大數(shù)據(jù)時(shí)代計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的教學(xué)思考*

周雙艷，袁 帥，張文英

(重慶郵電大學(xué)生物信息學(xué)院，重慶 400065)

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer Aided Drug Design)是21世紀(jì)初興起的一門(mén)新興學(xué)科，融合了計(jì)算機(jī)科學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科知識(shí)，旨在通過(guò)聯(lián)合計(jì)算機(jī)技術(shù)來(lái)推進(jìn)新藥研究與開(kāi)發(fā)的進(jìn)程，縮短藥物研發(fā)周期，提高成功率。從出現(xiàn)伊始，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)也經(jīng)歷了相當(dāng)漫長(zhǎng)的發(fā)展過(guò)程。早期的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)可追溯到1964年Hansch[1]提出的定量構(gòu)效關(guān)系模型，該模型通過(guò)數(shù)學(xué)函數(shù)式明確了藥物結(jié)構(gòu)與藥物生物活性之間的構(gòu)效關(guān)系。因此，定量構(gòu)效關(guān)系模型的提出在一定程度上奠定了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)，是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)發(fā)展史上的里程碑事件。進(jìn)入21世紀(jì)初，計(jì)算化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)等學(xué)科發(fā)展迅速，極大地推動(dòng)了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的發(fā)展，陸續(xù)出現(xiàn)了藥效團(tuán)模型、分子對(duì)接、全新藥物設(shè)計(jì)、分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法和技術(shù)[2]。在這些方法和技術(shù)的助力之下，多項(xiàng)新藥被研發(fā)成功并上市，如抗艾滋病藥物沙奎那偉(Saquinavir)。自此，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在藥物研發(fā)中的地位被廣泛認(rèn)可，同時(shí)該技術(shù)也被視為藥物分子設(shè)計(jì)過(guò)程中不可或缺的環(huán)節(jié)[3]。

近些年，互聯(lián)網(wǎng)的飛速發(fā)展同時(shí)驅(qū)動(dòng)著時(shí)代的重大變革，大數(shù)據(jù)、人工智能等成為了重要的時(shí)代標(biāo)簽。對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的學(xué)科發(fā)展而言，大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)既是機(jī)遇也是挑戰(zhàn)。如何在大數(shù)據(jù)背景下以數(shù)據(jù)為核心，融合人工智能等知識(shí)體系內(nèi)容來(lái)實(shí)施計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的教學(xué)是學(xué)科發(fā)展過(guò)程中迎接機(jī)遇，直面挑戰(zhàn)的重中之重。本文中，筆者將結(jié)合自身教學(xué)經(jīng)驗(yàn)及時(shí)代發(fā)展特點(diǎn)，從教學(xué)內(nèi)容編排、教學(xué)方法變革和教學(xué)效果評(píng)估等方面，對(duì)大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的教學(xué)改革進(jìn)行了深入探討。

1 內(nèi)容力求精簡(jiǎn)，案例與時(shí)俱進(jìn)

從學(xué)科特點(diǎn)來(lái)說(shuō)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是一門(mén)融合了多學(xué)科知識(shí)內(nèi)容的綜合性課程，學(xué)生不僅需要掌握計(jì)算機(jī)科學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科的基礎(chǔ)知識(shí)，更需要將各學(xué)科基礎(chǔ)知識(shí)融會(huì)貫通，并寓于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的專業(yè)知識(shí)學(xué)習(xí)當(dāng)中。從這一角度上來(lái)說(shuō)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的教學(xué)內(nèi)容具有一定的復(fù)雜性和抽象性。從以往教學(xué)經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，絕大多數(shù)學(xué)生反饋理論知識(shí)晦澀難懂、學(xué)習(xí)枯燥、入門(mén)困難或者是理解不夠，學(xué)完就忘，這使得學(xué)生極其容易產(chǎn)生學(xué)習(xí)上的畏難情緒。綜合考慮學(xué)科特點(diǎn)和學(xué)生反饋，在教學(xué)過(guò)程中精簡(jiǎn)教學(xué)內(nèi)容，強(qiáng)化專業(yè)技術(shù)十分必要。

