“清肝化毒逐瘀湯”與槐耳顆粒對(duì)肝癌TACE后患者免疫功能及生存時(shí)間的干預(yù)作用比較

石 俊 周軼群 袁 芳 薛 芳 湯海林 薛博瑜

（1.蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院肝病科，江蘇蘇州215101；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京210029）

肝癌是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，主要分為肝細(xì)胞癌、肝內(nèi)膽管癌以及上述二者混合型，其中肝細(xì)胞癌占70%左右，大多數(shù)肝癌患者就診時(shí)多屬中、晚期。多學(xué)科綜合治療是目前應(yīng)用于肝癌的最廣泛的治療模式，即肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療方法，如手術(shù)切除、局部消融、細(xì)胞靶向治療等[1]，但肝動(dòng)脈栓塞化療殺死肝癌細(xì)胞的同時(shí)會(huì)出現(xiàn)如肝細(xì)胞損害、白細(xì)胞減少、免疫功能降低等不良反應(yīng)[2]。中成藥槐耳顆粒對(duì)肝癌肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)后患者有良好的調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)部抵抗能力，糾正體內(nèi)基因穩(wěn)態(tài)失衡的輔助效果[3]，但藥價(jià)昂貴。本研究以周仲瑛教授“瘀熱論”為基礎(chǔ)，清肝解熱、化毒逐瘀為治則擬方清肝化毒逐瘀湯，觀察其對(duì)瘀血內(nèi)阻型肝癌患者TACE后免疫功能、生存時(shí)間的干預(yù)作用，并與槐耳顆粒組進(jìn)行療效比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2018年3月蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院確診為原發(fā)性肝癌需行TACE且證屬“瘀血內(nèi)阻型”的患者88例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組，每組44例，其中清肝化毒逐瘀湯組1例中途退出、1例失訪，槐耳顆粒組3例失訪，最終清肝化毒逐瘀湯組完成42例，槐耳顆粒組完成41例。清肝化毒逐瘀湯組男34例，女8例；平均年齡（62.45±17.32）歲；平均病程（1.05±1.73）個(gè)月；巴塞羅那分期0期4例、A期22例、B期16例；肝 功 能Child-pugh分 級(jí)A級(jí)30例、B級(jí)12例?；倍w粒組男34例，女7例；平均年齡（64.36±5.14）歲；平均病程（1.02±1.76）個(gè)月；巴塞羅那分期0期3例、A期21例、B期17例；肝功能Child-pugh分級(jí)A級(jí)29例、B級(jí)12例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：2015501）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）》[4]中肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[5]中肝癌“瘀血內(nèi)阻型”辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定。主證：右脅肋部結(jié)塊，右脅部疼痛，腹脹，乏力，食少，黃疸，尿少。次證：面色黃或紫暗。舌脈：舌紅苔黃膩或舌質(zhì)紫暗，有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈弦滑或弦數(shù)。具備主證≥3項(xiàng)及次證者，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合肝細(xì)胞癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及瘀血內(nèi)阻型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；有慢性乙肝史或慢性乙肝后肝硬化病史者；年齡20～80歲；符合巴塞羅那分期診斷標(biāo)準(zhǔn)B期以上（即0、A、B期）的原發(fā)性肝癌患者；肝功能Child-pugh分級(jí)屬A或B級(jí)者；生存期預(yù)計(jì)超過2個(gè)月以上者；患者本人知情同意且自愿接受本方案治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 患肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌或繼發(fā)性肝癌者；患嚴(yán)重的原發(fā)性心肺或嚴(yán)重腎病者；孕婦或處于哺乳期的婦女；過敏體質(zhì)者；病情危重，難以對(duì)有效性和安全性做出評(píng)價(jià)者。

2 治療方法

2組患者入組后采用經(jīng)皮TACE?；颊哐雠P于機(jī)床上，右側(cè)腹股溝區(qū)局部麻醉，行塞丁格穿刺，置入血管鞘，通過血管鞘置入5 F-RH（French unit-RH，肝動(dòng)脈細(xì)導(dǎo)管）導(dǎo)管，腹腔干造影提示肝固有動(dòng)脈分支無異常；通過5 F-RH導(dǎo)管置入微導(dǎo)管（泰爾茂），肝右動(dòng)脈造影可見該動(dòng)脈分支處有大片狀腫瘤染色影；通過微導(dǎo)管灌注雷替曲塞（賽維健，南京正大天睛制藥有限公司，批號(hào)151210）2 mg及奧沙利鉑（樂沙定，賽諾菲杭州制藥有限公司，批號(hào)13 J14）100 mg；通過微導(dǎo)管栓塞純碘油10 mL及吡柔比星（THP，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，批號(hào)1504 C9）10 mg乳化劑，并栓塞少許明膠海綿顆粒，復(fù)查造影可見腫瘤染色影消失，肝右動(dòng)脈呈現(xiàn)殘干樣。

