果糖胺反映2型糖尿病血糖變化的比較

[摘要]"目的 比較糖化清蛋白（GA）和果糖胺（FRU）變化值與血糖變化值的相關(guān)性，為2型糖尿病病人短期血糖控制選擇更好的評價指標(biāo)。方法 將84例住院2型糖尿病病人按糖化血紅蛋白（HbA1c）水平分為2組，分別于入院第2天及出院前1 d時檢測GA、FRU、HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）和指尖血糖譜（包括三餐前、三餐后2 h、3：00共7個時間點(diǎn)）。計(jì)算指尖血糖譜均值（MBG），以及出入院GA值下降幅度（△GA）、FRU值下降幅度（△FRU）、平均血糖下降幅度（△MBG）、FPG下降幅度（△FPG）、2hPG下降幅度（△2hPG）。分析2型糖尿病病人△GA、△FRU與△FPG、△2hPG、△MBG的相關(guān)性。結(jié)果 2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△GA存在相關(guān)性（r=0.247～0.406，P<0.05），其中以△FPG與△GA相關(guān)性最好;2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△FRU無明顯相關(guān)性（r=0.131～0.184，P>0.05）。結(jié)論 GA在反映住院2型糖尿病病人短期血糖變化上優(yōu)于FRU，可以用于評估降糖方案調(diào)整后的療效，指導(dǎo)2型糖尿病病人的臨床診療。

[關(guān)鍵詞]"糖尿病，2型;糖化清蛋白;果糖胺;血糖

[中圖分類號]"R587.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]"A

[文章編號]"2096-5532（2021）04-0551-04

糖化清蛋白（GA）和果糖胺（FRU）作為糖尿病病人短期血糖控制的評價指標(biāo)，可以反映2～3周內(nèi)病人的平均血糖水平[1]，近年來在臨床上逐漸得到推廣應(yīng)用。FRU是血中葡萄糖與血清蛋白（70%為清蛋白）發(fā)生非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物。而GA檢測是在FRU檢測的基礎(chǔ)上對糖化血清清蛋白進(jìn)行定量測定，利用糖化血清清蛋白與血清清蛋白的百分比表示GA水平，排除了血清清蛋白水平對檢測結(jié)果的影響，因此從檢測原理上，GA較FRU更精確[2]。但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，兩者與短期血糖變化的相關(guān)性報道不多。本研究擬通過觀察住院2型糖尿病病人平均血糖、GA、FRU的變化，比較GA和FRU變化值與平均血糖變化值的相關(guān)性，以期為2型糖尿病病人短期血糖控制選擇更好的評價指標(biāo)?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1"對象與方法

1.1"研究對象

選取2014年3—9月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科病房住院的2型糖尿病病人84例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn);②病人依從性強(qiáng)，能規(guī)律監(jiān)測血糖，配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病及其他類型糖尿病;②糖尿病急性并發(fā)癥;③肝硬化等其他原因引起的低蛋白血癥;④腎功能異常;⑤貧血;⑥甲狀腺疾病;⑦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者。84例病人，男性43例，女性41例;年齡30.0～85.0歲，平均（61.0±10.9）歲;住院時間5～25 d，平均（11±4）d。住院后應(yīng)用胰島素和（或）口服降糖藥物治療。將84例病人按照糖化血紅蛋白（HbA1c）水平分為HbA1c<9%組和HbA1c≥9%組，每組42例。本研究經(jīng)青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人均知情同意并簽署知情同意書。

1.2"檢測指標(biāo)及方法

入院第2天，采集病人空腹靜脈血4 mL檢測HbA1c和空腹血糖（FPG）;以非抗凝真空采血管采集靜脈血2 mL，迅速低溫離心分離血清后-80°冰箱保存，以備GA和FRU檢測;檢測指尖血糖譜（包括三餐前、三餐后2 h和3：00共7個時間點(diǎn)）。入院后根據(jù)病人病情調(diào)整降糖治療方案，出院前1 d復(fù)查上述指標(biāo)。計(jì)算指尖血糖譜均值（MBG），以及出入院GA值下降幅度（△GA）、FRU值下降幅度（△FRU）、平均血糖下降幅度（△MBG）、FPG下降幅度（△FPG）、2hPG下降幅度（△2hPG）。

GA和FRU檢測采用日立7600全自動生化分析儀、GA測定試劑盒（液態(tài)酶免疫法，日本旭化成制藥株式會社）和FRU測定試劑盒（四氮唑藍(lán)顯色法，寧波瑞源生物科技有限公司）;HbA1c測定采用高壓液相法（VariantⅡ血紅蛋白檢測儀，BIO-RAD公司）;靜脈血糖測定采用氧化酶法（日立7600全自動生化分析儀）;指尖血糖測定采用拜安康快速血糖檢測儀（拜爾公司產(chǎn)品）。

