一例聯(lián)合應用華法林和氯吡格雷導致消化道出血患者的藥學監(jiān)護

鄧華容，敬懷志

0 引言

瓣膜病心房顫動在心血管疾病中是常見疾病，華法林是目前臨床上針對瓣膜病心房顫動唯一推薦的口服抗凝藥物[1]。瓣膜病心房顫動患者通常會合并冠狀動脈粥樣硬化性疾病、短暫性腦缺血等心腦血管疾病，由于兩類疾病是通過不同機制引發(fā)血栓形成，通常需要抗凝與抗血小板聯(lián)合治療，但二者聯(lián)合應用，又會增加出血風險。因此，如何通過權(quán)衡缺血風險和出血風險制定出最佳的抗栓治療方案是目前臨床治療中的主要問題。本文通過臨床藥師參與的1例瓣膜病心房顫動合并短暫性腦缺血患者聯(lián)合應用華法林和氯吡格雷發(fā)生上消化道出血的病例，探討如何優(yōu)化抗栓治療方案及后續(xù)的藥學監(jiān)護，以積累處理抗栓藥物治療導致消化道出血的藥學服務與監(jiān)護經(jīng)驗，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病史摘要

患者，男，78歲，身高160 cm，體重50 kg，此次因“反復心累、氣緊17年，頭昏、站立不穩(wěn)至少1 d”入院。患者17年前無明顯誘因出現(xiàn)反復心累、氣緊，多于體力活動時發(fā)作，每次持續(xù)數(shù)分鐘，休息后可緩解，活動耐量進行性降低，雙下肢水腫，行心臟彩超提示為風濕性心瓣膜病、二尖瓣狹窄，多次住院治療。1年前患者因心累、氣緊加重，伴有左側(cè)肋部疼痛再次于我科住院治療，心電圖提示心房顫動，考慮診斷：①風濕性心瓣膜病：二尖瓣重度狹窄，心房顫動，慢性心功能不全，心功能Ⅲ級；②高血壓3級很高危。予以對癥處理后好轉(zhuǎn)出院。出院后規(guī)律口服華法林2.5 mg qd，間斷口服氫氯噻嗪25 mg qd、螺內(nèi)酯20 mg qd、厄貝沙坦0.15 g qd等，定期復查國際標準化比值(INR)，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整華法林用量，無牙齦出血、嘔血、便血等表現(xiàn)。1個月前于我院查凝血功能提示INR為2.0，患者繼續(xù)維持服用華法林鈉片2.5 mg qd。1 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)頭昏、站立不穩(wěn)，遂來我院就診，以“頭暈待診”收入院。

既往史：既往身體情況較差，高血壓病史10年，最高血壓180/100 mmHg，平素間斷服用厄貝沙坦控制血壓，現(xiàn)已自行停用降壓藥物，自訴平日監(jiān)測血壓在120～140/60～80 mmHg之間波動；5年前因左下肢動脈血栓行手術(shù)治療；5年前于華西醫(yī)院診斷為“胃底體交接潰瘍”。個人史：吸煙50年，平均15支/d，已戒1年；偶有少量飲酒。過敏史、家族史均無特殊。

入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏60次/min，呼吸20次/min，血壓143/74 mmHg，神志清晰，體型正常，桶狀胸，雙肺呼吸音粗，雙側(cè)未聞及干濕性啰音和胸膜摩擦音。心界擴大，心率72次/min，心律不齊，二尖瓣區(qū)可聞及3/6級舒張期隆隆樣雜音，無心包摩擦音。雙下肢無水腫。輔助檢查：血常規(guī)，白細胞數(shù)(WBC) 5.2×109/L，紅細胞數(shù)(RBC) 4.0×1012/L，血小板數(shù)(PLT) 146×109/L，血紅蛋白125 g/L；凝血功能，凝血酶原時間(PT)26.9 s，PT國際標準化比值(PT-INR) 1.86，D-二聚體：4.2 mg/L FEU；腦利鈉肽前體(proBNP) 622.2 ng/L；腎功：肌酐100.8 mmol/L，腎小球濾過率 44.9 ml/min。心肌標志物、肝功、電解質(zhì)、血脂均無異常。