從授課目的來(lái)看，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的本科教學(xué)旨在引領(lǐng)學(xué)生進(jìn)入計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域。因此在教材選用上，筆者采用了付偉教授主編的《計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)導(dǎo)論》，該教材根據(jù)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)科的理論知識(shí)、研究技術(shù)和方法的新進(jìn)展進(jìn)行了編著，滿足不同領(lǐng)域、不同層次的讀者需求[4]。課堂授課舍去了抽象難懂的理論知識(shí)，重在介紹計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用方法，如同源建模、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬。此外，由于大數(shù)據(jù)時(shí)代信息更新迅速，現(xiàn)有教材內(nèi)容無(wú)法緊跟新信息、新技術(shù)的步伐，僅以教材為參考進(jìn)行授課在一定程度上制約了學(xué)科的發(fā)展。因此，除了重點(diǎn)介紹計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教材中覆蓋的這些傳統(tǒng)技術(shù)外，我們還穿插介紹了人工智能方法在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域中的應(yīng)用。在課堂之上，通過(guò)介紹Alex等的研究工作加深學(xué)生對(duì)人工智能輔助藥物設(shè)計(jì)的理解。在該工作中，Alex利用已知數(shù)據(jù)庫(kù)建立的基于深度機(jī)器學(xué)習(xí)的藥物篩選與預(yù)測(cè)模型篩選獲得了6個(gè)盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體1(DDR1)激酶抑制劑候選分子[5]。他們對(duì)這6個(gè)候選分子進(jìn)行進(jìn)一步藥理實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證獲得了1個(gè)藥效活性非常好的候選抑制劑，充分體現(xiàn)了人工智能在輔助藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮的重要作用。這些教學(xué)內(nèi)容的安排，既能避免學(xué)生花費(fèi)大量時(shí)間精力去消化吸收復(fù)雜的理論知識(shí)，又能保證學(xué)生掌握計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的核心方法和技術(shù)，并緊跟大數(shù)據(jù)的時(shí)代發(fā)展趨勢(shì)掌握學(xué)科前沿動(dòng)向。

當(dāng)然，僅從精簡(jiǎn)教學(xué)內(nèi)容來(lái)提升課堂的教學(xué)效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，學(xué)生很難從抽象的方法介紹中了解具體的應(yīng)用，灌輸式的純理論教學(xué)往往不能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情。為了提高課堂上學(xué)生的參與度與上課熱情，適當(dāng)在課堂中引入知識(shí)點(diǎn)的典型案例，通過(guò)引導(dǎo)學(xué)生獨(dú)立思考、討論或爭(zhēng)論，讓學(xué)生在共同參與的教學(xué)活動(dòng)中相互交流、尋求共識(shí)，最終形成學(xué)生自己能夠消化吸收的學(xué)科知識(shí)。在這一環(huán)節(jié)中，案例的選擇至關(guān)重要，既要有足夠的吸引力來(lái)調(diào)動(dòng)學(xué)生的積極性，還要難易適中，能夠全面反映教學(xué)內(nèi)容[7]。從這些方面考慮，教學(xué)案例最好能夠貼近生活、反映時(shí)事、聚焦熱點(diǎn)。例如，在2020年全球新型冠狀病毒肆虐的背景下，結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的教學(xué)內(nèi)容，我們列舉了靳曉杰等基于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的清肺排毒湯多靶點(diǎn)系統(tǒng)治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)物質(zhì)基礎(chǔ)探究的研究工作。他們利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法篩選了清肺排毒湯中潛在的活性化合物，為清肺排毒湯藥效機(jī)制的多角度挖掘提供了重要線索[8]。既能加深學(xué)生對(duì)方法的理解，也能激發(fā)學(xué)生課堂興趣。當(dāng)然，我們也可以充分利用大數(shù)據(jù)的時(shí)代特色，在理論教學(xué)過(guò)程中引入多種教學(xué)方法，如雨課堂、慕課視頻等來(lái)提高實(shí)際教學(xué)效果。因此，在理論教學(xué)中，精煉教學(xué)內(nèi)容是根本，教學(xué)案例的選取是促進(jìn)教學(xué)內(nèi)容被學(xué)生有效吸收的催化劑，教學(xué)方法的多樣性是提升教學(xué)效果的助力工具。

