雞尾酒療法緩解全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后神經(jīng)性疼痛的研究進(jìn)展

梁勇健，陳繼營

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（Total Knee Arthroplasty，TKA）是治療膝關(guān)節(jié)疾病終末期最安全有效的方法，最常見于膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎等肌肉骨骼退行性疾病。美國每年行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者超過40萬，手術(shù)的成功率可達(dá)85～90%[1]。但由于手術(shù)過程中需要截骨及松解部分軟組織，患者術(shù)后會出現(xiàn)明顯的疼痛，在排除引起疼痛的機(jī)械因素、炎癥、感染等因素外，部分患者存在神經(jīng)性疼痛持續(xù)時(shí)間長達(dá)數(shù)月至數(shù)年，嚴(yán)重影響患者術(shù)后功能恢復(fù)[2]。良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛可以有效緩解疼痛，減少心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率[3]，促使患者盡快進(jìn)行康復(fù)鍛煉，促進(jìn)功能恢復(fù)。指南[4]中指出正確用藥有助于緩解術(shù)后疼痛。TKA術(shù)后的鎮(zhèn)痛方法多種多樣，如口服或肌注鎮(zhèn)痛藥、股神經(jīng)阻滯、冷凍鎮(zhèn)痛等。最常見的是使用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，然而阿片類藥物的使用可能引起許多不良反應(yīng)，例如惡心和嘔吐、呼吸抑制等，因此在臨床工作中如何在達(dá)到良好鎮(zhèn)痛效果的前提下減少阿片類藥物的使用是醫(yī)務(wù)人員的共同目標(biāo)[5]。近年來關(guān)節(jié)腔周圍混合藥物注射，即“雞尾酒”鎮(zhèn)痛，操作簡單、副作用小，通過聯(lián)合使用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物可以獲得更好的效果，正越來越多的被應(yīng)用于臨床。本文將對雞尾酒療法治療TKA術(shù)后神經(jīng)性疼痛的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 TKA術(shù)后神經(jīng)性疼痛的臨床表現(xiàn)及影響因素

TKA患者術(shù)后慢神經(jīng)性疼痛導(dǎo)致其不能盡早進(jìn)行康復(fù)鍛煉，包括肌力的延遲恢復(fù)，力線長度僵化，引起慢性疼痛，進(jìn)而顯著降低病人的軀體機(jī)能和活動(dòng)力[6-7]，并因此加重患者病情、增加術(shù)后膝關(guān)節(jié)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。TKA術(shù)后神經(jīng)性疼痛表現(xiàn)復(fù)雜多樣，根據(jù)其出現(xiàn)時(shí)間不同分為急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛表現(xiàn)為術(shù)后7天內(nèi)出現(xiàn)的感覺不適，慢性疼痛表現(xiàn)為持續(xù)時(shí)間長、反復(fù)存在或加重的疼痛。其中TKA術(shù)后急性疼痛是術(shù)后慢性疼痛的危險(xiǎn)因素，患者TKA術(shù)后1周內(nèi)的疼痛強(qiáng)度與其慢性疼痛的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。不同研究中TKA術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率差異較大，Beswick研究中TKA術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率為10～34%[8]，而國內(nèi)有研究指出術(shù)后3個(gè)月慢性疼痛發(fā)生率高達(dá)48%[9]。其原因可能與不同的手術(shù)處理方法、人群個(gè)體差異和不同的測量時(shí)間點(diǎn)有關(guān)。根據(jù)TKA術(shù)后神經(jīng)性疼痛的程度可分為輕度疼痛、中度疼痛和重度疼痛，有研究指出TKA術(shù)后慢性疼痛中嚴(yán)重疼痛的患者約占60%，中度疼痛約占30%[10]。