入院診斷：1.頭暈待診：短暫性腦缺血？2.風濕性心瓣膜?。憾獍曛囟泉M窄，心房顫動，慢性心功能不全，心功能Ⅲ級；3.高血壓3級很高危。

2 治療經(jīng)過

入院后立即給予口服華法林鈉片2.5 mg qd、厄貝沙坦片0.15 g qd、氫氯噻嗪片25 mg qd、螺內(nèi)酯片20 mg qd及靜滴馬來酸桂哌齊特注射液80 mg qd治療。第2天，患者仍感頭昏、乏力，活動后稍感氣緊，無胸悶、腹痛等不適。查體：血壓108/58 mmHg，心率81次/min，心律不齊，二尖瓣區(qū)可聞及3級舒張期隆隆樣雜音，雙下肢無水腫。輔助檢查：頸部血管彩超提示：1.左側(cè)頸總動脈硬化伴多發(fā)粥樣斑塊形成，2.右側(cè)頸總動脈多發(fā)粥樣斑塊；頭顱CT提示，腦缺血性改變。補充診斷：短暫性腦缺血，頸動脈粥樣硬化。加用氯吡格雷75 mg qd治療。第5天，患者訴昨晚開始出現(xiàn)解柏油樣黑便，已排便5次，具體量約150 g，伴頭昏、乏力，無腹痛、胸悶等不適。查體：血壓110/62 mmHg，心率78次/min，心律不齊，余查體同前。大便隱血陽性，復查INR值2.34。血常規(guī)：WBC 4.9×109/L，RBC 3.99×1012/L，Hgb 123 g/L，PLT 142×109/L。停用華法林和氯吡格雷，給予注射用泮托拉唑鈉42.3 mg ivgtt qd、鋁鎂加混懸液1.5 g po tid。補充診斷：上消化道出血。第6天，患者仍解柏油樣黑便3次，余無其他特殊不適。查體：血壓95/57 mmHg，心界擴大，心率76次/min，心律不齊；復查大便隱血陽性。第7天，患者大便顏色趨于正常，活動后稍感氣緊，無腹痛、胸悶等不適。查體：血壓85/57 mmHg，心界擴大，心率75次/min，心律不齊。復查大便隱血陽性。停用厄貝沙坦片。第9天，患者大便顏色正常，無腹痛、胸悶等不適。查體：血壓118/55 mmHg，心界擴大，心率70次/min，心律不齊，復查大便隱血陰性。第11天，患者精神可，大便顏色正常，未訴腹痛、胸悶、胸痛、氣緊等不適。查體：血壓105/52 mmHg，心界擴大，心率76次/min，心律不齊?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)出院。患者院外繼續(xù)使用泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg qd維持治療，出院3 d后監(jiān)測INR值，INR值<2.0，因此，重啟華法林2.5 mg qd抗凝治療，使用1周后連續(xù)2次監(jiān)測INR值均穩(wěn)定在1.6～2.6，臨床藥師查閱文獻相關(guān)資料后，與醫(yī)師溝通，加用吲哚布芬片0.1 g bid抗血小板治療，加用后監(jiān)護1～3個月內(nèi)患者無再出血。

3 討論

3.1 初始聯(lián)合應用抗栓藥物的合理性分析 患者于1年前診斷為瓣膜病心房顫動，根據(jù)《心房顫動:目前的認識和治療的建議—2018》[2]，對于中度以上二尖瓣狹窄及機械瓣置換術(shù)后的房顫患者，抗凝治療只能使用華法林，因此該患者應繼續(xù)使用華法林抗凝治療。此次患者因頭昏、站立不穩(wěn)癥狀入院，入院后頸部血管彩超提示頸動脈粥樣硬化，臨床診斷為短暫性腦缺血、頸動脈粥樣硬化。根據(jù)《老年人頸動脈粥樣硬化性疾病診治中國專家共識》[3]，對于正在服用華法林的頸動脈粥樣硬化患者，如有頻發(fā)腦缺血或短暫性腦缺血發(fā)作癥狀，建議加用一種抗血小板藥(阿司匹林或氯吡格雷)，并將INR調(diào)至1.5～2.0，嚴密監(jiān)控出血不良反應，患者入院時查INR為1.86，在共識推薦的目標值范圍內(nèi)，因此，需要立即加用一種抗血小板藥物。