2.1 清肝化毒逐瘀湯組 術(shù)后予口服中藥湯劑清肝化毒逐瘀湯。方藥組成：鱉甲15 g，麥冬10 g，干蟾皮6 g，茯苓15 g，半邊蓮10 g，莪術(shù)10 g，葉下珠30 g，雞骨草30 g，炒白芍15 g，丹參15 g，炒白術(shù)15 g，鵝不食草30 g，白花蛇舌草30 g，黃芪30 g，?蟲10 g，澤蘭20 g。中藥湯劑由蘇州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室提供。每日1劑，水煎，取汁300 mL，分早晚服用。

2.2 槐耳顆粒組 術(shù)后予槐耳顆粒（金克牌，啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，批號(hào)20150103）口服，每日3次，每次1包，溫開水沖服。

2組均于TACE后第1天開始服用，連續(xù)服用3個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 觀察并比較2組患者術(shù)后1 d及術(shù)后3個(gè)月T淋巴細(xì)胞亞群比例、中醫(yī)證候積分變化情況，并記錄術(shù)后生存時(shí)間及生存率。

3.1.1 T細(xì)胞亞群比例 檢測(cè)2組患者血清T細(xì)胞亞 群（CD4+、CD8+、NK）比 例，并 計(jì) 算CD4+/CD8+值。

3.1.2 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]383制定證候量表評(píng)分。脅痛、腹脹、納呆食少、黃疸、乏力、尿少按照嚴(yán)重程度無、輕、中、重分別記0、3、6、9分。

3.1.3 生存時(shí)間及生存率 記錄2組患者術(shù)后3、6、9、12、18、24、＞24個(gè)月的生存例數(shù)和生存率。

3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]385制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。2組患者均于療程結(jié)束后進(jìn)行療效判定。治愈：中醫(yī)證候全部或基本消失，證候積分減少≥95%；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均正常；生存時(shí)間≥24個(gè)月。顯效：中醫(yī)證候明顯改善，證候積分減少≥70%、＜95%；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均≥70%正常值；生存時(shí)間≥18、＜24個(gè)月。有效：中醫(yī)證候均好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%、＜70%；CD4+、CD8+、NK比 例 及CD4+/CD8+值 均 ≥30%、＜70%正常值；生存時(shí)間＞6、＜18個(gè)月。無效：中醫(yī)證候均無明顯改善或加重；CD4+、CD8+、NK比例及CD4+/CD8+值均＜30%正常值；生存時(shí)間≤6個(gè)月。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%-）、例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x± s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者術(shù)后各時(shí)期T細(xì)胞亞群比例比較 見表1。

3.4.2 2組患者術(shù)后各時(shí)期中醫(yī)證候積分比較 見表2。

3.4.3 2組患者生存時(shí)間及生存率比較 見表3。

3.4.4 2組患者臨床療效比較 見表4。

表1 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術(shù)后各時(shí)期T細(xì)胞亞群比例比較（±s）

表1 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術(shù)后各時(shí)期T細(xì)胞亞群比例比較（±s）

注：與本組術(shù)后1 d比較，*P＜0.05；與槐耳顆粒組術(shù)后3個(gè)月比較，△P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 CD4+/% CD8+/% NK/% CD4+/CD8+清肝化毒逐瘀湯組42 術(shù)后1 d 37.96±6.86 21.94±5.44 47.34±4.99 1.73±0.96 40 術(shù)后3個(gè)月 35.43±4.23*△ 19.45±3.85*△ 47.66±4.87△ 1.24±0.35*△槐耳顆粒組41 術(shù)后1 d 38.11±6.59 22.07±6.19 46.67±4.57 1.72±0.85 37 術(shù)后3個(gè)月 29.84±5.17* 3.65±3.23* 41.39±3.49* 1.94±0.35*

表2 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術(shù)后各時(shí)期中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

表2 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者術(shù)后各時(shí)期中醫(yī)證候積分比較（±s） 單位：分

注：與本組術(shù)后1 d比較，*P＜0.05；與槐耳顆粒組術(shù)后3個(gè)月比較，△P＜0.05。

中醫(yī)證候 清肝化毒逐瘀湯組 槐耳顆粒組術(shù)后1 d（n=42） 術(shù)后3個(gè)月（n=40） 術(shù)后1 d（n=41） 術(shù)后3個(gè)月（n=37）脅痛 6.74±1.55 3.84±0.91*△ 6.50±1.56 4.77±1.31*腹脹 4.18±1.15 1.64±0.82*△ 4.12±1.41 2.56±1.01*納呆食少 4.56±1.62 2.11±0.76*△ 4.41±1.77 3.98±1.61*黃疸 3.27±0.90 1.15±0.48*△ 3.15±1.05 2.99±1.46*乏力 5.81±0.81 2.22±0.89*△ 5.81±0.88 3.36±0.94*尿少 3.81±0.88 3.05±1.07 3.81±0.88 3.68±0.99總分 28.37±6.91 13.98±4.93*△ 27.80±7.55 21.37±7.32*

