白三烯受體拮抗劑聯(lián)合丙酸氟替卡松氣霧劑對咳嗽變異性哮喘患兒肺功能及復(fù)發(fā)率的影響

成英姿

（河南省長垣市中醫(yī)醫(yī)院兒科 長垣453400）

咳嗽變異性哮喘（Cough Variant Asthma, CVA）是哮喘的一種特殊類型，主要以慢性咳嗽為主，不包含喘息、氣促等哮喘癥狀，但仍存在氣道高反應(yīng)性。目前臨床治療CVA 主要是以抑制炎癥反應(yīng)為主。丙酸氟替卡松氣霧劑是一種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素類藥物， 可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能， 抗過敏及降低炎癥反應(yīng)等。 有研究表明，白三烯是一種重要的炎癥介質(zhì)，在CVA 疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用[1]。 因此白三烯受體拮抗劑的應(yīng)用對CVA 癥狀具有改善作用， 該藥屬于非激素類抗炎藥物，能擴(kuò)張氣道、緩解咳嗽癥狀。 本研究選取我院116 例CVA 患兒， 旨在探討白三烯受體拮抗劑聯(lián)合丙酸氟替卡松氣霧劑的治療效果。 現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2018 年8 月～2019 年10 月收治的CVA 患兒116 例， 按照治療方案不同分為對照組和實(shí)驗(yàn)組，各58 例。 對照組男28 例，女30 例；年齡3～13 歲，平均（7.68±2.20）歲；病程1～8個月，平均（5.63±1.52）個月。實(shí)驗(yàn)組男30 例，女28例；年齡3～14 歲，平均（8.03±2.75）歲；病程1～10個月，平均（5.33±1.72）個月。 兩組年齡、性別、病程等一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽時間＞4 周，清晨及夜間加重，運(yùn)動及吸入冷空氣時咳嗽加重；家屬自愿參與本研究且簽署知情同意書；對本研究藥物無過敏反應(yīng)；肺功能通氣正常；無其他呼吸系統(tǒng)疾病。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重代謝性疾??；患有嚴(yán)重肝腎功能障礙性疾病；患有支原體感染、氣管異物等其他原因造成的慢性咳嗽；患有先天性心臟病。

1.3 治療方法 兩組均給予止咳、平喘及抗感染等常規(guī)治療。

1.3.1 對照組 給予丙酸氟替卡松氣霧劑（注冊證號H20130189） 治療，50 μg/次，2 次/d， 早晚各一次。 持續(xù)用藥8 周

1.3.2 實(shí)驗(yàn)組 給予白三烯受體拮抗劑孟魯司特鈉咀嚼片（國藥準(zhǔn)字J20130054）+丙酸氟替卡松氣霧劑治療，丙酸氟替卡松氣霧劑用量、用法同對照組。孟魯司特鈉咀嚼片2～6 歲4 mg/次，7～12 歲5 mg/次，＞12 歲10 mg/次， 溫水口服，1 次/d。 持續(xù)用藥8周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床痊愈：咳嗽、咳痰消失，停藥后2 周未復(fù)發(fā)；顯效：咳嗽癥狀明顯改善，咳痰癥狀基本消失，咳嗽頻次降低80%以上；有效：咳嗽頻次降低50%～79%；無效：咳嗽、咳痰癥狀無改變甚至加重。 臨床痊愈、顯效及有效計(jì)入治療總有效。

1.5 觀察指標(biāo) （1）兩組治療效果比較。（2）兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較， 包括第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）。（3）兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）及白細(xì)胞介素-12（IL-12），抽取患兒空腹靜脈血， 離心取血清后以酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測。（4）兩組復(fù)發(fā)率比較，選取臨床痊愈患兒為隨訪對象，以停藥6 個月內(nèi)臨床癥狀反復(fù)，呼氣一氧化氮高于正常、 糖皮質(zhì)激素治療后咳嗽緩解判定為CVA 復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)例數(shù)/臨床痊愈例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 實(shí)驗(yàn)組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療后實(shí)驗(yàn)組FEV1、FVC 高于對照組（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)變化比較（L，±s）

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)變化比較（L，±s）

組別 n FEV1 FVC治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組對照組治療前 治療后58 58 t P 0.92±0.24 1.05±0.28 0.097 0.923 1.78±0.41 1.55±0.34 3.146 0.002 1.26±0.23 1.31±0.25 1.121 0.265 1.92±0.38 1.75±0.31 2.951 0.004