雙聯(lián)抗栓治療會導致出血風險增高，尤其是胃腸道出血風險，常用的抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷均可以導致胃腸道出血，但它們的機制不盡相同。阿司匹林可直接引起胃腸道黏膜損傷，導致胃腸道出血風險，是黏膜直接局部刺激和抑制前列腺素合成的系統(tǒng)效應共同作用的結(jié)果；氯吡格雷不直接損傷消化道黏膜，在抑制血小板衍生的生長因子的同時，也會抑制血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而使血管生成受阻而影響潰瘍愈合，使胃黏膜損傷進一步加重[4]。該患者既往有胃底體交接潰瘍病史，現(xiàn)已愈合，因此，從作用機制來說，阿司匹林相較氯吡格雷導致胃腸道出血可能性更大。有研究表明，相較于阿司匹林，氯吡格雷致消化道出血風險相似或稍低(RR=0.69)[5]。此外，阿司匹林與華法林合用，可使降凝血酶原作用相加，很可能增加華法林的抗凝作用，從而導致出血風險增高[6]；而華法林合用氯吡格雷，不改變?nèi)A法林的體內(nèi)藥物代謝以及INR，有研究證實，兩者短期內(nèi)合用不影響華法林抗凝效果，不會增加患者出血風險[7]。綜上所述，華法林聯(lián)合氯吡格雷相對于聯(lián)合阿司匹林導致胃腸道出血風險更低，因此，臨床綜合考慮，對于該患者優(yōu)先選擇華法林和氯吡格雷聯(lián)合抗栓治療。

3.2 該患者出血原因及處理

3.2.1 出血原因分析 患者聯(lián)合應用華法林和氯吡格雷3 d后發(fā)生消化道出血，結(jié)合患者既往有胃底體交接潰瘍病史；排除腫瘤、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等其他疾病導致出血；同時患者有高齡、高血壓病史、合并使用氯吡格雷幾項出血風險，出血風險評估(HAS-BLED)評分為3分，屬于出血高?；颊?，胃腸道出血風險亦高，而在聯(lián)合使用抗栓治療期間，未預防性使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)或H2受體拮抗劑[4]，因此,考慮患者為多種風險因素下聯(lián)合使用抗栓藥物導致的消化道急性出血可能性大。

3.2.2 出血處理 立即停用抗栓藥物。鑒于對活動性出血可導致患者嚴重不良預后的擔憂，當患者發(fā)生活動性出血時，常需停用所有抗栓藥物直到出血情況穩(wěn)定[4]。評估該患者出血情況后，考慮為輕中度活動性出血，如果處理不及時，可能會導致胃腸道大出血等風險，甚至危及生命，因此，權(quán)衡栓塞和出血風險，立即停用華法林和氯吡格雷，患者INR值為2.34，暫不給予維生素K拮抗，待出血狀況穩(wěn)定后，再考慮重啟抗栓治療[6]。

