犬范科尼綜合征的綜合防治

王含弘 曾綺雯 楊韻

摘要：范科尼綜合征是一種腎小管復合轉運缺陷病，主要引起各物質在腎臟的轉運障礙，如糖、氨基酸、碳酸氫鹽等，最終導致代謝性酸中毒、腎衰及由此引起的各種代謝性繼發(fā)癥。范科尼綜合征分為遺傳性和獲得性，飼喂某些凍干糧與犬的獲得性范科尼綜合征似乎存在一定的相關性，在北美、澳大利亞和歐洲被越來越多地報道，應當引起亞洲地區(qū)的警惕和重視。對范科尼綜合征的病因、流行病史、發(fā)病機理、臨床癥狀、診斷、治療和預后等方面進行了綜述，以期為該病的預防和診斷提供參考。

關鍵詞：范科尼綜合征;腎小管功能;全氨基酸尿;糖尿;犬

犬的范科尼綜合征（Fanconi syndrome，F(xiàn)S）是一種腎小管復合轉運缺陷病，1978年由Bovee等[1]首次描述于犬。由于近端腎小管對多種物質重吸收障礙，患犬產(chǎn)生葡萄糖尿、全氨基酸尿、不同程度的磷酸鹽尿、碳酸鹽尿和尿酸鹽尿等有機酸尿，亦可同時累及近端和遠端腎小管，伴有腎小管性蛋白尿和電解質過多丟失，進而引起各種代謝性并發(fā)癥，如高氯性代謝性酸中毒、低血鉀、高尿鈣和骨代謝異常等[1-4]。腎衰竭是常見的后遺癥[5]。

FS無特異性臨床癥狀，主要表現(xiàn)為多飲多尿，脫水及體重減輕等[6]。

1 病因及流行病史

FS根據(jù)病因分為遺傳性和獲得性。遺傳性FS在犬最為常見，作為巴森吉犬的一種家族遺傳型疾病而著名，也出現(xiàn)在其他品種的犬身上，如邊境梗、惠比特犬和愛爾蘭獵犬等[4，7，8]。在美國，多達10%的巴森吉犬可能患有該病，主要在4～7歲首次表現(xiàn)臨床癥狀[9]。獲得性FS通常是暫時性的，最常見的致病因素是一些腎毒性藥物，如慶大霉素、四環(huán)素、咪唑硫嘌呤等;或繼發(fā)于腎臟疾病、重金屬中毒、鉤端螺旋體感染、巴貝斯蟲感染和某些疾病的并發(fā)，如原發(fā)性甲狀旁腺功能減退和威爾遜病[10-14]。

自2007年以來，在北美和澳大利亞，飼喂凍干糧食品的犬中有許多獲得性FS的病例（>1 000只犬）[15-17]。2014年在英國和瑞士分別報道了一例由凍干糧引起的犬獲得性FS[18，19]。2015—2017年在日本報道了3例食用凍干糧引起的犬FS[20，21]。一些小品種犬似乎更容易出現(xiàn)與凍干糧相關的獲得性FS，如吉娃娃、馬耳他犬、約克夏犬、西部高地白梗這些體重在10 kg以下的小型犬。這種傾向可能源于小型犬相比大型犬所攝入的凍干糧的比例更大，或者是小型犬比大型犬對這些凍干糧反映出更強的敏感性[16，18，20]。當較多量、較長期地攝入凍干糧，即使是中型犬也有可能會患上FS。已知短頭顱犬對食用凍干糧相關的FS敏感性較低，然而，也有因食用凍干糧出現(xiàn)FS的法國斗牛犬病例[16，20]。

2 發(fā)病機理

FS是由于近端腎小管功能受損導致的多種中小分子重吸收障礙綜合征。有研究表明，巴森吉犬的遺傳性FS是由于FAN 1基因的純合突變所致[3，22]。藥物是引起獲得性FS的常見原因。其機制和近端小管上皮細胞內(nèi)吞功能的異常相關，還和這一過程中能量代謝障礙相關[23]。藥物代謝產(chǎn)物在腎小管內(nèi)蓄積影響細胞內(nèi)氧化磷酸化過程，ATP生成不足，缺乏足夠的能量支持腎小管轉運物質[10， 23]。

一些寵物凍干糧似乎會引起近端腎小管大量損傷，從而出現(xiàn)糖尿和代謝性酸中毒。凍干糧中導致犬發(fā)生FS的具體成分尚未確定[15]。在美國食品藥品監(jiān)督管理局和其他機構的調查中，這些由家禽制成的凍干糧摻加了少量抗生素和其他化學物質。但還沒有明確的證據(jù)表明就是這些污染物導致了犬的獲得性FS[24]。