1.3"統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以X2±s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn);兩變量間相關(guān)關(guān)系檢驗(yàn)采用直線相關(guān)分析（Spearma相關(guān)性分析）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"結(jié)"果

2.1"不同HbA1c水平組糖代謝指標(biāo)比較

HbA1c>9%組的糖代謝指標(biāo)（FPG、2hPG、MBG、GA、FRU、HbA1c）顯著高于HbA1c<9%組，差異有顯著性（t=2.613～11.157，P<0.05）;兩組年齡、住院時間、血尿素氮、肌酐、清蛋白等一般資料比較差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2"2型糖尿病病人住院治療前后GA、FRU及血糖水平比較

所有病人經(jīng)住院降糖治療，血糖水平（FPG、2hPG和MBG）明顯下降（t=7.833～11.046，P<0.05），GA和FRU的水平也明顯下降（t=6.176、4.265，P<0.05）。見表2。

2.3"2型糖尿病病人△GA和△FRU與△FPG、△2hPG、△MBG相關(guān)性分析

2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△GA具有相關(guān)性（r=0.247～0.406，P<0.05），其中以△FPG與△GA相關(guān)性最好;2型糖尿病病人△FPG、△2hPG、△MBG與△FRU無明顯相關(guān)性（r=0.131～0.184，P>0.05）。

3"討"論

血糖監(jiān)測是糖尿病管理中的重要組成部分。通常認(rèn)為，GA測定可反映病人近2～3周內(nèi)的平均血糖水平，是評價病人短期糖代謝控制情況的良好指標(biāo)，尤其是對于糖尿病病人（如短期住院治療的糖尿病病人）治療方案調(diào)整后療效的評價，GA可能比HbA1c更具有臨床參考價值[3]。BELLIA等[4]對81例4期和5期慢性腎衰竭的糖尿病病人GA和HbA1c與FPG變化的關(guān)系進(jìn)行比較，結(jié)果表明，GA是血漿FPG的獨(dú)立預(yù)測因子，GA的血糖變化預(yù)測比HbA1c更好。對于進(jìn)行血液透析等影響到紅細(xì)胞壽命的糖尿病病人，HbA1c測定常被低估，而此時GA測定則不受影響，所以，GA較HbA1c更能反映短期內(nèi)的血糖控制情況[5]。而且GA檢測有助于鑒別外傷、感染及心腦血管事件等所致的應(yīng)激性高糖血癥。GA和HbA1c聯(lián)合測定可輔助判斷高糖血癥持續(xù)時間，GA測定可以作為自我血糖監(jiān)測（SMBG）和HbA1c的有效補(bǔ)充。

糖化血清蛋白是血中葡萄糖與蛋白（約70%為清蛋白）發(fā)生非酶促反應(yīng)的產(chǎn)物。各種血清蛋白質(zhì)與糖的結(jié)合過程基本相同，蛋白質(zhì)分子上非離子型的ε-或α-氨基與醛糖上的羧基形成不穩(wěn)定化合物，即席夫堿。這是一可逆反應(yīng)，席夫堿既可解離為蛋白質(zhì)與醛糖，又可通過轉(zhuǎn)位重排生成較穩(wěn)定的酮胺。因酮胺結(jié)構(gòu)類似FRU，故糖化血清蛋白測定又稱為FRU測定。由于清蛋白在體內(nèi)的半衰期較短（17～19 d），所以FRU水平能反映糖尿病病人檢測前2～3周的平均血糖水平。由于FRU測定反映的是血漿中總的糖化血漿蛋白質(zhì)，其值易受血液中蛋白濃度、膽紅素、乳糜和低分子物質(zhì)等的影響，尤其是在低蛋白血癥和清蛋白轉(zhuǎn)化異常的病人中。同時，由于血清中非特異性還原物質(zhì)也可發(fā)生此反應(yīng)，加之不同蛋白組分的非酶糖化反應(yīng)率不同，故FRU檢測法特異性差，目前有逐漸被GA檢測取代的趨勢。GA檢測是在FRU檢測的基礎(chǔ)上進(jìn)行的定量測定，它利用血清GA與血清清蛋白的百分比來表示GA的水平，排除了血清清蛋白水平對檢測結(jié)果的影響，因此較糖化血清蛋白檢測更精確[2]。

