伴SCN1A基因突變Dravet綜合征的臨床電生理特點(diǎn)

[摘要]"目的 探討伴SCN1A基因突變Dravet綜合征的臨床電生理特點(diǎn)，為該疾病的臨床診斷提供依據(jù)。方法 回顧性分析2014年6月—2018年1月臨沂市人民醫(yī)院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒的臨床資料，包括智力發(fā)育、顱腦影像學(xué)、視頻腦電圖（背景活動(dòng)、癇樣放電、發(fā)作期圖形）等。結(jié)果 11例病兒，男5例，女6例;年齡1歲5個(gè)月～4歲，中位起病年齡5個(gè)月（2～11個(gè)月），確診年齡9個(gè)月～3歲6個(gè)月。6例以復(fù)雜性熱性驚厥起病，5例以無(wú)熱局灶性抽搐發(fā)作起病。1歲之前有發(fā)熱誘發(fā)癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間大于15 min者3例，大于30 min者7例;24 h內(nèi)出現(xiàn)熱性驚厥≥2次者8例;1歲前出現(xiàn)無(wú)熱驚厥10例;11例病兒均曾出現(xiàn)半側(cè)陣攣或局灶性發(fā)作。癲癇發(fā)作類(lèi)型均為強(qiáng)直陣攣或局灶性發(fā)作，最長(zhǎng)無(wú)發(fā)作時(shí)間1～12個(gè)月。11例病兒起病前發(fā)育均正常，起病后有不同程度落后。顱腦MRI均未見(jiàn)明顯異常。11例病兒腦電圖背景慢化不明顯，2例發(fā)作間期有局灶性癇樣放電，1例為廣泛性棘慢波，8例為正?；蛩咂陔p導(dǎo)小棘波，3例異常者復(fù)查結(jié)果為正?；蛩咂陔p導(dǎo)小棘波。應(yīng)用多重連接依賴(lài)性探針擴(kuò)增（MLPA）技術(shù)檢測(cè)SCN1A基因，11例病兒均檢測(cè)到新生突變，其中大片段缺失1例，無(wú)義突變2例，錯(cuò)義突變8例。結(jié)論 伴SCN1A基因突變Dravet綜合征多以復(fù)雜性熱性驚厥起病，易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，起病早期腦電圖及顱腦MRI多正常，可不出現(xiàn)肌陣攣等發(fā)作類(lèi)型，當(dāng)臨床遇到類(lèi)似病兒，基因檢測(cè)有助于早期確診。

[關(guān)鍵詞]"癲癇，肌陣攣性;NAV1.1電壓門(mén)控鈉通道;突變;腦電描記術(shù)

[中圖分類(lèi)號(hào)]"R742.1

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]"A

[文章編號(hào)]"2096-5532（2021）04-0527-05

Dravet綜合征是嬰兒期起病的由遺傳因素引起的癲癇性腦病，為一種常染色體顯性遺傳病，其總體發(fā)病率為1/40 000～1/20 000[1-3]，男女比例約為2∶1。既往研究表明，Dravet綜合征的主要臨床特點(diǎn)為嬰兒期起病，起病前生長(zhǎng)發(fā)育正常，起病初表現(xiàn)為全面性、單側(cè)性或單側(cè)交替性的熱性或非熱性驚厥，早期腦電圖、顱腦磁共振檢查陽(yáng)性率低，起病后可出現(xiàn)肌陣攣、不典型失神等多種類(lèi)型發(fā)作，同時(shí)伴有發(fā)育落后、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，對(duì)各類(lèi)型抗癲癇藥物治療反應(yīng)差[4-6]。由于病情嚴(yán)重、表型復(fù)雜，Dravet綜合征早期往往被誤診，而在疾病早期不規(guī)范的抗癲癇治療可對(duì)病兒的認(rèn)知結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響，故早期診斷是關(guān)鍵[7]。研究已證實(shí)，該綜合征超過(guò)80%是由電壓門(mén)控鈉通道基因SCN1A突變所致[8-9]。SCN1A基因突變是癲癇對(duì)大腦產(chǎn)生長(zhǎng)期有害影響的先決條件，表明癲癇發(fā)作與基因突變之間存在明顯的相互作用，從而形成由病理重塑產(chǎn)生的嚴(yán)重表型[10-11]。本研究對(duì)我院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒的臨床電生理特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)分析，旨在探討如何盡早明確診斷，避免誤診誤治，為臨床遺傳咨詢(xún)及早診斷、早治療提供依據(jù)，從而改善預(yù)后?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1"對(duì)象與方法

