CDMO原料藥企業(yè)項目EHS管理探討

孫凱

（浙江仙琚制藥股份有限公司，浙江 臺州 317300）

0 引言

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是國計民生行業(yè)的重要一環(huán)，根據(jù)GB/T 4754-2017《國民經(jīng)濟行業(yè)分類》，醫(yī)藥制造業(yè)被確定為C 門類第27 大類，具體包括化學(xué)藥品原料藥制造等8 個中類?；瘜W(xué)藥品原料藥定制研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)（Contracted Development & Manufacture Organization，簡稱CDMO）介于制造和研發(fā)之間，具有精細(xì)化工的行業(yè)風(fēng)險，本質(zhì)上屬于化學(xué)藥品原料藥行業(yè)，但在已有行業(yè)分類中有所缺失或者模糊。

在全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈從歐美向中印區(qū)域遷移的大趨勢下，更多的跨國制藥企業(yè)將部分環(huán)節(jié)通過外包形式交由CDMO 企業(yè)，促進(jìn)了專業(yè)的CDMO 企業(yè)發(fā)展壯大[1]。由于成本遠(yuǎn)低于歐美同行，加之國內(nèi)完整的原料藥供應(yīng)體系、一致性評價、藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder， 簡 稱MAH） 等一系列制度出臺，中國CDMO 行業(yè)迎來快速發(fā)展機遇。根據(jù)預(yù)測，2018—2022 年，年復(fù)合增長率將達(dá)到19.5%，2022 年行業(yè)規(guī)模有望達(dá)到839.8 億元人民幣[2]。工信部等六部委在《關(guān)于印發(fā)〈醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南〉的通知》（工信部聯(lián)規(guī)〔2016〕350 號）中特別明確，要大力發(fā)展定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）產(chǎn)業(yè)，提高效率和效益[3]。從某種程度上可以說，CDMO 行業(yè)高速發(fā)展恰逢其時。

然而，CDMO 企業(yè)不同于傳統(tǒng)的化學(xué)藥品原料藥制造企業(yè)，有其自身特點，項目建設(shè)和日常管理中在安全、職業(yè)健康和環(huán)保（簡稱EHS）方面存在諸多問題，亟待解決。對此，本文在分析CDMO 行業(yè)特點的基礎(chǔ)上，主要探討了CDMO 企業(yè)如何控制好EHS 風(fēng)險，并提出相應(yīng)建議，以期能夠有助于CDMO 項目實現(xiàn)EHS 風(fēng)險可控。

1 CDMO行業(yè)特點

相比于傳統(tǒng)化學(xué)藥品原料藥制造企業(yè)，CDMO 企業(yè)具備以下特點：

1）從工藝上看，CDMO 企業(yè)沒有自己的專屬產(chǎn)品和工藝，而是專門為客戶定制產(chǎn)品提供研發(fā)、生產(chǎn)配套服務(wù)，隨時需要接受不同原輔物料、不同溶劑、不同反應(yīng)工藝、不同工藝參數(shù)的不同產(chǎn)品訂單。

2）從設(shè)備上看，CDMO 企業(yè)通常采用模塊化設(shè)備鏈，主體是反應(yīng)釜；反應(yīng)釜組合成的設(shè)備鏈不固定；不同設(shè)備鏈適用于不同類型的反應(yīng)條件，設(shè)備一次性投入較大，設(shè)備利用率要求高，更換產(chǎn)品無需對設(shè)備鏈進(jìn)行大改造，只需要滿足清潔驗證、根據(jù)工藝條件選擇適合的設(shè)備鏈即可。

3）從溶劑和原輔物料看，CDMO 企業(yè)根據(jù)客戶訂單需要，可能需要采購、運輸、儲存、使用多種類別、品種的溶劑、原輔物料。據(jù)統(tǒng)計，原料藥制造常用的溶劑多達(dá)120 多種[4]。