在本研究中，HbA1c>9%組病人的GA值顯著高于HbA1c<9%組，GA值隨著HbA1c的升高而升高。HbA1c是國際公認(rèn)的評價糖尿病病人長期血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)[6]，既往研究結(jié)果也證實(shí)GA與HbA1c有較好的相關(guān)性[7]，所以GA也可以用于評價糖尿病病人血糖控制情況。本文研究結(jié)果還顯示，GA值治療前后變化與血糖變化指標(biāo)（△FPG、△2hPG、△MBG）存在明顯相關(guān)性，而FRU值治療前后變化與以上血糖變化指標(biāo)無相關(guān)性，提示GA在反映住院病人短期血糖變化上優(yōu)于FRU，可以用于評估降糖方案調(diào)整后的療效，指導(dǎo)糖尿病病人的臨床診療。

此外，幾種用于GA定量的方法包括色譜法、免疫測定法、硫代巴比妥酸比色法和無標(biāo)記的阻抗式免疫傳感器法。在2002年，KOUZUMA等[8]提出了一種用于GA定量的新酶法，即液態(tài)酶免疫法。該方法分析性能良好，且簡單、快速，可在任何自動生化儀上進(jìn)行檢測，且已實(shí)現(xiàn)批量快速檢測，目前在臨床上被廣泛應(yīng)用。本研究就是采用液態(tài)酶免疫法進(jìn)行GA檢測。

目前，我國實(shí)行慢性疾病分級診療制度，大量糖尿病病人將在社區(qū)門診進(jìn)行治療、隨診、監(jiān)測血糖。傳統(tǒng)的多時點(diǎn)血糖測定，給病人帶來疼痛等不適感，依從性不高，且醫(yī)療費(fèi)用高。而GA值可反映病人近2～3周血糖控制情況，在全自動生化分析儀上就可進(jìn)行測定，簡便易行，醫(yī)療費(fèi)用低，易于在縣級醫(yī)院和社區(qū)門診普及。而且GA同樣適合糖尿病的篩查，GA≥17.1%時可以篩查出大部分未經(jīng)診斷的糖尿病病人[9]。多個國家和地區(qū)的研究都支持將GA作為糖尿病的診斷指標(biāo)[10-11]，而且特定位點(diǎn)（如賴氨酸36、438和549，清蛋白）的糖基化可能成為糖尿病前期標(biāo)志物[12]。此外，GA異常提示糖尿病高危人群，應(yīng)完善口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）檢查以明確診斷，這對于FPG正常者的篩查意義更為重要。當(dāng)然，將GA作為糖尿病篩查指標(biāo)需進(jìn)一步的證據(jù)支持，如前瞻性流行病學(xué)研究資料。對GA的應(yīng)用，目前存在以下幾方面的問題。①GA的正常值范圍尚未統(tǒng)一，缺乏公認(rèn)的正常值。近年國內(nèi)各地開展了GA正常參考值范圍的研究，2009年上海市糖尿病研究所采用全國10個中心的臨床協(xié)作研究資料，最終入選了380例20～69歲正常人并初步建立中國人GA正常參考值為10.8%～17.1%[13];同期北京地區(qū)的研究結(jié)果顯示，GA正常參考值為11.9%～16.9%[14]。②雖然已有證據(jù)表明，GA作為一種重要的糖基化產(chǎn)物，與糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及動脈粥樣硬化等慢性并發(fā)癥具有良好的相關(guān)性[9，15]，但相對于HbA1c來說，目前尚缺乏GA與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系的大樣本、前瞻性研究，因此GA預(yù)測糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的切點(diǎn)尚不明確。③GA不適合監(jiān)測具有清蛋白代謝異常的糖尿病病人的血糖。例如，在腎病綜合征、甲狀腺功能亢進(jìn)、營養(yǎng)不良、貧血性庫欣綜合征、鐵劑治療和糖皮質(zhì)激素治療病人中，清蛋白代謝增加，半衰期縮短，GA值降低。相反，GA值似乎在肝硬化和甲狀腺功能減退癥病人中較高，因?yàn)檫@兩種疾病降低了清蛋白的代謝并延長了其半衰期[16]。因此，清蛋白代謝異常的糖尿病病人不適合使用GA反映短期血糖變化。本文研究結(jié)果顯示，與FRU相比，GA與短期血糖變化有明顯相關(guān)性，更能準(zhǔn)確地反映糖尿病病人短期糖代謝控制情況，對調(diào)整糖尿病治療方案有很好的指導(dǎo)作用。目前，在糖尿病病人血糖監(jiān)測管理中，GA測定尚缺乏公認(rèn)的正常值，其控制目標(biāo)值缺少明確的切點(diǎn)，這限制了GA在臨床上的廣泛應(yīng)用。雖然有研究指出，GA與糖尿病慢性并發(fā)癥如糖尿病腎臟病變、視網(wǎng)膜病變、心血管病變等發(fā)病有關(guān)[17]，但尚缺乏GA與糖尿病慢性并發(fā)癥相關(guān)性的大樣本、前瞻性研究，因而需要進(jìn)一步的研究來解決GA應(yīng)用面臨的以上問題。

