新生兒化膿性腦膜炎不同細(xì)菌感染的臨床特點(diǎn)及近期預(yù)后不良危險(xiǎn)因素分析

李承燕，黃炳龍，王優(yōu)

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，廣東湛江524001

由于新生兒的免疫功能較差及血腦屏障的發(fā)育不完善，導(dǎo)致了新生兒細(xì)菌性腦膜炎發(fā)生率明顯高于其他年齡段兒童[1]。近年來，隨著新生兒醫(yī)學(xué)及重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，新生兒化膿性腦膜炎急性期的病死率有所下降，但總體預(yù)后仍不容樂觀[2]，至少25%的患兒留下了聽力損傷、癲癇、腦積水、智力和(或)運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙等后遺癥[3]。通常新生兒化膿性腦膜炎缺乏典型的臨床癥狀及體征，因此臨床上了解不同細(xì)菌感染的新生兒化膿性腦膜炎的臨床特點(diǎn)及不良預(yù)后危險(xiǎn)因素，對(duì)指導(dǎo)臨床治療及降低患兒病死率、致殘率至關(guān)重要。本研究旨在探討新生兒化膿性腦膜炎不同類型細(xì)菌感染的臨床特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年1月至2019年12月廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院新生兒科收治的95例臨床明確診斷新生兒化膿性腦膜炎患兒臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合新生兒化膿性腦膜炎診斷：臨床具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、精神改變及腦膜刺激征和腦脊液改變，同時(shí)腦脊液病原學(xué)陽性；對(duì)病原學(xué)陰性的病例，腦脊液生化、常規(guī)檢查需符合新生兒化膿性腦膜炎腦脊液改變[4]；(2)年齡≤28 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料收集不完整者；(2)合并先天顱腦畸形者；(3)合并顱內(nèi)出血者；(4)合并先天性免疫缺陷病者。95例患兒中男性65例，女性30例；胎齡28～42周，平均(38.24±2.80)周；出生體質(zhì)量1.25～4.50 kg，平均(3.06±0.56)kg。根據(jù)腦脊液培養(yǎng)的結(jié)果分為大腸埃希菌組(20例)、其他細(xì)菌組(15例)和培養(yǎng)陰性組(60例)。

1.2 預(yù)后判斷近期預(yù)后不良診斷標(biāo)準(zhǔn)(即出院時(shí)評(píng)估預(yù)后結(jié)局)：所有患兒出院前按Glasgow臨床結(jié)局評(píng)分進(jìn)行分類[5]，將Glasgow 5分者納入預(yù)后良好組，Glasgow＜5分者納入預(yù)后不良組。95例患兒中，預(yù)后良好組44例，預(yù)后不良組51例。

1.3 資料收集收集所有患兒的臨床資料，包括一般資料(如胎齡、性別、出生體質(zhì)量、出生情況、發(fā)病日齡、住院時(shí)長(zhǎng)等)和臨床特點(diǎn)資料(如病程中是否出現(xiàn)驚厥、發(fā)熱、反應(yīng)低下、前囟膨隆、肌張力增高及意識(shí)障礙等情況)。收集起病首次實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血常規(guī)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、乳酸脫氫酶(LDH)值、血鈉濃度、血鈣濃度及首次腦脊液常規(guī)、生化和病原體培養(yǎng)結(jié)果等指標(biāo)。同時(shí)，收集視頻腦電圖檢查、腦干誘發(fā)電位及頭顱影像學(xué)檢查結(jié)果等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，采用t檢驗(yàn)。兩組組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析。結(jié)合新生兒感染性疾病的臨床特點(diǎn)，將是否出現(xiàn)近期預(yù)后不良作為因變量，選取相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，選取單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量納入多因素Logistic回歸分析，進(jìn)行變量篩選。以P＜0.05為差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患兒的一般資料比較三組患兒的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組患兒的一般資料比較(例，±s)

表1 三組患兒的一般資料比較(例，±s)

?

2.2 三組患兒的臨床特點(diǎn)比較大腸埃希菌組及其他菌種組患兒的前囟膨隆發(fā)生率明顯高于培養(yǎng)陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而產(chǎn)式、胎膜早破、發(fā)熱、反應(yīng)低下、抽搐、意識(shí)障礙、肌張力增高等發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組患兒的臨床特點(diǎn)比較[例(%)]

2.3 三組患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、PCT、CRP、LDH、血鈉濃度及血鈣濃度等多組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組間比較，培養(yǎng)陰性組的PCT明顯低于其他兩組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而其他菌種組CRP明顯高于其他兩組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。大腸埃希菌組的腦脊液總蛋白含量、白細(xì)胞總數(shù)、ADA值等明顯高于其他兩組，而腦脊液糖濃度明顯低于其他兩組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；其他菌種組中腦脊液總蛋白含量、白細(xì)胞總數(shù)明顯高于培養(yǎng)陰性組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.4 近期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素95例患兒中出現(xiàn)近期預(yù)后不良有51例。以出現(xiàn)近期預(yù)后不良作為因變量，選取可致新生兒感染性疾病相關(guān)因素進(jìn)行單因素分析，包括早產(chǎn)，是否早發(fā)型感染(發(fā)病日齡≤7 d)，出生情況、病程中是否出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥、反應(yīng)低下、前囟膨隆、肌張力及意識(shí)障礙等，首次外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，PCT異常、CRP異常，首次腦脊液白細(xì)胞總數(shù)、糖含量、蛋白含量異常，以及病原菌菌種分類等。其中發(fā)現(xiàn)治療時(shí)間長(zhǎng)(＞21 d)、腦脊液糖濃度(＜1.5 mmol/L)及腦脊液總蛋白總量(＞1 500 mg/L)等3個(gè)因素差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。將這3個(gè)變量納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療時(shí)間長(zhǎng)、腦脊液糖含量降低以及總蛋白含量增高是影響患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)，見表5。

表3 三組患兒的外周血感染指標(biāo)及生化檢查結(jié)果比較(±s)

表3 三組患兒的外周血感染指標(biāo)及生化檢查結(jié)果比較(±s)

注：大腸埃希菌組與其他菌種組比較，aP＜0.05；大腸埃希菌組與培養(yǎng)陰性組比較，bP＜0.05；其他菌種組與培養(yǎng)陰性組比較，cP＜0.05。

?