4）從切換上看，CDMO 企業(yè)需要滿足使用多種工藝路線交替生產(chǎn)不同產(chǎn)品功能；切換產(chǎn)品時，無需對設(shè)備鏈的基本安全設(shè)施進(jìn)行改造，僅需要清洗合格確認(rèn)后快速轉(zhuǎn)接即可；當(dāng)一個產(chǎn)品訂單結(jié)束后，快速切換到生產(chǎn)另外一個產(chǎn)品；產(chǎn)品多為小批量、多品種，多為中試規(guī)模。

2 工藝技術(shù)方案和工程分析

1）鑒于CDMO 項目具有不確定性和不可預(yù)知性等特點，因此對于企業(yè)而言，工藝技術(shù)和工程分析應(yīng)不再針對具體產(chǎn)品，而是針對以反應(yīng)釜為主體的設(shè)備鏈進(jìn)行通用工藝單元（包括配料、反應(yīng)、分離、精制、干燥、溶劑回收等）的常規(guī)分析，并根據(jù)項目的實際反應(yīng)工藝需要來確定涉及到的是常規(guī)反應(yīng)工藝（如鹵化、?；?、羥基化、酯化、加成、縮合、消除、置換、還原、水解、上保護(hù)等）還是重點監(jiān)管的危險化工工藝（如加氫、氧化、過氧化、氟化、氯化、重氮化、偶氮化、烷基化等）[5]，并且要根據(jù)管理單位（比如園區(qū)）的“禁限控”目錄要求，禁止采用相應(yīng)禁止工藝路線（如光氣化、硝化等）。

2）傳統(tǒng)化學(xué)合成原料藥制造常用溶劑多達(dá)120 多種，對于CDMO 項目而言，必須確定所采用的溶劑是否涉及特殊管理的化學(xué)品（包括：重點監(jiān)管的危險化學(xué)品、易制爆危險化學(xué)品、易制毒化學(xué)品、監(jiān)控化學(xué)品、高毒物品、劇毒物品、優(yōu)先管控化學(xué)品、特別管控危險化學(xué)品等），如涉及則必須形成類別清單，明確使用存儲上限。對于特殊管理的化學(xué)品之外的其他危險化學(xué)品則應(yīng)采用“負(fù)面清單”方式進(jìn)行管理，即除納入國家、地方以及園區(qū)“禁限控”使用目錄清單的化學(xué)品之外的，原則上均允許使用，只需要確定使用溶劑的大類即可，不再涉及具體清單和使用量。根據(jù)國際人用藥品注冊技術(shù)要求協(xié)調(diào)會 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，簡稱ICH)指導(dǎo)原則，CDMO 項目應(yīng)優(yōu)先使用第三類溶劑（如乙醇、乙酸乙酯等）、謹(jǐn)慎使用第四類溶劑（如石油醚、異丙醚等）、限制使用第二類溶劑（如甲酰胺、甲苯等）、禁止使用第一類溶劑（如苯、四氯化碳等）[6]。

3）CDMO 項目工程分析同樣不應(yīng)僅針對具體產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，而是應(yīng)參照化學(xué)合成類制藥工業(yè)單位產(chǎn)品基準(zhǔn)排水量確定廢水總量，并根據(jù)基本的單元操作確定產(chǎn)排污節(jié)點（廢氣、廢水、固廢），同時采用標(biāo)準(zhǔn)推薦的最佳污染防治可行技術(shù)和相應(yīng)的環(huán)保設(shè)施以及處理能力，同時對廢水、廢氣、雨水和廠界揮發(fā)性有機化合物(volatile organic compounds，簡稱VOC）實施在線監(jiān)測等。

3 項目設(shè)備構(gòu)成

考慮到CDMO 產(chǎn)品的不確定性和更換的頻繁性，因此對于項目來說，需要采用“多功能車間+模塊化設(shè)備鏈+多功能反應(yīng)釜”的組合，以實現(xiàn)安全承接各類反應(yīng)。