1.1"研究對(duì)象

2014年6月—2018年1月，選擇臨沂市人民醫(yī)院收治的11例伴SCN1A基因突變Dravet綜合征病兒為研究對(duì)象。其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①1歲以?xún)?nèi)常以熱性驚厥起?。ǜ叻迥挲g為生后6個(gè)月），多表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作;②1歲后可出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作、局灶性發(fā)作等多種發(fā)作類(lèi)型;③驚厥具有熱敏感;④易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài);⑤早期發(fā)育正常，1歲以后逐漸出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退現(xiàn)象，可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征;⑥腦電圖在1歲以前多為正常，1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性癇樣放電;⑦抗癲癇藥物療效差;⑧可有熱性驚厥史或者癲癇家族史[4-5，12];⑨根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院指南（ACMG）評(píng)估SCN1A基因突變的致病性，結(jié)合臨床確定病兒的致病基因。

1.2"研究方法

1.2.1"病史資料采集"采集11例Dravet綜合征病兒的起病年齡、確診年齡、癲癇發(fā)作類(lèi)型、生長(zhǎng)發(fā)育史、既往疾病史、家族史、智力發(fā)育、顱腦影像學(xué)、視頻腦電圖（背景活動(dòng)、癇樣放電、發(fā)作期圖形）、治療過(guò)程等臨床資料。

1.2.2"基因檢測(cè)"采集病兒及其雙親的外周血各2 mL，置于含乙二胺四乙酸的抗凝試管中。采用二代高通量目標(biāo)區(qū)域準(zhǔn)確捕獲測(cè)序進(jìn)行癲癇基因測(cè)定，再利用人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)和千人基因組數(shù)據(jù)庫(kù)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)分析數(shù)據(jù)，借助蛋白損傷相關(guān)預(yù)測(cè)軟件預(yù)測(cè)突變，探索與疾病有關(guān)的可疑致病性以及致病性基因突變。采用Sanger測(cè)序法進(jìn)行驗(yàn)證分析，對(duì)缺乏明確致病性基因突變病兒，通過(guò)多重連接依賴(lài)性探針擴(kuò)增（MLPA）技術(shù)檢測(cè)SCN1A基因的大片段變異。

2"結(jié)"果

2.1"臨床特點(diǎn)

本組11例病兒，男5例，女6例;年齡1歲5個(gè)月～4歲;起病年齡2～11個(gè)月，中位起病年齡5個(gè)月;確診年齡9個(gè)月～3歲6個(gè)月。6例以復(fù)雜性熱性驚厥起病，余5例以無(wú)熱局灶性發(fā)作起病。1歲前曾有發(fā)熱誘發(fā)癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間大于15 min者3例，大于30 min者7例;24 h內(nèi)出現(xiàn)熱性驚厥≥2次者8例;1歲前出現(xiàn)無(wú)熱驚厥10例;11例病兒均曾出現(xiàn)半側(cè)陣攣和（或）部分性發(fā)作。3例有時(shí)發(fā)熱無(wú)抽搐發(fā)作，其余8例逢熱必抽。癲癇發(fā)作類(lèi)型均為強(qiáng)直陣攣或部分性發(fā)作，未出現(xiàn)肌陣攣及其他發(fā)作類(lèi)型，最長(zhǎng)無(wú)發(fā)作時(shí)間1～12個(gè)月。11例病兒起病前發(fā)育均正常，起病后發(fā)育有不同程度落后。

2.2"影像學(xué)及視頻腦電圖特點(diǎn)

本組病兒顱腦MRI均未見(jiàn)明顯異常。11例病兒腦電圖背景慢化均不明顯，2例發(fā)作間期有局灶性癇樣放電，1例為廣泛性棘慢波，8例為正?；蛩咂陔p導(dǎo)小棘波，3例異常者復(fù)查結(jié)果為正?；蛩咂陔p導(dǎo)小棘波。見(jiàn)圖1。

2.3"分子遺傳學(xué)檢查

本研究11例病兒SCN1A基因均陽(yáng)性，1例MLPA檢測(cè)到大片段缺失，2例為無(wú)義突變，8例為錯(cuò)義突變，11例均為新生突變，突變位點(diǎn)分別為c.2160G>A、c.5531C>A、c.1076A>G、c.4502C>A、c.755T>A、c.1129C>T、c.677C>G和c.839G>A。見(jiàn)圖2。