3 臨床癥狀

最突出的臨床癥狀是多飲多尿，其他癥狀如食欲不振、體重減輕、虛弱、嘔吐、腹瀉和精神沉郁也很常見[8， 17， 19， 25]。多尿常因葡萄糖滲透性利尿所致，溶質的清除增加和重吸收減少導致滲透性利尿，尿比重降低[2];或由于低血鉀導致遠端腎小管和集合管受損，引起腎小管濃縮功能障礙。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)腎小管性酸中毒、持續(xù)性的糖尿伴隨正常血糖、全氨基酸尿、尿酸尿、蛋白尿和等滲尿，也可出現(xiàn)低鈣血癥、低磷血癥和低鉀血癥[1-4， 6， 17， 25]。最初，尿素氮和血清肌酐在正常范圍內(nèi)，但隨著腎功能衰竭而出現(xiàn)異常[6]。

3.1 葡萄糖尿

犬FS中，伴隨正常血糖的葡萄糖尿是其最明顯的臨床特征[4，6]。然而，也有不表現(xiàn)葡萄糖尿的FS患犬[4]。持續(xù)的輕度高血糖提示犬一定程度上葡萄糖不耐受[7]。

3.2 蛋白尿和氨基酸尿

常檢測到少量低分子量腎小管性蛋白尿，如合并腎病綜合征可有大量蛋白尿。由于近端腎小管重吸收氨基酸減少，出現(xiàn)嚴重的氨基酸尿癥[3， 4]。在FS中，存在兩種排泄氨基酸的模式。大多數(shù)患犬表現(xiàn)為全氨基酸尿，只吸收50%～96%過濾后的氨基酸，而正常犬吸收97%～100%過濾后的氨基酸[6， 25]。另一種模式類似犬的胱氨酸尿癥：患犬表現(xiàn)胱氨酸尿，對蛋氨酸、甘氨酸和一些二堿基氨基酸的重吸收存在輕微缺陷，而其他氨基酸的重吸收則是正常的[1，3，25]。

3.3 低血磷、低血鈣、低血鈉癥

尿中磷酸鹽丟失是范科尼綜合征的重要特征之一。低磷血癥可導致三磷酸腺苷生成受損，進一步促進近端腎小管溶質吸收不良[7]。患犬常有高尿鈣，由于同時存在多尿，很少發(fā)生腎結石和腎鈣化。該病高尿鈣的發(fā)生機制不明，可能與近端腎小管參與鈣重吸收的蛋白質的再循環(huán)異常有關[3]。腎臟長期過量丟失鈣和磷，會使礦物質從骨骼慢性轉移，導致低磷性骨軟化癥。但實際臨床中很少出現(xiàn)在患犬身上[2，6，25]。尿鈉大量丟失可引起低血壓、低血鈉和代謝性堿中毒，需補充氯化鈉以改善癥狀。近端腎小管鈉重吸收減少， 運輸?shù)竭h端腎小管的鈉增多， 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起繼發(fā)性失鉀，導致低鉀血癥。

3.4 腎小管代謝性酸中毒

代謝性酸中毒可作為FS的另一個臨床特征[2]。該病患犬遠端腎小管酸化功能正常， 但由于近端腎小管重吸收碳酸氫鹽離子障礙，常伴有Ⅱ型腎小管性酸中毒，表現(xiàn)為高血氯性代謝性酸中毒，必要時應補充大量堿劑。

4 診斷

由于臨床癥狀往往非特異性，獲得全面的病史很重要。獸醫(yī)在檢查4～7歲的巴森吉犬時，應對FS保持高度的懷疑，也有一些巴森吉犬在2歲時出現(xiàn)癥狀。其他品種的犬在1歲或1歲以下較常見[9]。一些寵物凍干糧可能正對犬構成威脅，因此犬的飲食也可作為診斷的重要依據(jù)，應仔細向主人詢問。

結合臨床癥狀、尿液分析和血液檢查結果，當患犬表現(xiàn)有伴隨正常血糖的持續(xù)性尿糖時，就應當考慮FS。碳酸氫鹽的重吸收障礙會導致代謝性酸中毒，尿酸氨基酸明顯升高，可以證實診斷[17]。

5 治療

獲得性FS在臨床癥狀和化驗指標的異常是可逆的，可通過治療原發(fā)病祛除病因，并提供長期的支持療法。治療的重點是糾正代謝性酸中毒和補充損失的電解質[8]。治療方案應根據(jù)個體情況制定，仔細的監(jiān)測對于治療非常重要。患犬可能對其腎小管缺陷有很好的代償，然后迅速地失代償為嚴重急性腎衰竭[25]。監(jiān)測應包括血清肌酐、尿素氮、電解質和碳酸氫鹽濃度的測定。