3.1 多功能車間

多功能車間通常采用多層框架結(jié)構(gòu)建設(shè)，設(shè)備布局有兩種方式：垂直及水平布局。垂直布局主要采用重力流或垂直流設(shè)計，適用于較大的反應(yīng)釜布局，可以有效利用重力勢能實現(xiàn)物料的轉(zhuǎn)移，利于防火分隔。豎向布置從上到下的布局為：最上層原料暫存、分裝、投料，配套放置冷凝器；中上層為反應(yīng)，主要放置中和釜、濃縮釜、蒸餾釜等反應(yīng)釜；中下層為出料，主要放置離心機、壓濾器等分離設(shè)備；最下層為干燥、粉碎包裝層。水平布局則適用于較小的反應(yīng)釜，防火分區(qū)水平分隔，同層轉(zhuǎn)料通過氮壓或泵送方式。

3.2 模塊化設(shè)備鏈

模塊化設(shè)備鏈主要以模塊定義，包括五類模塊：反應(yīng)模塊、結(jié)晶模塊、分離模塊、干燥模塊、溶劑就近回收模塊，其中主體是以多功能反應(yīng)釜為核心的反應(yīng)模塊。通常模塊內(nèi)設(shè)備的接管固定連接，模塊之間的設(shè)備管道可以采用工藝分配站形式，以快接或其他容易拆裝的管線切換連接。多功能反應(yīng)釜根據(jù)工藝需求不同，需要設(shè)置成不同功能組別的反應(yīng)模塊，如根據(jù)反應(yīng)溫度不同，設(shè)置高溫反應(yīng)、低溫反應(yīng)、深冷反應(yīng)模塊；根據(jù)壓力不同設(shè)置成常壓、高壓反應(yīng)模塊；根據(jù)耐腐蝕不同，設(shè)置成不銹鋼、搪瓷、哈氏合金等反應(yīng)模塊。

3.3 多功能反應(yīng)釜

多功能反應(yīng)釜需要的基本功能包括：氮氣惰化、冷卻回流、變頻調(diào)速、粉體密閉進(jìn)出料、溶劑管道計量進(jìn)料、密閉取樣、泄放收集、自動控制和安全聯(lián)鎖功能。除此以外，重點監(jiān)管的危險化工工藝多功能反應(yīng)釜需要集中布置在同一棟建筑物內(nèi)具備防爆墻隔離的獨立空間中，還需要根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求配置緊急切斷、緊急終止反應(yīng)、緊急冷卻等控制功能，并根據(jù)保護(hù)層分析（Layers of Protection Analysis，簡稱LOPA）結(jié)果確定安全儀表功能（Safety Instruments Function，簡稱SIF）并進(jìn)行安全儀表水平（Safety Instruments Level,簡稱SIL）定級和驗算，配置獨立的安全儀表系統(tǒng)（Safety Instruments System,簡稱SIS）[7]，確保反應(yīng)系統(tǒng)可以生產(chǎn)反應(yīng)工藝危險度為4 級和5 級的重點監(jiān)管的危險化工工藝。

3.4 結(jié)晶、分離、干燥模塊等輔助設(shè)備

由于創(chuàng)新藥的職業(yè)健康暴露等級（Occuational Exposure Band，簡稱OEB）未知，保守考慮，應(yīng)至少視為“OEB3”等級對待，因此壓濾、離心、烘干等設(shè)備需要具備密閉、惰化、變頻、PLC（Programmable Logic Controller，可編程邏輯控制器）控制等基本功能，也可以采用過濾、洗滌、干燥“三合一”及臥式刮刀卸料離心機等高端設(shè)備；對于“OEB 4/5”等級的高活性粉體原料藥，可以采用手套箱、連續(xù)套袋、“干燥、粉碎、包裝”一體機密閉進(jìn)出料，杜絕粉塵揚散和暴露。同時，考慮到設(shè)備組合的方便性，小型輔助設(shè)備可以選用移動式設(shè)備。