3"討"論

1978年，DRAVET等首次報(bào)道了Dravet綜合征，該病以前稱(chēng)為嬰幼兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇，2001年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟推薦名為Dravet綜合征，為常染色體顯性遺傳病。Dravet綜合征是一種難治性癲癇綜合征，多在嬰兒期起病，早期常表現(xiàn)為熱性驚厥，1歲后出現(xiàn)多種形式的無(wú)熱驚厥，由于其病情嚴(yán)重、表型復(fù)雜，早期往往被誤診，錯(cuò)誤的診斷又導(dǎo)致錯(cuò)誤的治療，從而導(dǎo)致醫(yī)源性病情加重，如使用鈉通道阻滯劑類(lèi)的抗癲癇藥物則會(huì)導(dǎo)致發(fā)作增加[12]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，Dravet綜合征病兒發(fā)生癲癇性猝死的危險(xiǎn)性高于其他癲癇病兒，而癲癇持續(xù)狀態(tài)后發(fā)生急性腦病是Dravet綜合征病人早期死亡的原因[13-16]。本研究擬總結(jié)Dravet綜合征病兒的臨床電生理本特點(diǎn)，以期為該病的臨床早診斷、早治療提供依據(jù)，降低誤診率，改善預(yù)后。結(jié)合既往文獻(xiàn)以及本研究，總結(jié)Dravet綜合征病兒的臨床特點(diǎn)如下。①有癲癇及熱性驚厥家族史。②1歲以?xún)?nèi)起病，6個(gè)月為起病高峰期，起病前發(fā)育正常。③疾病初期多表現(xiàn)為局灶性發(fā)作或強(qiáng)直陣攣發(fā)作，后期可出現(xiàn)各種發(fā)作表現(xiàn)，如肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作以及全面性、單側(cè)或雙側(cè)交替的熱性或非熱性驚厥及癲癇持續(xù)狀態(tài)（也可不出現(xiàn)，如本研究11例病兒均未出現(xiàn)除局灶性發(fā)作及強(qiáng)直陣攣發(fā)作以外的其他癲癇發(fā)作類(lèi)型）;癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度隨發(fā)育成熟而減少[17-18]。④病初腦電圖正常，后期出現(xiàn)局灶、多灶性或廣泛性放電。本組病兒如未出現(xiàn)除局灶性發(fā)作及強(qiáng)直陣攣發(fā)作之外的其他發(fā)作類(lèi)型時(shí)腦電圖可不惡化，腦電圖背景亦可為正常，即使起病早期發(fā)作頻繁時(shí)發(fā)作間期出現(xiàn)一過(guò)性癲癇樣放電，如果發(fā)作不加重，腦電圖可再次恢復(fù)正常。隨著年齡增長(zhǎng)可能會(huì)出現(xiàn)年齡相關(guān)性放電，如Rolandic區(qū)或枕區(qū)等局灶性放電及廣泛性棘慢波，放電的出現(xiàn)并不加重發(fā)作程度，所以臨床上遇到此類(lèi)情況可以先不用調(diào)整抗癲癇藥，而既往文獻(xiàn)對(duì)此研究較少。⑤隨病程進(jìn)展出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩或倒退以及認(rèn)知功能障礙。⑥抗癲癇藥物治療效果差，尤其是奧卡西平及拉莫三嗪等可能加重發(fā)作。⑦多數(shù)有SCN1A基因相關(guān)突變，突變類(lèi)型大部分為點(diǎn)突變，如錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變和剪切位點(diǎn)突變等，少數(shù)可以為片段缺失或重復(fù)[19-20]。本組中10例為點(diǎn)突變，1例為片段缺失。因此，對(duì)于二代測(cè)序未發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變的病兒，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行SCN1A基因MLPA篩查，以發(fā)現(xiàn)基因內(nèi)部的片段缺失或者重復(fù)。但是，Dravet綜合征也有一些其他的致病基因被報(bào)道，如PCDH19、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SCN1B、PCDH19、GABRA1、GABRG2、STXBP1、HCN1、CHD2和KCNA2等[18，21]，故對(duì)于臨床表型符合Dravet綜合征的病兒，若SCN1A基因Sanger測(cè)序和MLPA檢測(cè)均為陰性，應(yīng)進(jìn)一步篩查其他致病突變，為明確病因提供線索。

