無菌藥品GMP認(rèn)證后生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理探討

（浙江尖峰藥業(yè)有限公司 浙江 321000）

藥品是公共衛(wèi)生服務(wù)工作中不可或缺的一個(gè)重要組成部分，對于藥品生產(chǎn)來說，對人員、設(shè)備、環(huán)境等要求均較高，尤其是無菌藥品，要求生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級別必須達(dá)到國家規(guī)定，且需嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程，避免出現(xiàn)任何污染情況，進(jìn)而影響無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量[1]。無菌藥品要保證產(chǎn)品質(zhì)量，最關(guān)注的是無菌操作區(qū)域的無菌保障，包括人員操作、物料傳遞、環(huán)境監(jiān)測。近年來，我國實(shí)行新版GMP要求，對無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)現(xiàn)場質(zhì)量管理提出了更高要求。新版GMP的頒布和實(shí)施，確保所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性，必須從生產(chǎn)管理抓起。企業(yè)不僅要加強(qiáng)內(nèi)部監(jiān)督和管理，還必須優(yōu)化生產(chǎn)條件，摒棄落后生產(chǎn)方式、觀念等，進(jìn)一步提高無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

1.構(gòu)建質(zhì)量監(jiān)管體系

無菌藥品在GMP認(rèn)證之后，為加強(qiáng)生產(chǎn)現(xiàn)場的質(zhì)量管理，首先，需要建立質(zhì)量監(jiān)管體系，該體系主要分為三個(gè)階段：（1）準(zhǔn)備階段：對于無菌藥品的生產(chǎn)準(zhǔn)備階段來說，最主要的工作就是購入生產(chǎn)物料等，因此，對生產(chǎn)準(zhǔn)備階段的質(zhì)量監(jiān)管也圍繞著生產(chǎn)物料、設(shè)備等進(jìn)行，必須對生產(chǎn)物料進(jìn)行檢驗(yàn)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)物料的問題，確保物料符合要求，同時(shí)對生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行調(diào)試和驗(yàn)證，確保生產(chǎn)設(shè)備能夠正常運(yùn)行，進(jìn)而為無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。（2）生產(chǎn)階段：在無菌藥品生產(chǎn)過程中對生產(chǎn)操作進(jìn)行監(jiān)管，對于無菌藥品的生產(chǎn)過程來說，其涵蓋了多個(gè)復(fù)雜環(huán)節(jié)，通常情況下，對其進(jìn)行監(jiān)管需要借助其他設(shè)備、工具或技術(shù)，如EMS、BMS、在線塵埃粒子監(jiān)測系統(tǒng)等，通過應(yīng)用以上技術(shù)或系統(tǒng)，才能夠確保生產(chǎn)過程的各方面均能夠滿足無菌藥品的生產(chǎn)條件，進(jìn)而避免由生產(chǎn)條件不符等引起的質(zhì)量問題。（3）質(zhì)量檢驗(yàn)階段：該階段指的就是，對藥品成型至包裝過程進(jìn)行監(jiān)管，需嚴(yán)格遵循無菌藥品的質(zhì)量要求、潔凈級別等，對其進(jìn)行監(jiān)督和管理，同時(shí)，還需對產(chǎn)品進(jìn)行取樣全檢，進(jìn)而避免不合格藥品流入到市場。只有通過以上三個(gè)流程的體系監(jiān)管，才能夠確保藥品質(zhì)量符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]。

2.加強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

無菌藥品屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，如潔凈區(qū)內(nèi)人員活動(dòng)區(qū)域的控制，環(huán)境、微生物的控制，物料的進(jìn)出處理程序，清場消毒的控制，基本原則是要防止污染，特別是人員或物料可能存在的交叉污染。新版GMP特別強(qiáng)調(diào)了對無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理的重要性，無菌藥品在經(jīng)過GMP認(rèn)證之后，企業(yè)就需在其生產(chǎn)環(huán)節(jié)、管理環(huán)節(jié)和監(jiān)督環(huán)節(jié)中，引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念，并熟知風(fēng)險(xiǎn)管理流程，生產(chǎn)人員、管理人員等均需正確認(rèn)識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)管理的重要性，通過風(fēng)險(xiǎn)管理，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素，從而進(jìn)一步完善生產(chǎn)細(xì)節(jié)，提高生產(chǎn)質(zhì)量。在無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中，以R指代風(fēng)險(xiǎn)值，以L指代可能性，以S指代嚴(yán)重性，則R=L×S。例如無菌藥品生產(chǎn)過程中的常見問題—軋蓋密封，有研究資料顯示，該項(xiàng)問題的S值為4，L值為3，那么風(fēng)險(xiǎn)值就達(dá)到了12，參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，可將其屬于高風(fēng)險(xiǎn)范疇，而導(dǎo)致該項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)的因素較多，且較為復(fù)雜，可能是軋蓋不夠緊密，也可能是西林瓶不完 整[3-5]。因此，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)在風(fēng)險(xiǎn)分析、管理后，需及時(shí)采取有效措施，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，可在實(shí)際操作中，提高軋蓋工序的操作技能，達(dá)到避免軋蓋密封問題出現(xiàn)的目的。

