rhTNFR:Fc 聯(lián)合免疫球蛋白治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者臨床研究

郭琳 宋穎

（河南省鄭州市電力醫(yī)院婦產(chǎn)科 鄭州450006）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion,RSA）為臨床常見病癥，指連續(xù)自然流產(chǎn)≥2 次，患者多表現(xiàn)為陰道出血、腹痛等癥狀，對(duì)患者身心健康造成極大影響[1～2]。 有研究顯示，正常胚胎發(fā)育過程中不存在與母體排斥關(guān)系，而胚胎界面與母體之間存在有免疫耐受條件，當(dāng)耐受平衡環(huán)境遭到破壞，會(huì)導(dǎo)致母體對(duì)胚胎產(chǎn)生免疫排斥作用，進(jìn)而引發(fā)流產(chǎn)。臨床針對(duì)RSA 患者多采用免疫球蛋白進(jìn)行治療[3]。但單一使用對(duì)部分患者療效欠佳，仍需聯(lián)合其他藥物，以提高療效。 基于此，本研究選取我院128 例RSA 患者，旨在探究注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白（rhTNFR:Fc）聯(lián)合免疫球蛋白治療效果。 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年1 月～2020 年1 月我院128 例RSA 患者，按治療方案不同分為研究組和對(duì)照組，各64 例。 研究組年齡24～34 歲，平均年齡（27.94±1.26） 歲； 流產(chǎn)次數(shù)2～4 次， 平均流產(chǎn)（2.86±0.38）次；體質(zhì)量指數(shù)19.3～27.4 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.85±1.16）kg/m2。對(duì)照組年齡25～36歲，平均年齡（28.04±1.23）歲；流產(chǎn)次數(shù)2～5 次，平均流產(chǎn)（3.02±0.42） 次； 體質(zhì)量指數(shù)18.9～27.6 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.73±1.04）kg/m2。兩組基線資料（流產(chǎn)次數(shù)、年齡、體質(zhì)量指數(shù)）均衡可比（P＞0.05）。 本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者及其家屬知情本研究，簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差；合并惡性腫瘤；合并肝、心、腎功能障礙；對(duì)本研究涉及藥物過敏；合并凝血功能障礙；存在生殖器官畸形；合并生殖道感染；認(rèn)知功能障礙；存在精神疾病史。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 接受免疫球蛋白（國(guó)藥準(zhǔn)字S20150058） 治療， 妊娠4～5 周開始，200 mg/kg，與5%葡萄糖溶液混合， 靜脈注射， 滴速為2.5～3.5ml/min， 治療頻次，1 次/3 周。 持續(xù)治療至妊娠16周。

1.3.2 研究組 接受rhTNFR:Fc （國(guó)藥準(zhǔn)字S20050058）聯(lián)合免疫球蛋白治療，免疫球蛋白用法用量同對(duì)照組；rhTNFR:Fc 皮下注射，25 mg/ 次，2次/周。 持續(xù)治療至妊娠16 周。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 無效：臨床體征、癥狀無明顯改善，B 超檢查結(jié)果顯示胎兒停止發(fā)育或治療期間流產(chǎn)；有效：臨床體征、癥狀明顯改善，B 超檢查結(jié)果顯示胎兒存活；顯效：臨床體征、癥狀消失，B 超檢查結(jié)果顯示胎兒存活。 將有效、顯效計(jì)入總有效。

1.5 觀察指標(biāo) （1）兩組臨床療效比較。（2）兩組治療前后血清孕酮（P）、人絨毛膜促性腺激素β 亞單位（β-HCG）水平比較，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（UniCel DxI 800）檢測(cè)血清P、β-HCG 水平。（3）兩組治療前后炎癥介質(zhì)水平比較， 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)治療前后白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)， 計(jì)量資料（血清P、β-HCG、TNF-α、IL-6水平）以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料（療效）以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后血清P、β-HCG 水平比較 治療前兩組血清β-HCG、P 水平對(duì)比， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組血清β-HCG、P 水平均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后血清P、β-HCG 水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清P、β-HCG 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

β-HCG（mIU/ml）治療前 治療后研究組64對(duì)照組64組別 n P（nmol/L）治療前 治療后t P 54.84±7.51 55.91±7.58 0.802 0.424 142.85±13.51*127.49±11.35*6.964＜0.001 5 486.38±531.36 5 531.44±514.33 0.488 0.627 38 927.86±1 489.38*33 495.59±1 164.32*22.988＜0.001

2.3 兩組血清TNF-α、IL-6 水平比較 治療前兩組血清TNF-α、IL-6 水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）； 治療后兩組血清TNF-α 水平較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，兩組血清IL-6 水平較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組血清TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

表3 兩組血清TNF-α、IL-6 水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

IL-6（ng/L）治療前 治療后研究組對(duì)照組組別 n TNF-α（μg/L）治療前 治療后64 64 t P 5.35±1.85 4.97±1.83 1.168 0.245 2.47±0.86*3.75±1.06*7.502＜0.001 4.58±0.32 4.62±0.29 0.741 0.460 6.54±0.75*5.32±0.59*10.228＜0.001

3 討論

近年來，隨著人們飲食習(xí)慣轉(zhuǎn)變、生活壓力不斷增加，導(dǎo)致RSA 發(fā)生率呈逐年遞增趨勢(shì)，研究顯示，RSA 發(fā)生率約10%～15%，若未得到及時(shí)有效治療，隨著病情進(jìn)展，可造成患者終身不孕，嚴(yán)重影響其身心健康[5～6]。

免疫球蛋白為臨床針對(duì)RSA 患者常用治療藥物，具有提高免疫力、保胎等效果，但單一使用，對(duì)部分患者維持妊娠效果欠佳。血清TNF-α 水平升高會(huì)導(dǎo)致蛻膜血管損傷，限制滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，妨礙胚胎著床，影響妊娠的維持，且會(huì)導(dǎo)致肥大細(xì)胞激活，進(jìn)而引起母體對(duì)胚胎產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)[7]； 血清IL-6 在正常生理?xiàng)l件下，對(duì)卵泡的發(fā)育、排卵、胎盤發(fā)育、胚胎著床等起著重要作用，能對(duì)B 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生刺激作用，促使其產(chǎn)生抗體，同時(shí)刺激細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞分化增強(qiáng)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的活性，對(duì)黏附分子生成具有促進(jìn)作用，有利于滋養(yǎng)細(xì)胞增殖、妊娠的維持。

本研究將rhTNFR:Fc 聯(lián)合免疫球蛋白應(yīng)用于RSA 患者治療中發(fā)現(xiàn)，治療后研究組血清TNF-α 水平低于對(duì)照組， 血清IL-6 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見，對(duì)RSA 患者應(yīng)用rhTNFR:Fc 聯(lián)合免疫球蛋白治療， 可有效調(diào)節(jié)血清TNF-α、IL-6 水平，利于維持妊娠。 本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率為87.50%，高于對(duì)照組的70.31%，治療后血清β-HCG、P 水平高于對(duì)照組（P＜0.05）， 表明rhTNFR:Fc 聯(lián)合免疫球蛋白治療RSA 患者效果顯著，可有效調(diào)節(jié)血清β-HCG、P 水平，分析原因可能與rhTNFR:Fc 可下調(diào)血清TNF-α 水平，抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)等作用有關(guān)。綜上所述，rhTNFR:Fc 聯(lián)合免疫球蛋白治療RSA 患者效果顯著， 可有效調(diào)節(jié)血清β-HCG、P 水平，抑制免疫應(yīng)答反應(yīng)，值得臨床推廣。