表4 三組患兒的腦脊液檢查結(jié)果比較(±s)

表4 三組患兒的腦脊液檢查結(jié)果比較(±s)

注：大腸埃希菌組與其他菌種組比較，aP＜0.05；大腸埃希菌組與培養(yǎng)陰性組比較，bP＜0.05；其他菌種組與培養(yǎng)陰性組比較，cP＜0.05。

?

表5 近期預(yù)后不良為因變量的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

新生兒化膿性腦膜炎的發(fā)病率高于其他年齡段兒童，這與新生兒的自身免疫系統(tǒng)未發(fā)育成熟及血腦屏障通透性較高相關(guān)。新生兒出現(xiàn)細(xì)菌感染時(shí)，血液中或鄰近器官的病原菌容易通過血腦屏障轉(zhuǎn)移到腦組織中引起化膿性感染[6]。目前新生兒化膿性腦膜炎的病原菌檢出率不高，本研究病原菌檢出率僅36.84%，與國(guó)內(nèi)外研究相似[1，7]。在不同國(guó)家或地區(qū)，新生兒化膿性腦膜炎的病原菌譜不完全一致。在發(fā)達(dá)國(guó)家以B族鏈球菌(GBS)及大腸埃希菌多見，而我國(guó)則以大腸埃希菌、凝固酶陰性葡萄球菌及GBS[8]多見。目前由于臨床抗菌藥物的濫用，革蘭陰性桿菌尤其大腸埃希菌的感染率不斷上升[9]。本研究發(fā)現(xiàn)新生兒化膿腦膜炎病原菌中大腸埃希菌的感染率最高(21.05%)，與國(guó)內(nèi)報(bào)道相近[10]，其次為GBS(5.26%)及凝固酶陰性葡萄球菌(5.26%)。由于大腸埃希菌廣泛存在于人體生殖道、腸道中，孕婦在妊娠或分娩時(shí)可通過產(chǎn)道感染新生兒。同時(shí)新生兒的腸道黏膜屏障功能差及腸道缺乏免疫因子等，這也導(dǎo)致大腸埃希菌易感性增高[11]。本研究發(fā)現(xiàn)在35例病原菌明確的患兒中，大腸埃希菌有20例(57.14%)，是新生兒化膿性腦膜炎感染率最高的菌種，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌感染可致腦脊液呈膿性改變，腦脊液中白細(xì)胞總數(shù)、糖濃度、總蛋白濃度的ADA值等均顯著高于其他菌種感染組或培養(yǎng)陰性組。據(jù)報(bào)道，大腸埃希菌感染后可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生眾多的炎癥細(xì)胞及炎癥因子[12]，這些因子可黏附和侵襲腦組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血腦屏障通透性增加，進(jìn)而使腦脊液中蛋白含量增高[13]。同時(shí)由于炎癥細(xì)胞的滲出增加，腦脊液中糖濃度下降及白細(xì)胞總數(shù)顯著上升，致使大腸埃希菌感染后的腦脊液呈膿性改變[11]。為此，新生兒化膿性腦膜炎患兒在臨床上出現(xiàn)腦脊液糖水平明顯下降，腦脊液總蛋白、白細(xì)胞總數(shù)及ADA值明顯上升時(shí)，需注意大腸埃希菌感染可能。對(duì)此建議在臨床上應(yīng)選用對(duì)大腸埃希菌敏感度高的抗感染治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療時(shí)間長(zhǎng)(＞21 d)、腦脊液糖含量降低(＜1.5 mmol/L)以及總蛋白含量增高(＞1 500 mg/L)提示患兒出現(xiàn)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增高。當(dāng)顱內(nèi)細(xì)菌感染后由細(xì)胞因子的過度分泌致血腦屏障通透性增高，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞致大量血液中蛋白及炎癥細(xì)胞進(jìn)入腦脊液循環(huán)[14]，這易致腦脊液循環(huán)通路障礙，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，如硬膜下積液、腦積水等。

綜上所述，大腸埃希菌感染的新生兒化膿性腦膜炎前囟膨隆發(fā)生率高，大腸埃希菌感染后腦脊液呈現(xiàn)膿性改變。臨床上出現(xiàn)腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總蛋白濃度、ADA值明顯上升及糖濃度明顯下降，應(yīng)注意大腸埃希菌感染可能。治療時(shí)間長(zhǎng)(＞21 d)、腦脊液糖含量降低(＜1.5 mmol/L)以及總蛋白含量增高(＞1 500 mg/L)是新生兒化膿性腦膜炎預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在臨床工作中，及早識(shí)別有上述危險(xiǎn)因素的高?；純?，加強(qiáng)早期干預(yù)及神經(jīng)康復(fù)，以減少遠(yuǎn)期不良預(yù)后發(fā)生率。由于本研究樣本量有限，關(guān)于新生兒化膿性腦膜炎遠(yuǎn)期預(yù)后仍需多中心、大樣本的長(zhǎng)期觀察隨訪。