3.加強(qiáng)GMP文件管理

2013年，國家藥監(jiān)局發(fā)布通知，要求各個(gè)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須在年底之前完成GMP認(rèn)證，若無法在限定期限內(nèi)通過GMP認(rèn)證，就無法再生產(chǎn)和銷售各種無菌藥品，如注射液、血制品及疫苗等。雖然這一標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)行初衷，是督促各個(gè)無菌生產(chǎn)廠家提高自身生產(chǎn)質(zhì)量，但難以避免部分不合格廠家，為達(dá)到通過GMP認(rèn)證的目的，而采取其他不合法措施，在GMP認(rèn)證過程中，諸多企業(yè)做了大量工作，GMP管理文件就是一項(xiàng)重要組成部分。但是有許多企業(yè)在得到GMP認(rèn)證之后，就將GMP文件隨處丟棄，并未正確認(rèn)識(shí)到管理GMP文件的重要性，這就導(dǎo)致企業(yè)一線的生產(chǎn)人員無法閱讀GMP文件，管理人員也不重視GMP文件，使得諸多生產(chǎn)流程，達(dá)不到GMP生產(chǎn)要求。實(shí)際情況下，無菌藥品的生產(chǎn)是不斷變化的，企業(yè)在獲取GMP認(rèn)證之后，仍然要重視對GMP文件的管理工作，依據(jù)自身實(shí)際情況，對生產(chǎn)程序、制度和流程等進(jìn)行不斷完善，進(jìn)而滿足GMP在管理方面的各項(xiàng)要求[6]。

4.確定執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及流程

執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、流程指的就是，立足于無菌藥品實(shí)際生產(chǎn)視角，對其各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行監(jiān)控的質(zhì)量控制體系。從無菌藥品的實(shí)際生產(chǎn)過程來說，從物料到包裝，需要經(jīng)過多個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)，而任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均可能導(dǎo)致質(zhì)量問題，因此必須確定執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)及流程，進(jìn)而規(guī)范生產(chǎn)過程，對各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行把控。例如，在無菌藥品的生產(chǎn)過程中，確保其質(zhì)量的前提就是，保證生產(chǎn)物料的無菌，因此必須對生產(chǎn)物料進(jìn)行檢查，確保其達(dá)到相關(guān)無菌要求，若在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)了生產(chǎn)物料的不足或缺陷，就必須對其進(jìn)行相應(yīng)處理，直至其達(dá)到相關(guān)生產(chǎn)要求、標(biāo)準(zhǔn)，才可應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)中。對于無菌藥品的質(zhì)量來說，其核心環(huán)節(jié)就是確保原包裝材料的質(zhì)量，若藥品的原輔包材出現(xiàn)變化，就會(huì)導(dǎo)致藥品質(zhì)量出現(xiàn)較大波動(dòng)，由此，對原輔包材進(jìn)行變更時(shí)，必須依據(jù)相關(guān)流程，通過工藝驗(yàn)證之后，在得到驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持的基礎(chǔ)上，才能夠?qū)ζ溥M(jìn)行變更，若無法滿足以上要求，就應(yīng)當(dāng)杜絕隨意更改原輔包材，若必須對原輔包材進(jìn)行變更，就必須依據(jù)相關(guān)程序，將變更情況上報(bào)至藥品監(jiān)管部門，促使變更行為合法化和規(guī)范化，在驗(yàn)證過程中，還需依據(jù)實(shí)際情況，對工藝參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，直至通過驗(yàn)證[7-8]。經(jīng)過驗(yàn)證之后，再將結(jié)果依據(jù)相關(guān)規(guī)定，編訂GMP文件，及時(shí)交由至相關(guān)生產(chǎn)部門，若在實(shí)際生產(chǎn)過程中，出現(xiàn)原輔材料質(zhì)量問題，生產(chǎn)車間應(yīng)及時(shí)將此情況上報(bào)至上級部門，避免進(jìn)一步擴(kuò)大危害，有利于減少經(jīng)濟(jì)損失，降低生產(chǎn)成本，便于上級部門及時(shí)制定防控措施。

