散發(fā)型克雅氏病1例并文獻回顧

黃金山 張 為 梁 梅 付 棉

克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)是一種罕見的致命疾病，表現(xiàn)為快速進行性癡呆，大多數(shù)患者在臨床發(fā)病后一年內(nèi)死亡。CJD具有醫(yī)源性傳播的潛在風(fēng)險，因為它可以在無癥狀的情況下在人體內(nèi)溫育數(shù)十年，然后臨床癥狀才變得明顯，已經(jīng)觀察到長達40年的潛伏期，并且現(xiàn)已證明所有基因型均對CJD敏感，臨床醫(yī)生應(yīng)保持對CJD的認(rèn)識，以減輕其未來傳播的發(fā)生率。該病發(fā)病率為1/100萬，由于發(fā)病率低，早期臨床特征往往不典型，許多基層醫(yī)院的醫(yī)生對該病的認(rèn)識還不足，使得該病誤診誤治的現(xiàn)象時有發(fā)生，甚至?xí)斐舍t(yī)源性傳播的可能性。本文通過1例早期被誤診為腦梗死及腦炎最后被診斷為很可能的CJD患者的臨床特征、頭顱磁共振及腦電圖特點，結(jié)合文獻回顧，探討如何早期識別CJD，希望能提高廣大基層醫(yī)師對該病的認(rèn)識，從而減少誤診誤治現(xiàn)象的發(fā)生。

1.病歷資料

患者梁某某，女性，72歲，冷凍廠退休工人，住院號：00047501，因“懶言伴行走障礙1月余”于2019年11月1日入院，患者家屬代述2019年9月15日無明顯誘因下出現(xiàn)懶言、言語含糊，伴行走欠穩(wěn)，行走時易向右傾倒，當(dāng)時尚能切題對答，未訴頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等不適，無大小便障礙。當(dāng)時即到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱CT提示考慮腦萎縮、腦梗死，予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療后上述癥狀未見好轉(zhuǎn)，約10月1日患者出現(xiàn)不能言語，行走困難較前加重，需他人扶著尚能行走，其他癥狀大致同前。10月14日患者不能進食，嗜睡，為進一步治療由家屬送至我市某三甲醫(yī)院就診，考慮腦炎，予激素沖擊、更昔洛韋抗病毒治療，上述癥狀未見好轉(zhuǎn)并逐漸出現(xiàn)意識障礙。10月29日患者出現(xiàn)四肢不自主抖動，搬動肢體時或其他外界刺激時四肢抖動更明顯，偶有大喊大叫，為進一步治療轉(zhuǎn)我院就診?；颊唛L期居住在南寧市，既往有高血壓、肝功能損害病史，否認(rèn)牛羊接觸史及進食偏好，家屬中無類似疾病史。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏87次/分，呼吸20次/分，血壓119/71mmHg，雙肺呼吸音粗。兩肺未聞及干濕性啰音，心率87次/分，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹部查體未見明顯異常。四肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡狀態(tài)，四肢不自主運動，搬動刺激時四肢抖動明顯，高級神經(jīng)功能檢查不能配合。雙側(cè)額紋對稱無變淺，伸舌檢查不能配合。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5mm，對光反射存在，眼球各向運動檢查不能配合。四肢肌張力稍增高，四肢肌力檢查不能配合，可見自主運動，共濟運動、感覺系統(tǒng)檢查不能配合，四肢腱反射(+++)，雙側(cè)巴氏征(+)，腦膜刺激征陰性。自主神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯異常。

輔助檢查：入院后查血常規(guī)提示白細胞計數(shù)13.5×109/L，中性粒細胞百分?jǐn)?shù)79.8%，血紅蛋白104g/L。C反應(yīng)蛋白29.2mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶77U/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶119U/L，肌酸激酶2605.80U/L，直接膽紅素7.0μmol/L，間接膽紅素14.80μmol/L，糖抗原199 46.6U/ml，神經(jīng)元特意性烯醇化酶41.79μg/L。丙肝病毒抗體陽性。腰椎穿刺腦脊液壓力200mmHg，乳酸脫氫酶106U/L，余腦脊液常規(guī)、生化、腦脊液細菌培養(yǎng)、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查均為陰性。余腎功能、電解質(zhì)、血糖、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、凝血功能未見明顯異常。胸部CT提示雙肺炎癥。頭顱MR+DWI(2019年10月18日，外院):左側(cè)額頂枕葉、右側(cè)頂葉、雙側(cè)扣帶回皮層、左側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號，缺血缺氧？中毒？病毒染？不除外其他病變，兩側(cè)放射冠區(qū)多發(fā)缺血灶，左側(cè)放射冠區(qū)腔隙性腦梗死。入院后復(fù)查MR頭顱+DWI+MRA(2019年11月6日):雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)大腦半球皮層異常信號，考慮炎性病變，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠區(qū)腔隙性腦梗死(慢性期),腦白質(zhì)疏松，腦萎縮，腦動脈硬化(見圖1～圖3)。腦電圖：可見棘波、尖波呈周期性發(fā)放，分布于兩側(cè)各導(dǎo)聯(lián)，為重度異常(見圖4)。根據(jù)患者快速度出現(xiàn)認(rèn)知障礙、肌陣攣、腦電圖特點，尤其是特征性MRI影像，本例診斷CJD可能性大。治療方面予甲強龍沖擊以及氯硝西泮抗四肢抖動等對癥治療，四肢抖動減輕，但其他治療效果欠佳，患者家屬要求辦理出院?；颊哂谂R床癥狀發(fā)作后3月余，于2019年12月29日去世，患者家屬拒絕尸檢。