5.1 支持療法

根據(jù)碳酸氫鹽的丟失情況補充堿劑，治療代謝性酸中毒?；既慕四I小管對碳酸氫鹽重吸收障礙，然而升高日糧堿的攝入量會增加尿損失，不能很好地改善血漿碳酸氫鹽濃度。因此，要使酸堿平衡恢復到正常水平，可能需要大量的堿。建議治療目標為可耐受的血漿碳酸氫鹽濃度（12～18 mEq/L），而不是正常濃度[25]。

伴低血鉀者應同時補鉀，注意補鈉和糾正酸中毒可加重低血鉀。酌情補足含鹽液體 （鉀、鈉和鈣等），一定要防止發(fā)生脫水。補磷會加重低血鈣及骨病， 應并用維生素D以防治骨病，從小劑量開始逐漸加至足量。為防止腎鈣化，應監(jiān)測血鈣和尿鈣排出量，尿鈣排出量以不超過正常排出量為宜。低尿酸血癥、氨基酸尿、葡萄糖尿一般無需治療[6]。

如重金屬中毒和藥物損害等所致的FS，應防止繼續(xù)接觸毒物并促進毒物排泄， 禁用腎毒性藥物。發(fā)生腎衰竭者需予以透析或腎移植治療。

5.2 飲食療法

治療管理的另一個重點是保證提供充足的淡水[25]。除非存在氮質血癥，否則動物應維持正常飲食[16]。患有多尿癥的犬應補充多種維生素，以取代因尿液排出而流失的微量礦物質和維生素。應通過喂食高脂飼料來維持蛋白質的平衡。高質量的蛋白質飲食，以彌補尿氨基酸的流失。在晚期腎功能不全的犬中，選擇較低含量的蛋白質補充氨基酸的飲食是可取的，以減緩腎臟疾病的發(fā)展[17]。

大多數(shù)情況下，對于食用凍干糧所致的FS，在停止飼喂凍干糧后1～8個月內(nèi)，尿糖尿的癥狀消失[16，17，19-21]。受影響較嚴重的動物可能需要以解決電解質、礦物質、酸堿和氨基酸損失為目標的治療。

6 預后

患犬的預后取決于腎臟損害的病因和程度[25]。遺傳性FS多因未及時診斷與治療，較早出現(xiàn)腎衰竭而死亡。獲得性FS由于原發(fā)病因不同而有差異。病程從幾周到幾年不等，有些犬在疾病發(fā)作的幾個月內(nèi)死亡，死亡原因主要是腎乳頭壞死所致的急性腎衰竭;一些犬在數(shù)年內(nèi)保持病情穩(wěn)定，并且通常不會發(fā)展為慢性腎衰竭[6， 25]。

巴森吉犬在原發(fā)性FS診斷后的中位生存時間為5.25年，計算出的估計壽命中位數(shù)在11.3～12.1年，與未患病的犬的預期壽命相比并沒有明顯縮短[9]。這些犬大多數(shù)都接受了碳酸氫鹽和鉀補充劑的積極治療，以最大程度地減少酸堿度異常和電解質缺乏。然而在其他犬種中往往預后不良，犬在初步診斷為FS后存活時間不到5個月，可通過飲食限制以減少代謝性毒物沉積[11]。遺傳性FS病犬的長期預后似乎比現(xiàn)有的獸醫(yī)文獻中的預期要好。這可能是因為在過去幾十年中，人們對該病的認識不斷提高，導致了早期診斷的趨勢。以補充為基礎的支持療法和主人對犬的長期管理可以很好地改善疾病的發(fā)展方向[9]。

7 展望

FS是一種獲得性或遺傳性疾病。伴隨正常血糖的葡萄糖尿可作為臨床診斷要點，疾病后期常由于腎功能衰竭和代謝性酸中毒導致死亡。自2007年以來，與攝入寵物凍干糧相關的獲得性FS受到越來越多的關注。在北美、澳洲和歐洲，犬的獲得性FS已然成為嚴重的健康問題，在亞洲卻很少報道，這些凍干糧同樣被飼喂于亞洲國家的犬，由此推測臨床中存在大量漏診的可能。目前，關于凍干糧引起FS的致病機制尚未明確，亞洲獸醫(yī)應對犬的FS提高警惕，并提醒寵物主人們飼喂寵物凍干糧可能會引起的相關健康問題。

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