3D-胸部CT估算肺纖維化程度在特發(fā)性肺纖維化預(yù)后分析中的應(yīng)用

杜開鋒張來賀紅梅陳智鴻

（1復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科，2放射科上海200032；3復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院呼吸科上海201199；4四川省眉山市人民醫(yī)院呼吸科眉山620010）

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種慢性進行性加重的肺部纖維化疾病。其病因未明，起病隱匿且不可逆，早期癥狀不明顯，病程中主要表現(xiàn)為漸進性呼吸困難，常伴有干咳、消瘦等，肺組織學(xué)及胸部高分辨CT表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎的病理及影像特點［1］。IPF好發(fā)于長期吸煙的中老年男性，此類患者中位生存期為3～5年，5年生存率僅為20%～40%［2-3］。有關(guān)IPF預(yù)后因素的研究發(fā)現(xiàn)，用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）、FVC% pred（percentage of FVC in the predicted value）、血 氧 飽 和 度（blood oxygen saturation，SpO2）、一氧化碳彌散量占預(yù)計值百分比（percentage of carbon monoxide diffusing capacity in the predicted value，DLCO%pred）、GAP（gender，age，and physiologic variables）評分等與IPF生存期相關(guān)，但這些指標(biāo)是否可預(yù)測疾病的發(fā)生發(fā)展及最終結(jié)局，目前尚無定論［4-5］。研究發(fā)現(xiàn)高分辨率計算機斷層掃描（high resolution computed tomography，HRCT）可以顯示肺纖維化程度，較肺功能重復(fù)性好，且有標(biāo)準(zhǔn)的掃描間隔，可做定量分析。

本研究擬通過3D-CT軟件量化肺纖維化程度，初步探索采用3D-CT估算肺纖維化體積（fibrotic lung volume，F(xiàn)LV）占肺總體積（total lung volume，TLV）的百分比（簡稱CTFLV/TLV%）是否可預(yù)測IPF患者的生存期。

資料和方法

研究對象和納入及排除標(biāo)準(zhǔn)采用回顧性隊列 研 究 方 法，于2012年3月1日—7月31日 于 復(fù) 旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院招募確診為IPF穩(wěn)定期的患者。依 據(jù)2011年ATS/ERS/JRS/ALAT有關(guān)IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者肺功能滿足FVC%pred≥50%，同 時DLCO%pred為30%～79%；（2）未行外科肺活檢，胸部HRCT表現(xiàn)確定為普通型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pueumonia，UIP）；（3）行外科肺活檢的患者，結(jié)合HRCT和肺活檢病理符合特定的類型。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）除外已知病因所致的間質(zhì)性肺疾病，如職業(yè)接觸、室內(nèi)外環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物性肺損害等；（2）有明顯肺部感染需抗感染治療；（3）有嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病和臟器功能不全；（4）患有惡性腫瘤；（5）有明顯肝、腎功能損害，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）/天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞1.5倍正常值上限。

倫理和隨訪本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理編號為ZS2013-31），所有入組患者均簽署知情同意書。隨訪方式為患者每隔6個月或1年來院隨訪，或者研究者采取電話隨訪。隨訪截至2020年7月31日。

觀察指標(biāo)記錄入組患者的一般資料，包括性別、年齡、吸煙史、確診日期、主要癥狀及合并癥。所有入組患者均進行肺功能和胸部HRCT檢查，均采 用64層 螺 旋CT（Lightspeed VCT，美國GE Healthcare公司）。掃描參數(shù)：管電壓120～140 kV，管電流140 mAs，掃描準(zhǔn)直64×0.625 mm，螺距0.987 5；重建層厚1.25 mm。采用3D軟件估算CTFLV/TLV%，導(dǎo)入患者胸部HRCT原始DICOM格式圖像至Synapse3D軟件（版本V4.4，日本FujiFilm公司），逐層人工輔助描記CT所示總肺組織和纖維化肺組織。纖維化肺組織在CT上定義為蜂窩肺和網(wǎng)格影改變肺組織，其判斷由1位呼吸科醫(yī)師和1位放射科醫(yī)師共同閱片；若存在爭議則請示放射科高年資醫(yī)師協(xié)助閱片。軟件自動計算出每層面總肺組織面積及纖維化肺組織面積，根據(jù)近似圓臺體積計算方法估算每兩層之間總肺組織體積及纖維化肺 組 織 體 積（圖1），最 終 得 出FLV、TLV及CTFLV/TLV%，分 析CTFLV/TLV%、FVC及FVC%pred、DLCO%pred、GAP評分與患者預(yù)后的相關(guān)性。

圖1 通過Synapse 3D軟件估算CTFLV/TLV%Fig 1 The evaluation of CTFLV/TLV%by Synapse 3D software

統(tǒng)計方法數(shù)值變量以±s或中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分類變量以頻數(shù)和百分比表示。兩獨立樣本間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann Whitney U檢驗；分類變量采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗（n＜5）。采用Kaplan-Meier法繪制生存分布圖，用Logrank檢驗評價兩組生存差異。臨床參數(shù)與生存期采用直線相關(guān)分析法和多因素直線回歸，相關(guān)性用Pearson相關(guān)系數(shù)表示。所有假設(shè)檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，采用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計分析。