圖1 頭顱MR-T1像

圖2 頭顱MR-T2像

圖3 頭顱MR-DWI

圖4 腦電圖表現(xiàn)為棘波、尖波呈周期性發(fā)放，分布于兩側(cè)各導(dǎo)聯(lián)

2.討論

克雅氏病是人類朊蛋白病最常見的一種類型，是一種可傳播、快速進展的致命性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為癡呆和行為/精神癥狀伴有小腦和錐體外系體征[1]。該疾病可分為4種類型：散發(fā)型、家族遺傳型、變異型和醫(yī)源型。其中，散發(fā)型所占的比例最高，約為85%，其平均發(fā)病年齡為68歲，發(fā)病后平均壽命為6個月，具體的發(fā)病機制尚不清楚。家族遺傳性CJD占病例的10%～15%，就我國而言，以T188K突變最為多見。變異型CJD占不到1%的病例，其平均發(fā)病年齡為29歲，嚴(yán)重的精神障礙是該類型的主要表現(xiàn)，目前認(rèn)為與食用被牛海綿狀腦病病原體污染的食物有關(guān)。醫(yī)源型CJD亦比較少見，所占病例不到1%，目前考慮與角膜移植、手術(shù)設(shè)備、血漿產(chǎn)品和人類生長激素的使用有關(guān)[2,3]。根據(jù)我國的CJD監(jiān)測發(fā)現(xiàn),發(fā)病以散發(fā)型CJD為主,發(fā)病年齡多在60歲以上，且女性多發(fā)[4～6]。

導(dǎo)致快速進展性認(rèn)知功能障礙的疾病，常見的疾病除了克雅氏病外，還包括副腫瘤綜合征、橋本氏腦病、亨廷頓病、自身免疫性腦炎和病毒性腦炎等，而CJD在疾病早期表現(xiàn)往往不典型，易被診斷為其他疾病。早期對這類疾病的識別和診斷非常重要，因為其中一些疾病可以治愈[7]。CJD診斷一般采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：①在2年內(nèi)發(fā)生的進行性癡呆；②出現(xiàn)肌陣攣、視力障礙、小腦癥狀、無動性緘默等四項中具有其中兩項；③腦電圖顯示周期性同步放電的特征性改變。患者具備以上三項可診斷很可能；僅具備①②兩項，不具備③項診斷為可能CJD；如患者腦活檢發(fā)現(xiàn)海綿狀態(tài)和PrPsc為確診的CJD。本次我院接診的該患者為很可能CJD患者，由于腦活檢難以被患者及家屬接受，因此創(chuàng)傷小的且靈敏度、特異度高的檢查手段成為目前診斷CJD的主要方法。就腦脊液而言，目前認(rèn)為腦脊液tau蛋白、磷酸化tau蛋白、S100B蛋白、朊病毒蛋白有望成為CJD的新生物標(biāo)志物[9，10]。加拿大的一項為期6年的前瞻性研究結(jié)果顯示，14-3-3蛋白、tau蛋白和S100B蛋白發(fā)現(xiàn)于散發(fā)型CJD患者的腦脊液中，而腦脊液tau蛋白的診斷特異度優(yōu)于14-3-3或S100B，腦脊液tau蛋白與S100B蛋白聯(lián)合使用對于診斷散發(fā)型CJD有重要意義[10]。