[參考文獻(xiàn)]

[1]TAHARA Y，"SHIMA K. Kinetics of HbA1c，"glycated albumin，"and fructosamine and analysis of their weight functions against preceding plasma glucose level[J]."Diabetes Care，"1995，18（4）：440-447.

[2]KOUZUMA T，"UEMASTU Y，"USAMI T，"et al. Study of glycated amino acid elimination reaction for an improved enzymatic glycated albumin measurement method[J]."Clinica Chimica Acta： International Journal of Clinical Chemistry，"2004，346（2）：135-143.

[3]李青，吳松華，潘潔敏，等. 住院糖尿病患者的糖化血清白蛋白水平及其影響因素[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，"2007，87（42）：2994-2996.

[4]BELLIA C，"COSMA C，"LO SASSO B，"et al. Glycated albumin as a glycaemic marker in patients with advanced chronic kidney disease and anaemia： a preliminary report[J]."Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation，"2019，79（5）：293-297.

[5]KONYA J，"NG J M，"COX H，"et al. Use of complementary markers in assessing glycaemic control in people with diabetic kidney disease undergoing iron or erythropoietin treatment[J]."Diabetic Medicine，"2013，30（10）：1250-1254.

[6]American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes[J]."Diabetes Care，"2005，28（Supplement 1）：S4-S36.

[7]TAKAHASHI S，"UCHINO H，"SHIMIZU T，"et al. Comparison of glycated albumin （GA） and glycated hemoglobin （HbA1c） in type 2 diabetic patients： usefulness of GA for evaluation of short-term changes in glycemic control[J]."Endocrine Journal，"2007，54（1）：139-144.

[8]KOUZUMA T，"USAMI T，"YAMAKOSHI M，"et al. An enzymatic method for the measurement of glycated albumin in biological samples[J]."Clinica Chimica Acta： International Journal of Clinical Chemistry，"2002，324（1-2）：61-71.

[9]MA X J，"PAN J M，"BAO Y Q，"et al. Combined assessment of glycated albumin and fasting plasma glucose improves the detection of diabetes in Chinese subjects[J].nbsp;Clinical and Experimental Pharmacology amp; Physiology，"2010，37（10）：974-979.

[10]BELLIA C，"ZANINOTTO M，"COSMA C，"et al. Clinical usefulness of Glycated Albumin in the diagnosis of diabetes： results from an Italian study[J]."Clinical Biochemistry，"2018，54：68-72.

[11]HSU P，"AI M，"KANDA E，"et al. A comparison of glycated albumin and glycosylated hemoglobin for the screening of diabetes mellitus in Taiwan[J]."Atherosclerosis，"2015，242（1）：327-333.

[12]RATHORE R，"SONWANE B P，"JAGADEESHAPRASAD M G，"et al. Glycation of glucose sensitive lysine residues K36，"K438 and K549 of albumin is associated with prediabetes[J]."Journal of Proteomics，"2019，208：103481.

[13]周健，李紅，楊文英，等. 糖化血清白蛋白正常參考值的多中心臨床研究[J]."中華內(nèi)科雜志，"2009，48（6）：469-472.

[14]周翔海，紀(jì)立農(nóng)，張秀英，等. 我國正常糖耐量人群糖化白蛋白的參考范圍[J]."中國糖尿病雜志，"2009，17（8）：572-575.

[15]PARK S B，"KIM S S，"KIM I J，"et al. Variability in glycated albumin levels predicts the progression of diabetic nephropathy[J]."Journal of Diabetes and Its Complications，"2017，31（6）：1041-1046.

[16]SUZUKI S，"KOGA M，"NIIZEKI N，"et al. Age-adjusted glycated albumin： a more robust parameter to establish glycaemic control in neonatal diabetes mellitus[J]."Annals of Clinical Biochemistry，"2014，51（Pt 5）：602-605.

[17]ZHANG M，"KHO A L，"ANILKUMAR N，"et al. Glycated proteins stimulate reactive oxygen species production in cardiac myocytes： involvement of Nox2 （gp91phox）-containing NADPH oxidase[J]."Circulation，"2006，113（9）：1235-1243.

（本文編輯"馬偉平）