結(jié) 果

一般資料共納入IPF患者14例，其中2例因合并急性感染或惡性腫瘤排除，2例失訪，最終完成研究并進入數(shù)據(jù)分析的穩(wěn)定期IPF患者10例。其中女性2例、男性8例，平均年齡（66.4±3.75）歲。中位生存時間為26.5個月。10例患者均有呼吸困難，干咳7例，體重減輕6例；8例存在合并癥，其中高血壓5例、糖尿病3例、冠心病1例、慢性胃炎2例、高脂血癥1例、銀屑病1例、骨質(zhì)疏松癥1例、神經(jīng)性耳聾1例、慢性腎炎1例、椎間盤突出1例。有吸煙史者4例。FVC平均值（2.41±0.60）L；FVC%pred平均值71.30%±15.44%；DLCO% pred平均值43.97%±12.42%；（不吸氧）SpO2平均值96.50%±1.78%；圣喬治呼吸問卷（St.George's Respiratory Questionnaire score，SGRQ）評 分 平 均 值33.16±15.65，GAP評分平均值3.90±1.97?；颊呋厩闆r見表1。

肺纖維化程度（CTFLV/TLV%）與患者生存期的分析采 用3D-CT估算CTFLV/TLV%（表2）。Kaplan-Meier法繪制的CTFLV/TLV%與生存期（月數(shù)）分布圖見圖2。CTFLV/TLV%的cutoff值≤15時，IPF患 者 具 有 明顯的生存優(yōu)勢（P＜0.05）。

CT值、肺功能和臨床生理評分與IPF患者預(yù)后的相關(guān)性線性相關(guān)分析顯示：生存期與基線CTFLV/TLV%成明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.869，P=0.001）；與基線DLCO%pred成明顯正相關(guān)（r=0.690，P=0.026）；與GAP評分相關(guān)系數(shù)為-0.602，具有一定的負(fù)相關(guān)，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.066）；與FVC年下降率和基線FVC%pred無明顯相關(guān)性（r=0.116，P=0.750；r=-0.332，P=0.357）（圖3）。

表1 10例IPF患者的基線臨床特征Tab 1 Baseline clinical features of the 10 patients with IPF

表2 IFP患者基線時的3D-CT纖維化肺體積比及肺總體積和生存期Tab 2 3D CTFLV/TLV%at baselinle and the survival time of the 10 IPF patients

圖2 Kaplan-Meier法分析基線CTFLV/TLV%與IPF患者生存期Fig 2 Kaplan-Meier ananlysis of the relationship between baseline CTFLV/TLV%and survival in patients with IPF

CTFLV/TLV%值及臨床生理參數(shù)與IPF預(yù)后的多元回歸將單因素分析顯示與患者生存相關(guān)的因素進一步進行多元回歸分析。結(jié)果顯示CTFLV/TLV%值每增加1個單位，生存期減少1.949個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.026）；而GAP評分和基線DLCO%pred與生存期則無統(tǒng)計學(xué)意義。提示CTFLV/TLV%值或可預(yù)測IPF患者生存期（表3）。

表3 CT值及臨床生理參數(shù)與IPF患者預(yù)后的多元回歸分析Tab 3 Multiple regression analysis of CT value，clinical physiological parameters and prognosis of patients with IPF

討 論

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種慢性進行性纖維化間質(zhì)性肺疾病，既往研究表明該病的預(yù)后較差，中位生存期僅2～3年，約25%的患者在確診后存活時間可超過5年，約15%～20%患者病程中會發(fā)生嚴(yán)重和致命的急性加重。IPF臨床病程變異度大，可分為緩慢進展、中速進展和快速進展3種亞型。目前尚缺乏統(tǒng)一的分期系統(tǒng)來區(qū)分這些亞型，給何時起始治療、姑息治療、肺移植等臨床決策帶來困難。因此，挖掘可靠的生存預(yù)測指標(biāo)將有助于指導(dǎo)臨床診療。

已有研究報道了多種可預(yù)測IPF預(yù)后的指標(biāo)，但其預(yù)測價值不一。多數(shù)研究提示基礎(chǔ)FVC%pred預(yù)計值對IPF患者的預(yù)后有影響，F(xiàn)VC%pred年下降率10%～15%的患者死亡風(fēng)險是年下降率＜5%患 者 的2倍多［6］。單 因 素 分 析 發(fā) 現(xiàn)，6個 月FVC%pred下 降、12個 月FVC%pred下 降、12個 月DLCO%pred下降與患者生存顯著相關(guān)。在預(yù)測死亡 結(jié) 局 方 面，DLCO%pred似 乎 比FVC%pred更好［7-8］。K?rkk?inen等［9］對芬蘭東部庫奧皮奧大學(xué)醫(yī)院的132例IPF患者進行回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)GAP評分和綜合生理指標(biāo)（composite physiologic index，CPI）均與生存率顯著相關(guān)，GAP分期預(yù)測2年內(nèi)死亡率的準(zhǔn)確性（0.67）略高于CPI（0.64）。多變量分析顯示最佳的預(yù)測模型為包含年齡、性別和CPI的模型。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)生存期與DLCO%pred基線值呈明顯正相關(guān)，與GAP評分有一定的負(fù)相關(guān)趨勢（但無統(tǒng)計學(xué)意義）；FVC年下降率和FVC%pred基線值無明顯相關(guān)性，可能與樣本量較少有關(guān)。