目前，Dravet綜合征的治療除了控制癲癇發(fā)作外，治療其并發(fā)癥、共患病也很重要，因?yàn)樗鼈儗?duì)Dravet綜合征病兒的生活質(zhì)量有很大影響。本病治療困難，通常無(wú)法達(dá)到完全的癲癇發(fā)作控制[22]，目前尚沒(méi)有長(zhǎng)期有效的治療方案。癲癇發(fā)作通?？梢员烩c通道阻滯劑類(lèi)抗癲癇藥物加重。推薦的一線藥物包括氯巴占和丙戊酸，但這些藥物很難完全控制癲癇發(fā)作，托吡酯、左乙拉西坦、生酮飲食[23-24]和迷走神經(jīng)刺激[25-26]可以選擇作為輔助治療。目前正在開(kāi)發(fā)的幾種藥物，特別是芬氟拉明[27]和大麻二酚[28-29]，在臨床試驗(yàn)中顯示出功效。亦有文獻(xiàn)報(bào)道，雌孕激素類(lèi)是γ-氨基丁酸A受體的正調(diào)節(jié)劑，可減少癲癇發(fā)作或終止癲癇持續(xù)狀態(tài)[29-31]。Dravet綜合征病人易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，特別是在兒童早期，故所有病人都應(yīng)積極行家庭內(nèi)搶救治療（通常用苯二氮類(lèi)藥物），如果癲癇持續(xù)存在，應(yīng)盡快到醫(yī)院行進(jìn)一步治療。

綜上所述，Dravet綜合征病兒起病年齡早，多數(shù)在1歲內(nèi)以無(wú)熱局灶性發(fā)作或復(fù)雜性熱性驚厥起病，1歲前多出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，對(duì)熱敏感;起病早期腦電圖及顱腦MRI多正常;起病前發(fā)育均正常，起病后可有輕中度的發(fā)育落后。當(dāng)臨床遇到此類(lèi)病兒時(shí)，應(yīng)高度懷疑Dravet綜合征的可能，盡早進(jìn)行SCN1A基因點(diǎn)突變及MLPA篩查，避免誤診、誤治，早診斷、早治療可以有效改善預(yù)后。當(dāng)Dravet綜合征病兒腦電圖由正常轉(zhuǎn)為異常放電時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床發(fā)作調(diào)整藥物，而不是單純依據(jù)視頻腦電圖結(jié)果的變化，避免臨床過(guò)度治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1]BAYAT A，"HJALGRIM H，"MLLER R S. The incidence of SCN1A-related Dravet syndrome in Denmark is 1∶22，"000： a population-based study from 2004 to 2009[J]."Epilepsia，"2015，56（4）：e36-e39.

[2]BRUNKLAUS A，"ELLIS R，"STEWART H，"et al. Homozygous mutations in the SCN1A gene associated with genetic epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome in 2 families[J]."European Journal of Paediatric Neurology，"2015，19（4）：484-488.

[3]GIL-NAGEL A，"SANCHEZ-CARPINTERO R，"SAN ANTONIO V，"et al. Ascertaining the epidemiology，"patient flow and disease management for Dravet syndrome in Spain[J]."Rev Neurol，"2019，68（2）：75-81.

[4]XU X J，"ZHANG Y H，"SUN H H，"et al. Early clinical features and diagnosis of Dravet syndrome in 138 Chinese patients with SCN1A mutations[J]."Brain and Development，"2014，36（8）：676-681.

[5]BATTAGLIA D，"RICCI D，"CHIEFFO D，"et al. Outlining a core neuropsychological phenotype for Dravet syndrome[J]."Epilepsy Research，"2016，120：91-97.

[6]HE N，"LI B M，"LI Z X，"et al. Few individuals with Lennox-Gastaut syndrome have autism spectrum disorder： a comparison with Dravet syndrome[J]."Journal of Neurodevelopmental Disorders，"2018，10（1）：10.

[7]DE LANGE I M，"GUNNING B，"SONSMA A C M，"et al. Influence of contraindicated medication use on cognitive outcome in Dravet syndrome and age at first afebrile seizure as a clinical predictor in SCN1A-related seizure phenotypes[J]."Epilepsia，"2018，59（6）：1154-1165.

[8]DO T T H，"VU D M，"HUYNH T T K，"et al. SCN1A gene mutation and adaptive functioning in 18 Vietnamese children with dravet syndrome[J]."Journal of Clinical Neurology，"2017，13（1）：62-70.

[9]JIANG T J，"SHEN Y P，"CHEN H，"et al. Clinical and molecular analysis of epilepsy-related genes in patients with Dravet syndrome[J]."Medicine，"2018，97（50）：e13565.

[10]SALGUEIRO-PEREIRA A R，"DUPRAT F，"POUSINHA P A，"et al. A two-hit story： seizures and genetic mutation inte-raction sets phenotype severity in SCN1A epilepsies[J]."Neurobiology of Disease，"2019，125：31-44.

[11]RITTER-MAKINSON S，"CLEMENTE-PEREZ A，"HIGA-SHIKUBO B，"et al. Augmented reticular thalamic bursting and seizures in Scn1a-Dravet Syndrome[J]."Cell Rep， 2019，26（1）：54-64.e6.