3.5 溶劑加料設(shè)備

CDMO 項目根據(jù)產(chǎn)品工藝需要，往往同時會用到大宗溶劑（罐區(qū)儲存）和小宗溶劑（桶裝）。大宗溶劑應(yīng)從罐區(qū)通過管道泵送方式，經(jīng)溶媒分配站快速切換至反應(yīng)釜；小宗溶劑（桶裝）需要設(shè)置獨立的分裝打料間，通過泵送或氮壓方式計量進(jìn)料。

3.6 熱媒/冷媒設(shè)備

制冷劑需要采用環(huán)保型氟利昂，載冷劑采用乙二醇-水體系，通過不同濃度實現(xiàn)不同溫度加熱或冷卻介質(zhì)的精準(zhǔn)調(diào)節(jié)和切換，確保不對反應(yīng)釜夾套材質(zhì)產(chǎn)生腐蝕。

4 儲存設(shè)施和運行要求

針對CDMO 項目建設(shè)區(qū)別于傳統(tǒng)原料藥化學(xué)合成項目的不同之處，企業(yè)應(yīng)秉承的基本原則是：不針對確定的工藝路線、產(chǎn)品方案、溶劑品種等進(jìn)行工程分析和評估，而是采用負(fù)面清單、禁限控目錄等規(guī)定，堅持企業(yè)是承擔(dān)安全管理責(zé)任的第一主體，明確定義CDMO 項目建設(shè)底線，從源頭設(shè)計上采取高標(biāo)準(zhǔn)安全風(fēng)險控制措施，以降低CDMO 項目EHS 風(fēng)險，提升項目本質(zhì)安全水平。

1）考慮到CDMO 項目溶劑使用品種多、單一品種用量小，罐區(qū)需要按照常規(guī)要求（氮封、泄爆、液位控制和液位聯(lián)鎖等）進(jìn)行設(shè)計，單罐容積可以選用20 ～30 m3。

2）甲類倉庫與甲類車間的面積之比，較傳統(tǒng)原料藥工廠要提高20%以上；回收溶劑如果可以作為副產(chǎn)品出售，則需要擴大回收溶劑副產(chǎn)品倉庫（甲類）；如果不能作為副產(chǎn)品，則需要擴大危廢倉庫（甲類），確保至少可以儲存1 個月的回收溶劑/危廢產(chǎn)生量。

3）甲類倉庫的最大儲存量應(yīng)按照防火分區(qū)面積乘以平均單位面積儲存量系數(shù)（t/m2）計算，系數(shù)按照0.7 取值。存放的化學(xué)品需要按規(guī)定分類，無需明確規(guī)定具體品種，但必須嚴(yán)禁禁忌物料混合儲存，同時應(yīng)形成賬實相符的化學(xué)品清單、安全技術(shù)說明書（Safety Data Sheet，簡稱SDS）清單和臺賬、危害告知卡清單等。

5 項目運行風(fēng)險評估

在CDMO 項目建設(shè)完成后的試生產(chǎn)環(huán)節(jié)，CDMO 企業(yè)需要完成每一套獨立模塊化設(shè)備鏈及全部安全設(shè)施、環(huán)保設(shè)施、公用工程等工程過程驗收和移交（CDMO 項目業(yè)主，與設(shè)計、評價、安裝、監(jiān)理等單位共同完成），并形成工程過程驗收移交報告，且要對其中重點監(jiān)管的危險化工工藝進(jìn)行逐一試產(chǎn)。

CDMO 企業(yè)從試生產(chǎn)開始，就進(jìn)入到實際運行環(huán)節(jié)。針對某一個具體項目試產(chǎn)時，CDMO 企業(yè)至少需要完成以下EHS 相關(guān)風(fēng)險評估、檢查及總結(jié)工作：