IPF的HRCT特征主要為廣泛性分布在雙肺基底部、外帶的網(wǎng)狀陰影或蜂窩樣陰影。HRCT可清楚地觀察IPF患者肺組織的細(xì)微組織結(jié)構(gòu)，是診斷IPF的關(guān)鍵。同時HRCT掃描有既定操作規(guī)范、可重復(fù)性強，且可捕獲整個肺部的纖維化累及范圍并分析影像特征的異質(zhì)性，在臨床工作中通常根據(jù)HRCT所示纖維化范圍大致判斷患者病情輕重，未能做到纖維化程度的量化指標(biāo)，作者查閱既往文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，定量CT是預(yù)后的最佳預(yù)測因子。Nakagawa等［10］通過計算機輔助量化HRCT圖像上的蜂窩肺，分析蜂窩肺與IPF預(yù)后的相關(guān)性，其中蜂窩肺的面積被稱為“HA%”，研究發(fā)現(xiàn)HA%與FVC%pred、CPI、GAP均 顯著相關(guān)，HA%是IPF患 者3年 內(nèi) 死亡率的重要獨立預(yù)測因子。該研究共納入了52例患者，將HA%的閾值設(shè)定為4.8%，HA%＜4.8%與HA%≥4.8%的患者相比，中位生存期分別為5.0年和1.3年（P＜0.001），因此認(rèn)為CT影像在預(yù)測IPF生存方面具有優(yōu)勢。目前3D-CT定量系統(tǒng)已被用于量化IPF或COPD等疾病中的纖維化或肺氣腫程度［11-13］。但還未見使用3D-CT定量系統(tǒng)計算CTFLV/TLV%在IPF進行預(yù)后判斷，本研究中我們提出用3D-CT量化系統(tǒng)測量CT影像中符合肺纖維化的肺體積（包括蜂窩肺和網(wǎng)狀肺），計算纖維化肺體積占總肺體積的百分比，并定義為CTFLV/TLV%。在進行生存分析時，根據(jù)ROC曲線下最大面積選擇15%的閾值，顯示兩組生存曲線的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

雖然目前文獻(xiàn)報道的各種方案均對IPF預(yù)后有一定的預(yù)測價值，但是均未得到大規(guī)模臨床驗證，應(yīng)進一步探索更多預(yù)測IPF預(yù)后的指標(biāo)。而使用CTFLV/TLV%對IPF患者預(yù)后判斷的優(yōu)勢在于HRCT掃描規(guī)范、可重復(fù)性強，且在患者初診時即可做出預(yù)后判斷，在IPF預(yù)后預(yù)測中具有重要價值。本研究發(fā)現(xiàn)采用3D-CT估算CTFLV/TLV%可初步預(yù)測特發(fā)性肺纖維化患者預(yù)后，CTFLV/TLV%可能是肺纖維化全因死亡率的危險因素。CT影像客觀性強，相對穩(wěn)定，能捕獲細(xì)微的變化，且能反映纖維化程度對肺的整體影響。隨著三維影像技術(shù)的開發(fā)和算法的進步，3D-CT估算CTFLV/TLV%將有助于判斷IPF的預(yù)后。

本研究存在以下局限性：（1）納入的病例數(shù)較少；（2）目前FLV及TLV計算采用計算機系統(tǒng)和人工協(xié)助相結(jié)合的操作，需進一步研發(fā)自動分析軟件；（3）因臨床資料的局限性，本研究未能進一步隨訪CTFLV/TLV%動態(tài)變化，以及CTFLV/TLV%動態(tài)變化與生存期的相關(guān)性。

本研究提示采用Synapse3D軟件對HRCT肺纖維化進行量化可直接、有效地評估IPF患者預(yù)后及生存期。

將來，使用多種方法聯(lián)合對疾病進行監(jiān)測和管理，將有助于評估疾病進展，判斷何時進行藥物干預(yù)，康復(fù)治療和肺移植等，為IPF患者制定個體化的診療方案。

致謝復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心金雪娟老師在分析方法和數(shù)據(jù)統(tǒng)計方面給予了大力指導(dǎo)。

作者貢獻(xiàn)聲明杜開鋒病例資料收集和數(shù)據(jù)整理，CT影像分析，統(tǒng)計分析，論文撰寫。張來CT影像分析，論文撰寫。賀紅梅病例資料收集和數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計分析。陳智鴻論文構(gòu)思，組織實施，論文撰寫和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。