2 TKA術(shù)后神經(jīng)性疼痛的病理生理機(jī)制

很多學(xué)者證實(shí)外科手術(shù)造成的組織損傷引起的外周敏化和中樞敏化是術(shù)后出現(xiàn)急性疼痛及急性疼痛向慢性疼痛轉(zhuǎn)變的重要原因[11]。在術(shù)后疼痛的產(chǎn)生機(jī)制中，炎癥因子作為媒介，在周圍及中樞神經(jīng)的痛覺傳導(dǎo)中起著重要的作用。外科手術(shù)引起的組織損傷及炎性反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)纖維周圍化學(xué)環(huán)境發(fā)生改變，炎性細(xì)胞（如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）出現(xiàn)在損傷的神經(jīng)末梢，二者產(chǎn)生的大量化學(xué)物質(zhì)或炎性介質(zhì)（如神經(jīng)生長因子、白三烯等）與神經(jīng)末梢相應(yīng)受體結(jié)合，引起神經(jīng)纖維膜的興奮性顯著升高，降低了疼痛的閾值，另外釋放的大量細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子α、白介素-1β及白介素-6）激活免疫系統(tǒng)[12]，反過來影響神經(jīng)元功能，增加疼痛反應(yīng)，組織被傷害后產(chǎn)生的這一連續(xù)的改變叫做外周敏化[13]。組織損傷后，傷害性沖動(dòng)經(jīng)C纖維傳入，導(dǎo)致脊髓背角釋放谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)作用于相應(yīng)的受體，引起其神經(jīng)元的興奮性呈活性依賴性增高，稱為中樞敏化[14]。外周敏化是由手術(shù)創(chuàng)傷引起傷害性感受器傳入末梢閾值降低導(dǎo)致的結(jié)果；中樞敏化是外周神經(jīng)元持續(xù)性傳入沖動(dòng)引起脊髓背角神經(jīng)元興奮性呈活性依賴性增高的結(jié)果。此外，受到損傷的外周感覺神經(jīng)元及相鄰的未損傷的神經(jīng)元會產(chǎn)生鈉離子通道的通透性增高，或者是鈉離子通道在細(xì)胞膜的表達(dá)增高，引起了自發(fā)性去極化，這種沖動(dòng)傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，就會誘發(fā)中樞的痛覺敏感化[15]。外周組織因損傷產(chǎn)生的傷害性傳入沖動(dòng)連續(xù)不斷的抵達(dá)脊髓，最后引起調(diào)節(jié)傷害感受性神經(jīng)傳遞沖動(dòng)的抑制性中間神經(jīng)元死亡。外周神經(jīng)損傷引起的免疫反應(yīng)可以延續(xù)到神經(jīng)末梢炎癥消失后數(shù)個(gè)月，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞聚集在受到損傷的神經(jīng)纖維周圍，激活了小膠質(zhì)細(xì)胞并最終激活了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞使神經(jīng)元的突觸發(fā)生變化，加強(qiáng)了傷害感受性的信號傳遞，使這些傷害感受性神經(jīng)元對刺激更加的敏感，反應(yīng)更加的強(qiáng)烈，并且在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)生成了更多的突觸連接，這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的變化是緩慢而且不可逆的[16]。

3 雞尾酒療法的作用機(jī)制

局部浸潤麻醉（雞尾酒療法）是比較新穎的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后鎮(zhèn)痛方法，具有良好的鎮(zhèn)痛效果，以控制術(shù)后疼痛、減少不良反應(yīng)及幫助患者康復(fù)[17]。其原理主要是消除手術(shù)傷口對疼痛的刺激與傳導(dǎo)，以達(dá)到預(yù)防和控制術(shù)后痛的目的。雞尾酒藥物成分是基于局部麻醉藥物使用或與皮質(zhì)類固醇類藥物、腎上腺素、非甾體類藥物或嗎啡等藥物聯(lián)合使用[18]，臨床中雞尾酒的藥物組成方案各不相同。多種藥物在鎮(zhèn)痛中發(fā)揮不同的作用。