5.加強(qiáng)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測

對于無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量來說，環(huán)境的潔凈級別有著重要作用，而新版GMP標(biāo)準(zhǔn)對其潔凈級別提出了更高要求，因此，無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)在獲取GMP認(rèn)證之后，必須對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行有效監(jiān)測，并加大對生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)管力度。通常情況下，需要對無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行全面監(jiān)控，例如生產(chǎn)人員衛(wèi)生情況、空氣中的懸浮粒子及生產(chǎn)設(shè)備的清潔程度等，以上因素均是影響無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量的重要因素，同時(shí)也是需對其進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測的方面。依據(jù)新版GMP標(biāo)準(zhǔn)中的相關(guān)規(guī)定，無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境分為四個(gè)等級，即A級、B級、C級和D級，其中A級的潔凈程度為最高。企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)過程中，必須依據(jù)自身所生產(chǎn)無菌藥品的種類，合理設(shè)計(jì)生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別，最大限度降低生產(chǎn)成本，同時(shí)讓生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到所生產(chǎn)無菌藥品所需具備的潔凈程度。對于企業(yè)生產(chǎn)車間來說，其建筑特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝等，均是監(jiān)測生產(chǎn)環(huán)境時(shí)需要考慮的因素，同時(shí)，對于那些干擾較多、風(fēng)險(xiǎn)較高的生產(chǎn)區(qū)域，企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對其生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測，進(jìn)而保障無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

6.提高生產(chǎn)及管理人員的綜合素質(zhì)

經(jīng)過長期實(shí)踐后得出，人員的意識(shí)可影響其自身行為，在無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管過程中，生產(chǎn)人員、管理人員的意識(shí)也可能對其行為產(chǎn)生各種影響，若管理人員、生產(chǎn)人員未意識(shí)到生產(chǎn)質(zhì)量監(jiān)管的重要性，那么就會(huì)影響監(jiān)管效果。因此，企業(yè)必須加強(qiáng)對監(jiān)管人員的業(yè)務(wù)培訓(xùn)，提高其專業(yè)技能。一方面，定期組織其接受職業(yè)道德教育，促使其具備更強(qiáng)的工作責(zé)任心，另一方面，則需強(qiáng)調(diào)質(zhì)量監(jiān)管對于無菌藥品的重要價(jià)值，進(jìn)而增強(qiáng)監(jiān)管人員對自身工作的正確、深入認(rèn)知。除此之外，企業(yè)需定期指派相關(guān)人員前往先進(jìn)生產(chǎn)車間進(jìn)行觀摩，再將先進(jìn)管理技術(shù)、理念等帶入企業(yè)，幫助監(jiān)管人員不斷提高自身管理能力，同時(shí)提高業(yè)務(wù)水平，從而進(jìn)一步提高管理人員的綜合素質(zhì)，保障無菌藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

7.結(jié)語

藥品生產(chǎn)對于環(huán)境要求較高，尤其是無菌藥品生產(chǎn)，必須確保處于無菌環(huán)境下，目的在于保障藥品生產(chǎn)質(zhì)量，進(jìn)而確保用藥安全。但許多企業(yè)在經(jīng)過GMP認(rèn)證后，藥品質(zhì)量低下情況時(shí)有發(fā)生。新藥品管理法于2019年12月1日開始實(shí)施，雖然國家已經(jīng)取消GMP認(rèn)證，但是不代表監(jiān)管的松懈，隨之而來的是飛行檢查，因此，監(jiān)管只會(huì)越來越嚴(yán)，企業(yè)必須加強(qiáng)生產(chǎn)質(zhì)量管理，從體系構(gòu)建、文件管理、風(fēng)險(xiǎn)管理和提高人員素質(zhì)等各個(gè)方面，完善生產(chǎn)質(zhì)量管理，進(jìn)而提高藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。