2 以理論為支撐，注重方法實(shí)踐

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是一門(mén)應(yīng)用性較強(qiáng)的學(xué)科，學(xué)生學(xué)習(xí)本課程不僅要求掌握主流方法的理論原理，更重要的是如何應(yīng)用所學(xué)方法解決實(shí)際問(wèn)題。因此，在教學(xué)過(guò)程中的實(shí)踐課程安排必不可少，且很多高校在教學(xué)過(guò)程中都重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了實(shí)踐課程的安排[6]。在實(shí)驗(yàn)實(shí)踐教學(xué)過(guò)程中，軟件的操作是學(xué)習(xí)的關(guān)鍵所在。在這一環(huán)節(jié)的教學(xué)中，為了避免“教師做一步學(xué)生跟一步”的傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)操作教學(xué)，學(xué)生分小組開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，小組成員按照教程步驟進(jìn)行軟件的摸索操作，鼓勵(lì)自主鉆研軟件。組內(nèi)成員之間可以相互溝通與交流，并針對(duì)軟件中的報(bào)錯(cuò)指令尋找相關(guān)解決辦法。

在實(shí)驗(yàn)內(nèi)容安排上，合理設(shè)計(jì)教學(xué)內(nèi)容，按由淺入深的原則將實(shí)驗(yàn)分為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和進(jìn)階實(shí)驗(yàn)?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)內(nèi)容旨在讓學(xué)生掌握軟件的基本操作，如小分子結(jié)構(gòu)的搭建和優(yōu)化、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)處理、化合物數(shù)據(jù)收集等。進(jìn)階實(shí)驗(yàn)主要通過(guò)針對(duì)性的實(shí)例讓學(xué)生掌握具體方法的操作，包括定量構(gòu)效關(guān)系、分子對(duì)接、虛擬篩選及分子動(dòng)力學(xué)模擬等方法。在這一階段，主要是著重培養(yǎng)學(xué)生獨(dú)立思考問(wèn)題和自行解決問(wèn)題的能力，引導(dǎo)他們通過(guò)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)資源和專業(yè)學(xué)術(shù)論壇尋找解決問(wèn)題的辦法。此外，藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域內(nèi)有諸多免費(fèi)學(xué)術(shù)軟件，如Dock、Autodock。這些軟件都有非常詳細(xì)的用戶使用手冊(cè)，用戶熟練較快。因此，可鼓勵(lì)學(xué)生充分利用免費(fèi)軟件，并對(duì)比不同軟件的異同，真正做到深入理解每一種方法并靈活應(yīng)用。