3.1 局部麻醉藥物 目前用于雞尾酒配方的局部麻醉藥主要是羅哌卡因。羅哌卡因是一種長效酰胺類局麻藥，可以通過降低人體神經(jīng)纖維細(xì)胞膜鈉離子的通透性阻斷興奮和傳導(dǎo)，具有高度的感覺-運(yùn)動(dòng)神經(jīng)分離阻滯特性，同時(shí)心臟毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性低。羅哌卡因在使用小劑量時(shí)可以只對感覺進(jìn)行阻滯，而不會產(chǎn)生對運(yùn)動(dòng)的阻滯[19]。對于TKA術(shù)后患者術(shù)區(qū)的疼痛能夠有效地阻斷，因患者術(shù)后早期需要進(jìn)行功能鍛煉，故不會對肢體運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生影響，有利于患者的康復(fù)。羅哌卡因的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯作用和藥物的濃度呈正相關(guān)關(guān)系，0.2%羅哌卡因可以實(shí)現(xiàn)最佳的術(shù)后鎮(zhèn)痛，并且對運(yùn)動(dòng)阻滯的作用影響最小。此外，羅哌卡因可以引起血管的收縮，進(jìn)而降低血漿的吸收量，加強(qiáng)麻醉藥的作用時(shí)間，同時(shí)對人的黏膜細(xì)胞還有抗炎的能力[20-21]。

3.2 皮質(zhì)類固醇類藥物 皮質(zhì)類固醇激素可以抑制炎癥因子釋放，降低毛細(xì)血管通透性，減輕炎癥反應(yīng)引起的水腫和滲出，促進(jìn)切口的愈合，還可以輔助鎮(zhèn)痛[22]。以此來減少疼痛在外周感受器的敏感度和神經(jīng)興奮性。臨床中常用藥物為倍他米松等中長效類藥物。倍他米松由倍他米松磷酸鈉和二丙酸倍他米松兩部分組成，倍他米松磷酸鈉可以快速起效，二丙酸倍他米松則為延緩起效，兩者相互配合，可以在術(shù)區(qū)產(chǎn)生持續(xù)的作用。皮質(zhì)類固醇激素在臨床使用中，其存在引發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)，故在全身使用時(shí)應(yīng)審慎。而在雞尾酒中激素可以作用于局部組織，避免了全身吸收，且使用劑量小，并不會增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在雞尾酒中加入激素，在鎮(zhèn)痛效果顯著提高的前提下，感染發(fā)生率并未上升[23]。雖然倍他米松較為安全，但仍可能存在風(fēng)險(xiǎn)。因此在進(jìn)行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射時(shí)，應(yīng)注意只在肌肉、軟組織等部位進(jìn)行注射，避免進(jìn)針過深波及骨組織。

3.3 非甾體類藥物 常用的非甾體類抗炎藥物為酮咯酸，通過抑制環(huán)氧化酶阻斷前列腺素類物質(zhì)的合成，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺過敏，最終發(fā)揮抗炎和止痛作用[24]。在組織受損或炎癥反應(yīng)時(shí)環(huán)氧合酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）活性增加，產(chǎn)生前列腺素類物質(zhì)，而前列腺素類物質(zhì)增高會利于疼痛傳導(dǎo)，其通過化學(xué)刺激降低了外周組織痛閾，增加中樞神經(jīng)的疼痛敏感性[25]。因此非甾體類抗炎藥可以通過該途徑發(fā)揮陣痛作用。

3.4 腎上腺素類藥物 兒茶酚胺類藥物可以通過收縮小血管延長藥物作用時(shí)間[26]，在陣痛的同時(shí)可以降低局麻藥物中毒風(fēng)險(xiǎn)。通過收縮術(shù)區(qū)周圍小血管，使血管、組織對雞尾酒的吸收變慢，讓其中的藥物在術(shù)區(qū)存留的時(shí)間變長，從而增加雞尾酒藥物抗炎止痛的持續(xù)時(shí)間。一些高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)藥物具有較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且無呼吸抑制作用[27]。