[12]曾琦，張?jiān)氯A，楊小玲，等. Dravet綜合征患兒SCN1A基因片段缺失及重復(fù)的研究[J]."中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志，"2017，34（6）：787-791.

[13]TIAN X J，"YE J T，"ZENG Q，"et al. The clinical outcome and neuroimaging of acute encephalopathy after status epilepticus in Dravet syndrome[J]."Developmental Medicine amp; Child Neurology，"2018，60（6）：566-573.

[14]DRAVET C. Acute encephalopathy after febrile status epilep-ticus： an underdiagnosed，"misunderstood complication of Dravet syndrome[J]."Developmental Medicine amp; Child Neurology，"2018，60（6）：534.

[15]MYERS K A，"MCMAHON J M，"MANDELSTAM S A，"et al. Fatal cerebral edema with status epilepticus in children with Dravet syndrome： report of 5 cases[J]."Pediatrics，"2017，139（4）：e20161933.

[16]MYERS K A，"SHEVELL M I，"SBIRE G. Sudden unexpec-ted death in GEFS+ families with sodium channel pathogenic variants[J]."Epilepsy Research，"2019，150：66-69.

[17]GATAULLINA S，"DULAC O. From genotype to phenotype in Dravet disease[J]."Seizure，"2017，44：58-64.

[18]STEEL D，"SYMONDS J D，"ZUBERI S M，"et al. Dravet syndrome and its mimics： beyond SCN1A[J]."Epilepsia，"2017，58（11）：1807-1816.

[19]SUN H H，"ZHANG Y H，"LIU X Y，"et al. Analysis of SCN1A mutation and parental origin in patients with Dravet syndrome[J]."Journal of Human Genetics，"2010，55（7）：421-427.

[20]SHI X Y，"WANG J W，"KURAHASHI H，"et al. On the likelihood of SCN1A microdeletions or duplications in Dravet syndrome with missense mutation[J]."Brain and Development，"2012，34（8）：617-619.

[21]CHEMALY N，"LOSITO E，"PINARD J M，"et al. Early and long-term electroclinical features of patients with epilepsy and PCDH19 mutation[J]."Epileptic Disorders，"2018，20（6）：457-467.

[22]KNUPP K G，"WIRRELL E C. Treatment strategies for Dravet syndrome[J]."CNS Drugs，"2018，32（4）：335-350.

[23]DRESSLER A，"TRIMMEL-SCHWAHOFER P，"REITHO-FER E，"et al. Efficacy and tolerability of the ketogenic diet in Dravet syndrome-Comparison with various standard antiepileptic drug regimen[J]."Epilepsy Research，"2015，109：81-89.

[24]LIU F Y，"PENG J，"ZHU C H，"et al. Efficacy of the ketogenic diet in Chinese children with Dravet syndrome： a focus on neuropsychological development[J]."Epilepsy amp; Behavior，"2019，92：98-102.

[25]DIBU-ADJEI M，"FISCHER I，"STEIGER H J，"et al. Efficacy of adjunctive vagus nerve stimulation in patients with Dravet syndrome： a meta-analysis of 68 patients[J]."Seizure，"2017，50：147-152.

[26]ALI R，"ELSAYED M，"KAUR M，"et al. Use of social media to assess the effectiveness of vagal nerve stimulation in Dravet syndrome： a caregiver's perspective[J]."Journal of the Neurological Sciences，"2017，375：146-149.

[27]SCHOONJANS A，"PAELINCK B P，"MARCHAU F，"et al. Low-dose fenfluramine significantly reduces seizure frequency in Dravet syndrome： a prospective study of a new cohort of patients[J]."European Journal of Neurology，"2017，24（2）：309-314.

[28]DEVINSKY O，"PATEL A D，"THIELE E A，"et al. Rando-mized，"dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome[J]."Neurology，"2018，90（14）：e1204-e1211.

[29]GROTHE S，"KLUGER G，"LOTTE J. Seizure freedom in patients with Dravet syndrome with contraceptives： a case report with two patients[J]."Neuropediatrics，"2018，49（4）：276-278.

[30]SAPORITO M S，"GRUNER J A，"DICAMILLO A，"et al. Intravenously administered ganaxolone blocks diazepam-resistant lithium-pilocarpine-induced status epilepticus in rats： comparison with allopregnanolone[J]."Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，"2019，368（3）：326-337.

[31]AMENGUAL-GUAL M，"SNCHEZ FERNNDEZ I，"WAI-NWRIGHT M S. Novel drugs and early polypharmacotherapy in status epilepticus[J]."Seizure，"2019，68：79-88.

（本文編輯"馬偉平）