3 開(kāi)放課題設(shè)計(jì)，綜合評(píng)估學(xué)習(xí)效果

實(shí)踐是檢驗(yàn)真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過(guò)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和進(jìn)階實(shí)驗(yàn)的針對(duì)性訓(xùn)練后，課程最后將設(shè)計(jì)綜合實(shí)驗(yàn)考核學(xué)生對(duì)所學(xué)方法的掌握程度。綜合實(shí)驗(yàn)根據(jù)藥物設(shè)計(jì)的主流方法，結(jié)合學(xué)生自己的興趣自行建立興趣小組，并設(shè)計(jì)開(kāi)放課題。在課題設(shè)計(jì)上，學(xué)生可利用pubmed、web of secience等資源進(jìn)行充分的文獻(xiàn)調(diào)研，從文獻(xiàn)中了解課題、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、設(shè)計(jì)研究方案并邀請(qǐng)老師討論方案可行性及改進(jìn)措施。在這一環(huán)節(jié)的實(shí)踐評(píng)估中，我們給各興趣小組分配主題，各興趣小組圍繞主題開(kāi)展文獻(xiàn)調(diào)研并設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案。例如，新冠病毒的刺突糖蛋白(S蛋白)與人體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)結(jié)合是新冠病毒入侵人體的關(guān)鍵步。針對(duì)這一過(guò)程，有興趣小組以ACE2為靶蛋白進(jìn)行了小分子的虛擬篩選，旨在通過(guò)篩選獲得能與ACE2結(jié)構(gòu)中S蛋白的結(jié)合位點(diǎn)穩(wěn)定結(jié)合的小分子。從理論上來(lái)說(shuō)，小分子的結(jié)合能夠阻斷S蛋白與ACE2的相互作用，從而阻止病毒的入侵。從實(shí)踐結(jié)果來(lái)看，學(xué)生能在掌握原理的基礎(chǔ)之上較好地將所學(xué)方法與實(shí)踐相結(jié)合，并靈活地將方法運(yùn)用到課題實(shí)踐中去。因此，在課題實(shí)施中引導(dǎo)學(xué)生針對(duì)某一科學(xué)問(wèn)題綜合應(yīng)用所學(xué)方法、進(jìn)行探索思考、尋找答案能很好地將理論學(xué)習(xí)與實(shí)踐教學(xué)有機(jī)結(jié)合。

總體來(lái)說(shuō)，通過(guò)自行設(shè)計(jì)開(kāi)放課題的方法，一方面能夠讓學(xué)生更直觀地、更全面地理解藥物設(shè)計(jì)方法在新藥研究中的具體作用，以及如何利用這些方法來(lái)輔助藥物的設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)，從而真正達(dá)到學(xué)以致用的目的。另一方面，在開(kāi)展開(kāi)放課題過(guò)程中也能夠培養(yǎng)和鍛煉學(xué)生的開(kāi)放性思維和自行解決問(wèn)題的能力。在大數(shù)據(jù)時(shí)代，學(xué)生獲取知識(shí)的途徑不再局限于單一課堂，學(xué)生可充分利用互聯(lián)網(wǎng)的便利進(jìn)行在線學(xué)習(xí)，如慕課、在線會(huì)議、網(wǎng)絡(luò)教程等來(lái)擴(kuò)充知識(shí)體系和專業(yè)技能，拓寬專業(yè)視野，同時(shí)也能針對(duì)課題中遇到的問(wèn)題進(jìn)行論壇討論和論壇求助。在這個(gè)過(guò)程中，通過(guò)論壇搜索、小組討論、師生交流等形式能夠大大提升學(xué)生的科研素養(yǎng)、團(tuán)隊(duì)合作和探索能力。因此，通過(guò)設(shè)計(jì)開(kāi)放課題，既能幫助學(xué)生進(jìn)行方法的歸納總結(jié)，同時(shí)也能幫助老師更好地評(píng)估學(xué)生的學(xué)習(xí)效果，從而能夠在教學(xué)過(guò)程中不斷地取長(zhǎng)補(bǔ)短，優(yōu)化教學(xué)方法和教學(xué)內(nèi)容。

4 結(jié) 語(yǔ)

大數(shù)據(jù)時(shí)代，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的飛速發(fā)展將藥學(xué)研究引領(lǐng)進(jìn)入了分子水平的精準(zhǔn)藥物設(shè)計(jì)時(shí)代。藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域中急需大批具有創(chuàng)新能力強(qiáng)、知識(shí)背景全面的綜合型藥物設(shè)計(jì)專業(yè)人才，因此培養(yǎng)能夠滿足當(dāng)代醫(yī)藥用人單位的人才培養(yǎng)任務(wù)光榮而艱巨。從專業(yè)知識(shí)培養(yǎng)出發(fā)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的本科教學(xué)需要綜合理論教學(xué)、實(shí)踐操作及綜合應(yīng)用于一體，多層面、全方位地將課程內(nèi)容貼近學(xué)生的學(xué)習(xí)和生活，并從海量大數(shù)據(jù)中挖掘藥物設(shè)計(jì)的重要信息，能夠大大激發(fā)他們對(duì)課程學(xué)習(xí)的熱情和興趣，符合新時(shí)代人才培養(yǎng)的要求。