2.3 兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較 治療后實(shí)驗(yàn)組IL-6、TNF-α 低于對照組，IL-12 高于對照組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較（ng/L，±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥介質(zhì)水平比較（ng/L，±s）

時間 組別 n IL-6 IL-12 TNF-α治療前實(shí)驗(yàn)組對照組58 58 t P治療后實(shí)驗(yàn)組對照組58 58 t P 30.67±8.23 30.24±8.06 0.284 0.777 12.61±4.06 21.53±5.22 10.273＜0.001 48.10±7.52 47.93±7.40 0.123 0.903 84.50±12.05 68.24±11.21 7.524＜0.001 1.38±0.22 1.33±0.19 1.310 0.193 0.67±0.17 0.90±0.28 5.347＜0.001

2.4 兩組復(fù)發(fā)率比較 治療后隨訪6 個月，實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)0 例；對照組復(fù)發(fā)3 例。實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為0.00%（0/12）， 低于對照組的37.50%（3/8）（χ2=5.294，P=0.021）。

3 討論

CVA 是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的常見疾病，約占專病門診患兒的三分之一[2]。 既往臨床實(shí)踐表明，糖皮質(zhì)激素對緩解咳嗽癥狀具有較好效果，但終止治療后CVA 復(fù)發(fā)率較高， 因此需采取進(jìn)一步研究尋求更有效藥物，提升治療效果[3]。

CVA 是由嗜酸粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，這些細(xì)胞均可產(chǎn)生白三烯，不僅會增加氣道高反應(yīng)性，還具有維持和促進(jìn)氣道炎癥作用，同時能刺激呼吸道產(chǎn)生分泌物，加重哮喘癥狀[4]。 本研究結(jié)果顯示，治療后實(shí)驗(yàn)組治療總有效率、FEV1、FVC 高于對照組（P＜0.05）， 表明兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高治療效果，改善CVA 患兒肺功能。 丙酸氟替卡松氣霧劑作為糖皮質(zhì)激素類藥物，具有強(qiáng)大的抗炎、抗過敏作用，其主要通過與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合形成受體-類固醇復(fù)合物， 可抑制炎性細(xì)胞滲出， 降低氣道黏膜的損傷程度，促使支氣管舒張，從而緩解咳嗽癥狀[5]。 有研究報(bào)道指出， 單一應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物無法有效抑制白三烯合成與釋放[6]。 白三烯受體拮抗劑可阻止機(jī)體內(nèi)白三烯與其受體結(jié)合， 同時還能抑制肽素生長因子合成，降低嗜酸性干細(xì)胞的成熟速度，可減輕氣道炎癥反應(yīng)，緩解氣道阻力，改善肺功能。

臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，在CVA 患兒血清中IL-6、TNF-α 炎癥介質(zhì)水平明顯升高，IL-12 降低，分析原因在于TNF-α 可趨化嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等釋放炎癥介質(zhì)，加重氣道炎癥反應(yīng)；IL-6 是一種促炎性細(xì)胞因子， 與氣道慢性炎癥及哮喘病情加重具有重要作用；而IL-12 可促使干擾素-γ 釋放，進(jìn)而抑制其他炎癥介質(zhì)分泌，可發(fā)揮對哮喘發(fā)作的拮抗作用[7]。本研究結(jié)果顯示， 治療后實(shí)驗(yàn)組IL-6、TNF-α 低于對照組，IL-12 高于對照組（P＜0.05），提示白三烯受體拮抗劑+丙酸氟替卡松氣霧劑對CVA 患兒炎癥介質(zhì)表達(dá)有調(diào)節(jié)作用，可減輕炎性反應(yīng)，緩解病情。在對治療后患兒進(jìn)行6 個月隨訪后， 實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（P＜0.05），表明兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同、互補(bǔ)作用，能快速控制咳嗽癥狀，降低復(fù)發(fā)率。 綜上所述，將白三烯受體拮抗劑+丙酸氟替卡松氣霧劑應(yīng)用于CVA 患兒后， 治療效果明顯提升，患兒肺功能及炎癥水平均得到改善，復(fù)發(fā)率顯著降低。