3.2.3 PPI和抗酸藥的使用合理性 患者為輕中度活動性出血，應積極進行止血處理，常用止血措施包括內(nèi)鏡下止血、外科手術(shù)治療、靜脈使用止血藥物以及抑酸藥物等，該患者出血量較少，為低?；颊撸刹捎贸Ｒ?guī)劑量PPI治療[8]。因持續(xù)靜脈滴注PPI可顯著降低胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值至6.0左右，促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊形成，可避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預防再出血，降低再出血率[8-9]。常用PPI中，泮托拉唑有著獨特的硫酸化II相代謝旁路，不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，從而減少了體內(nèi)藥物之間的相互作用[10]；另有研究表明，泮托拉唑在確保臨床治療效果的基礎(chǔ)上，還可減輕患者經(jīng)濟負擔，更易于患者接納[11]，其成本-效果更優(yōu)，所以發(fā)生出血后立即加用泮托拉唑。調(diào)節(jié)胃酸pH時，鋁鎂加混懸液能持續(xù)阻止胃蛋白酶和膽酸對胃黏膜的損傷，增強胃黏膜保護因子作用，促進損傷恢復[12]，因此，在PPI基礎(chǔ)上加用抗酸藥鋁鎂加混懸液，可促進患者消化道損傷更快恢復。

3.4 抗栓方案的重啟與優(yōu)化 患者發(fā)生消化道出血后，經(jīng)積極治療患者情況穩(wěn)定后，應該盡早恢復抗栓治療，因為長期中斷抗栓治療會明顯增加心血管不良事件發(fā)生的風險[13]?；颊叽嬖诨顒有猿鲅獣r，需停用抗凝藥物，待出血停止后可考慮重啟抗凝治療；待INR降至<2.0后，可重啟華法林抗凝治療。因患者存在腦缺血風險，需聯(lián)合抗栓治療，但阿司匹林和氯吡格雷出血風險均較高，因此，需選用其他出血風險較低的抗血小板藥物。吲哚布芬是一種新型抗血小板聚集藥物，能可逆地抑制血小板環(huán)氧化酶，同時抑制血小板因子3、4，減少血小板的聚集，其胃腸道反應小，出血風險低，可用于有胃腸道出血或消化道潰瘍病史等阿司匹林不耐受患者的替代治療[14]。吲哚布芬抗血小板的主要機制與阿司匹林相似，但與阿司匹林的區(qū)別在于，吲哚布芬能可逆性抑制COX的活性，且其抑制血小板聚集作用在約1 d能恢復，而阿司匹林是對血栓素A2誘導的血小板聚集產(chǎn)生不可逆的抑制作用，故相比吲哚布芬，服用阿司匹林后，體內(nèi)的COX活性恢復更慢，抗凝血作用的時間越長，出血風險則更大[15]。另有研究表明，吲哚布芬抑制PG合成的效應要明顯低于阿司匹林，而PG對胃腸道黏膜具有保護作用，其合成減少可引起胃腸道黏膜刺激，因此，吲哚布芬的胃腸道反應要明顯低于阿司匹林[16-17]。同時，有研究證實，吲哚布芬能夠有效預防冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并心房顫動患者的高危栓塞風險導致腦卒中及其他缺血性事件[18]。因此，與阿司匹林和氯吡格雷相比，吲哚布芬的有效性、安全性均更優(yōu)，臨床藥師建議患者重啟華法林后，待INR值穩(wěn)定在目標范圍內(nèi)，再加用吲哚布芬抗血小板治療。

患者出院3 d后開始服用華法林抗凝治療，1周后監(jiān)測INR值為1.78，加用吲哚布芬抗血小板治療，出院1～3個月定期門診隨訪，患者癥狀平穩(wěn)，狀態(tài)良好，無皮膚瘀斑瘀點、黑便等出血癥狀，亦無頭暈、血栓栓塞事件的發(fā)生。

4 小結(jié)

該病例是在華法林合用氯吡格雷雙聯(lián)抗栓治療過程中，導致上消化道出血，最終重啟抗栓治療時考慮吲哚布芬安全性更高，選用吲哚布芬抗血小板治療。因此，對于出血風險高的患者，考慮可以優(yōu)先選用吲哚布芬，但對于該患者不排除由于未及時加用PPI導致的胃腸道出血。因此，在抗栓治療過程中，臨床藥師應評估患者出血及栓塞的風險，從藥物機制、藥物相互作用、患者臨床特點等方面進行綜合分析，制定最適合的抗栓治療方案，確保用藥過程的安全。