5.1 EHS 初始評估（Iintial Assessment，簡稱IA）

即針對負(fù)面清單、禁限控目錄、淘汰落后產(chǎn)能的工藝和設(shè)備目錄等進(jìn)行的EHS 初篩。

5.2 化學(xué)品風(fēng)險評估（Chemical Hazard Assessment，簡稱CHA）

包括針對化學(xué)反應(yīng)方程式、工藝流程示意圖、工藝描述、SDS 和危險化學(xué)品安全周知卡、化學(xué)品兼容性、化學(xué)品風(fēng)險等進(jìn)行的評估。

5.3 設(shè)備選擇評估（Assessment of Equipment Selection，簡稱AES）

包括所選設(shè)備鏈材質(zhì)及相應(yīng)管道/管件/密封材料材質(zhì)等對工藝物料、工藝最高/最低溫度、工藝壓力等是否相容的評估確認(rèn)。

5.4 工藝風(fēng)險評估（Process Hazard Assessment，簡稱PHA）

包括化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)評估測試及危險度等級確定、產(chǎn)品及中間產(chǎn)品的分解熱、危險與可操作性分析（Hazard and Operability Analysis，簡稱HAZOP）、設(shè)備可操作性評估等。

5.5 環(huán)保處理可行性評估（Feasibility Assessment of Waste Treatment Facilities，簡稱FAWTF）

包括對固廢、廢水、廢氣、溶劑回收設(shè)施及工藝可達(dá)性的評估，水生生物毒性分析和評估等。

5.6 批生產(chǎn)記錄確定（Batch Production Record，簡稱BPR）

包括工藝技術(shù)規(guī)程、安全操作規(guī)程、工藝參數(shù)卡片、生產(chǎn)操作記錄、異常和緊急情況及現(xiàn)場應(yīng)急處置方案、操作員工培訓(xùn)記錄等的評估。

5.7 開車前安全檢查（Pre-Starup Safety Review，簡稱PSSR）

根據(jù)以上評估報告，針對所選設(shè)備鏈及相關(guān)人員、管理等就位情況、以及HAZOP 評估報告建議項落實情況進(jìn)行的逐項檢查。通過后可以進(jìn)入試生產(chǎn)。

5.8 試產(chǎn)總結(jié)報告（Trial Production Summary，簡稱TRS）

匯總以上評估總結(jié)確認(rèn)報告，給出試產(chǎn)總結(jié)結(jié)論。結(jié)論可行，則進(jìn)行后續(xù)試產(chǎn)及生產(chǎn)；結(jié)論不可行，則不得進(jìn)行后續(xù)試產(chǎn)及生產(chǎn)。

6 結(jié)語

綜上所述，本文提出建議如下：

1）對于CDMO 項目而言，應(yīng)圍繞“多功能車間+模塊化設(shè)備鏈+多功能反應(yīng)釜”進(jìn)行項目設(shè)計、施工、先期進(jìn)行工程過程移交和中期驗收，遵照CDMO項目評估標(biāo)準(zhǔn)，評估從源頭設(shè)計上采取的安全措施和風(fēng)險控制措施是否滿足降低CDMO 項目的實質(zhì)風(fēng)險，從而實現(xiàn)本質(zhì)上更安全。

2）CDMO 項目運行管理的關(guān)鍵在于在工程措施基礎(chǔ)上，應(yīng)該針對具體的定制項目采取系統(tǒng)的風(fēng)險評估方式對其工藝風(fēng)險、化學(xué)品風(fēng)險、環(huán)保處理可行性、設(shè)備選擇等進(jìn)行評估，將業(yè)務(wù)流程與EHS評估過程緊密融合，通過評估確認(rèn)定制項目試產(chǎn)具備可行條件、工程措施可靠、有效，實質(zhì)降低CDMO 項目的EHS 和運行風(fēng)險。