3.5 嗎啡 舒芬太尼是一種新型特異性u阿片受體激動(dòng)劑，可以通過與鄰近的神經(jīng)末梢阿片類受體結(jié)合阻斷痛覺沖動(dòng)傳入至中樞神經(jīng)系統(tǒng)[28]，舒芬太尼的脂溶性是芬太尼的2倍，可快速散布到體內(nèi)組織，鎮(zhèn)痛時(shí)間為芬太尼的2倍，有著良好的血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，可同時(shí)保證足夠的心肌氧供應(yīng)。

4 雞尾酒療法的用藥方式

局部注射時(shí)機(jī)一般選擇假體置入的前后。在截骨完成后于關(guān)節(jié)后關(guān)節(jié)囊和深部軟組織注入，假體置入后在關(guān)節(jié)周圍組織、關(guān)節(jié)囊、股四頭肌腱、殘存脂肪墊和關(guān)節(jié)周圍軟組織中注入，切口關(guān)閉前在軟組織中注入[29]。該方法與其它鎮(zhèn)痛模式相比，可在直視下注藥，操作簡單，可根據(jù)損傷部位選擇性注藥，藥物直達(dá)作用部位，可減少藥量，減少藥物不良反應(yīng)，并提高注藥的準(zhǔn)確性和效果，可從源頭上阻止疼痛的產(chǎn)生，保存肌力，有利于術(shù)后的功能鍛煉[30]。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，局部浸潤鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于其它鎮(zhèn)痛方式，減少阿片類藥物使用，縮短住院時(shí)間，且不影響傷口愈合和增加感染等并發(fā)癥發(fā)生率[31]。鄧志博等學(xué)者發(fā)現(xiàn)局部浸潤麻醉在全膝關(guān)節(jié)置換后急性期疼痛控制方面優(yōu)于股神經(jīng)阻滯[32]；關(guān)節(jié)周圍組織注射鎮(zhèn)痛復(fù)合液，手術(shù)操作簡便易行，可以在術(shù)者直視下針對關(guān)節(jié)囊、韌帶及皮下組織等神經(jīng)分布豐富的地方進(jìn)行注射，提高了注射的準(zhǔn)確性，降低了藥物用量，進(jìn)而降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。

5 總結(jié)及展望

TKA 圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛己被證實(shí)與手術(shù)預(yù)后密切相關(guān)，良好的鎮(zhèn)痛能夠有助于患者早期康復(fù)鍛煉，提高患者對手術(shù)的耐受及滿意度[33-34]。雞尾酒療法與傳統(tǒng)單一藥物陣痛相比，各藥物劑量小，通過充分利用局麻藥物對運(yùn)動(dòng)和感覺分離作用強(qiáng)、皮質(zhì)類固醇類藥物炎作用強(qiáng)、非甾體類藥物協(xié)同作用、腎上腺素延長藥物作用時(shí)間、嗎啡強(qiáng)烈鎮(zhèn)痛等作用，療效顯著，持續(xù)時(shí)間長，各藥物聯(lián)合發(fā)揮作用，且各藥物無明顯配伍禁忌，可以明顯改善TKA術(shù)后神經(jīng)性疼痛[35]。目前常用的經(jīng)典配合是選擇羅哌卡因+嗎啡+氟比洛芬鈉+復(fù)方倍他米松注射液+腎上腺素+氨甲環(huán)酸配成80～100 ml的液體局部浸潤麻醉，其提倡在患者手術(shù)麻醉效果尚未結(jié)束時(shí)早期干預(yù)，通過靶向作用阻止疼痛傳遞。由于不同研究中各藥物種類、劑量、給藥途徑及給藥時(shí)間缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床工作中主要依據(jù)醫(yī)護(hù)人員經(jīng)驗(yàn)來進(jìn)行選擇[36]。因此如何根據(jù)各患者病情針對性的制定個(gè)體化方案仍是臨床工作需要解決的難題，需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)加以研究。