頭顱影像學(xué)檢查是目前診斷CJD主要的輔助檢查之一，但頭顱CT在疾病早期無明顯異常，在末期可有腦萎縮表現(xiàn)。頭顱MRI憑借多序列、多模式的優(yōu)勢，特別是彌散加權(quán)像(DWI)在散發(fā)型CJD早期診斷有很高的靈敏度(92.3%)和特異度(93.8%)[11]。Vitli P等對非朊病毒引起的快速進展性癡呆以及朊病毒所致的快速型進展性癡呆患者的頭顱磁共振結(jié)果進行分析比較，發(fā)現(xiàn)在所有sCJD病例中均發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)高信號(DWI>FLAIR)，某些區(qū)域優(yōu)先受累，但絕不僅局限在邊緣區(qū)域，而且很少在中央前回出現(xiàn)，在所有具有基底神經(jīng)節(jié)或丘腦DWI高強度的sCJD病例中都有相關(guān)的擴散受限，然而在任何非朊病毒引起的快速進展性癡呆病例中均未見到這種限制的擴散[12]。副腫瘤性小腦病變是最常見的神經(jīng)性副腫瘤綜合征，在早期頭顱影像學(xué)可未見明顯異常，數(shù)月至數(shù)年后的晚期神經(jīng)影像學(xué)檢查常提示彌漫性小腦萎縮[13]。橋本氏腦病以中年女性多見，以智能下降和癲癇為首發(fā)癥狀，該病患者早期的頭顱MRI檢查可以為正常，但多數(shù)為異常，病灶以額顳枕皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、小腦、腦干、基底神經(jīng)節(jié)等均可見，病灶大多呈邊界模糊的多發(fā)斑片狀長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR呈高信號，以額顳或顳枕皮質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)的組合方式同時受累多見[14]。亨廷頓病的影像學(xué)表現(xiàn)主要累及紋狀體和大腦皮質(zhì)，具有高度的區(qū)域選擇性，檢查發(fā)現(xiàn)有尾狀核萎縮，額角擴大，部分伴有皮質(zhì)萎縮。自身免疫性腦炎可發(fā)生于各個年齡段，影像學(xué)表現(xiàn)常累及邊緣系統(tǒng)，表現(xiàn)為一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號或多發(fā)性病灶，病灶多無強化，DWI擴散幾乎不受限[15]。單純皰疹病毒性腦炎典型MRI表現(xiàn)為單側(cè)的不對稱性內(nèi)側(cè)顳葉異常信號，常累及扣帶回和島葉，病變與豆?fàn)詈朔纸缜宄?，凸面向外，DWI擴散受限、呈稍高信號，增強后可有線狀腦回狀強化[15,16]。另外，早期CJD患者即可在DWI上出現(xiàn)皮層高信號，皮層異常高信號被稱為“花邊征或飄帶征”，該影像學(xué)特點已經(jīng)得到普遍認(rèn)可。部分研究發(fā)現(xiàn)，CJD的頭顱磁共振異常信號區(qū)域無強化表現(xiàn)，這也是CJD的特征性表現(xiàn)之一[17]。我院收治的該病例，DWI上出現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)區(qū)以及雙側(cè)皮質(zhì)“花邊征”樣的異常信號，復(fù)合以上研究描述的散發(fā)型CJD的影像學(xué)表現(xiàn)(見圖1)，同時與上述描述的常見幾種進展性癡呆疾病的影像學(xué)特點均不同，由此可區(qū)別。由此可見，頭顱磁共振對于CJD的診斷有重要作用。

腦電圖是反映神經(jīng)元電活動和功能狀態(tài)的一項檢查。腦電圖周期性同步放電被認(rèn)為是CJD的特征性改變，但散發(fā)型CJD患者的腦電圖表現(xiàn)隨著病程的演進而發(fā)生改變。在疾病早期主要表現(xiàn)為非特異性彌漫性慢波及額部節(jié)律性δ活動，疾病進展到晚期時則表現(xiàn)為類似昏迷狀態(tài)的慢波及低電壓活動，只有在疾病中期才表現(xiàn)為典型的周期性尖慢復(fù)合波，即尖波(雙相或三相)、復(fù)合波(由棘波、多棘波及慢波組成)，時程100～600ms，發(fā)放周期為0.5～2.0s[18]。典型的周期性尖慢復(fù)合波是CJD診斷中最有價值的腦電圖改變，且常伴有肌陣攣表現(xiàn)，敏感性達64%，特異性則高達91%[19]。本研究患者腦電圖表現(xiàn)為棘波、尖波呈周期性發(fā)放，分布于兩側(cè)各導(dǎo)聯(lián)，本病例亦伴有肌陣攣表現(xiàn)，支持散發(fā)型CJD的診斷(見圖2)。雖然老年性癡呆及路易體癡呆亦可有類似的腦電圖表現(xiàn)，但老年性癡呆病程相對長，路易體癡呆癥狀往往有波動，故對于患有快速進行性癡呆和局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征的患者，且合并周期性尖慢復(fù)合波的腦電圖特點，CJD應(yīng)該是一線診斷[20]。

本病例在發(fā)病早期被誤診為腦梗死、腦炎，在以后的臨床工作中建議參考以下幾點建議：①患者急性起病，快速出現(xiàn)認(rèn)知障礙，頭顱MRI病灶不符合腦血管分布特點時，不應(yīng)考慮腦血管?。虎谀X脊液常規(guī)、生化、腦脊液細菌培養(yǎng)、自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查均為陰性，且經(jīng)使用激素沖擊、抗病毒、改善循環(huán)等治療后患者病情未見好轉(zhuǎn)，仍呈進展趨勢，不應(yīng)考慮為腦炎或腦血管??；③頭顱磁共振未見腦實質(zhì)局灶性病變，而表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、皮層異常信號，這個時候應(yīng)考慮為CJD的可能；④對于高級神經(jīng)功能下降的患者應(yīng)及時完善腦電圖檢查，臨床上出現(xiàn)癡呆、肌陣攣、周期性腦電異常放電的老年患者常提示CJD。

總之，CJD雖然發(fā)病率不高，但臨床誤診誤治現(xiàn)象時有發(fā)生。臨床醫(yī)生如果掌握CJD的一些臨床特征及其特征性的MRI影像及腦電圖，診斷CJD應(yīng)該不難。