表3 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者生存時(shí)間及生存率比較 單位：例（%）

表4 清肝化毒逐瘀湯組與槐耳顆粒組患者臨床療效比較 單位：例

4 討論

肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）是治療不可切除的肝癌晚期患者的一種手術(shù)方式，其主要機(jī)制是通過化學(xué)治療藥物的細(xì)胞毒作用，同時(shí)阻斷肝癌的動(dòng)脈供血，從而間接引起肝癌細(xì)胞的缺氧、壞死[4]，具有手術(shù)創(chuàng)面小、術(shù)后恢復(fù)快、操作簡單及安全性高的優(yōu)勢(shì)，但也會(huì)引起栓塞后綜合征，化療藥物引起骨髓抑制導(dǎo)致患者出現(xiàn)惡心嘔吐、感染等癥狀，甚至出現(xiàn)肝膿腫、肝癌破裂大出血、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。

肝癌歸屬于中醫(yī)學(xué)“積證”“肝積”“積氣”等范疇，由濕熱、血瘀、熱毒、痰濕、酒毒等多種病理因素相互作用，“熱、毒、瘀、虛”貫穿病程始終。國醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為“癌乃毒，瘀，堅(jiān)積也”，熱毒血瘀多種病理因素與肝癌的進(jìn)展密切相關(guān)，癌毒膠結(jié)不化是肝癌難以治愈根本所在，因此治療原則為祛邪扶正[7]。本研究在周仲瑛教授“瘀熱論”學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，擬方清肝化毒逐瘀湯。方中鱉甲軟肝散結(jié)、滋陰潛陽，?蟲破瘀血，麥冬瀉熱生津，共為君藥；白花蛇舌草、半邊蓮、葉下珠、鵝不食草、干蟾皮共為臣藥，半邊蓮清解熱毒利水濕，葉下珠清熱解毒，白花蛇舌草清熱解毒又利濕通淋，鵝不食草解毒，干蟾皮清熱解毒、利水消脹、退腫；黃芪、白術(shù)、茯苓益氣健脾共為佐藥；丹參、莪術(shù)、白芍、澤蘭共為使藥，丹參活血祛瘀，古有云“一味丹參功同四物”，白芍平肝、柔肝、緩急止痛，澤蘭活血化瘀治療瘀毒，莪術(shù)破氣行血、消積止痛。研究表明，鱉甲中脯氨酸有抗肝纖維化、軟化肝臟、抗癌和增強(qiáng)免疫的作用[8]，臨床中常用于治療肝硬化、肝癌；麥冬中的麥冬皂苷B可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬[9]；?蟲又名土鱉蟲，土鱉蟲的化學(xué)成分具有抗腫瘤、提高免疫的藥理作用[10]；黃芪中的多糖可調(diào)控腫瘤免疫、抗病毒免疫及免疫相關(guān)基因[11]；葉下珠具有抗乙型肝炎病毒、抗肝細(xì)胞損傷及抗肝癌等作用[12]；澤蘭富含生物堿，可保護(hù)肝功能[13]；干蟾皮中的華蟾素具有抗肝癌的作用[14]。

槐耳顆粒適用于正氣虛弱、瘀血阻滯的原發(fā)性肝癌不宜手術(shù)的患者，重在補(bǔ)虛、活血，具有扶正固本、活血消癥的作用，是肝癌TACE后患者推薦輔助治療用藥，其治療腫瘤的作用機(jī)理是通過調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)部抵抗能力，糾正體內(nèi)基因穩(wěn)態(tài)的失衡，促分化及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化而達(dá)到抑制腫瘤血管生成，從而改善肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力等癥狀。清肝化毒逐瘀湯重在清濕熱、解熱毒、化瘀血、補(bǔ)正氣，針對(duì)肝癌的“熱、毒、瘀、虛”諸方面進(jìn)行綜合治療，比單純補(bǔ)虛、活血療效更佳。

本研究結(jié)果顯示，清肝化毒逐瘀湯和槐耳顆粒均能改善肝癌TACE后患者臨床癥狀、免疫功能，清肝化毒逐瘀湯在延長生存時(shí)間和改善臨床療效方面更顯著。下一步我們擬開展相關(guān)的藥理毒理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步闡明清肝化毒逐瘀湯改善肝癌患者TACE后臨床癥狀及免疫功能的作用機(jī)制。