體外模式氧合對抗感染藥物的藥代動力學(xué)影響及常用藥物劑量

武丹威,張 威,任 爽,饒晶晶,甄健存

ECMO是體外循環(huán)技術(shù)的擴(kuò)展和延伸，用于暫時(shí)性的維持和替代患者的心肺功能，從而為患者疾病的診斷和治療爭取時(shí)間[1-2]。在新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)對于嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征的患者俯臥位機(jī)械通氣效果不佳者，如條件允許，應(yīng)盡快考慮ECMO[3]。然而ECMO在應(yīng)用的過程中,患者的治療進(jìn)一步復(fù)雜化，PK缺乏可預(yù)測性的改變，進(jìn)而會影響藥效學(xué)(Pharmacodyna-mics，PD)。目前認(rèn)為，PK改變的原因主要有以下3個(gè)方面：一方面,危重癥患者處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，器官功能衰竭使其對藥物的代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致藥物的量效關(guān)系發(fā)生變化[4]。另一方面,主要是ECMO改變藥物的PK參數(shù)，最常見的機(jī)制為相關(guān)管路對藥物的吸附作用，增加藥物表觀分布容積(Apparent volume of distribution,Vd)以及減少藥物的消除。最后,是藥物本身的理化性質(zhì)以及藥物之間的相互作用[5]。因此，本文擬結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展，就ECMO治療過程中對抗感染藥物PK的影響，常用抗感染藥物的PK/PD予以說明，以期為危重患者在抗感染治療過程中應(yīng)用藥物提供參考。

1 ECMO對藥物PK的影響

1.1 ECMO對藥物的吸附 ECMO主要有2種類型，分別為靜脈-動脈ECMO(Veno-arterial ECMO,VA-ECMO)和靜脈-靜脈ECMO(Veno-venous ECMO,VV-ECMO)。兩種類型的循環(huán)通路是相似的，均是由聚氯乙烯管材、中空纖維材料(聚甲基戊烯)氧合器和熱交換器組成。已有研究表明，ECMO會對藥物產(chǎn)生吸附作用。影響吸附的因素包括藥物的理化性質(zhì)，如親脂性、蛋白結(jié)合率等。親脂性藥物在有機(jī)材料中溶解度高，可被ECMO循環(huán)回路大量吸附，而親水性藥物則損耗較少[6]。除藥物理化性質(zhì)之外，對藥物的吸附還會受到膜氧合器和血泵的設(shè)計(jì)、管路類型、預(yù)充液的組成以及管路使用時(shí)長的影響。在循環(huán)通路中，聚氯乙烯管材和膜氧合器對藥物的吸附作用較大。但關(guān)于使用時(shí)長對于藥物的損耗尚未得出統(tǒng)一結(jié)論[7]。

1.2 ECMO對藥物Vd的影響 目前，ECMO對于藥物Vd的研究多基于新生兒，而新生兒本身與成人相比，其PK有著明顯的不同，其水分占比高，脂肪占比低，導(dǎo)致親水性藥物的Vd明顯增加，而親脂性藥物的Vd減少。同時(shí)，在新生兒中，藥物的蛋白結(jié)合率低，會增加游離的藥物濃度，從而導(dǎo)致Vd增加，尤其是對于蛋白結(jié)合率高的藥物。因此，新生兒與成人生理變化不同，限制了用其數(shù)據(jù)來指導(dǎo)成人的應(yīng)用。對于成人而言，其Vd改變可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)：(1)ECMO的循環(huán)通路相當(dāng)于另一個(gè)隔室，而隔室里存在大量的藥物，進(jìn)而增加了藥物Vd。(2)血液制品輸注以及為了維持循環(huán)通路血流而進(jìn)行的容量管理，均有可能增加Vd，尤其是親水性藥物。(3)在ECMO的使用過程中，患者通常有明顯的酸堿度改變，可導(dǎo)致藥物的Vd進(jìn)一步改變。(4)危重患者的炎癥反應(yīng)、器官功能障礙、體液潴留也會導(dǎo)致Vd增加[6]。目前有研究認(rèn)為，藥物Vd改變最為重要的因素可能是患者特殊病理情況，而不是ECMO的應(yīng)用[4]。

1.3 ECMO對藥物清除率的影響 VA-ECMO通過產(chǎn)生非搏動血流以改變器官灌注，治療期間搏動血流減少，導(dǎo)致全身血管阻力增加、毛細(xì)血管血流減少，從而激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，尿量減少使經(jīng)腎清除藥物的清除率下降。而在VV-ECMO中，由于藥物在體內(nèi)的分布不完全，再循環(huán)可使藥物清除減少[8]。

此外，接受ECMO治療的患者通常為危重患者，其主要器官往往已有缺氧/低灌注等相關(guān)損害，這些器官包括腎臟和/或肝臟功能損害，導(dǎo)致藥物清除率降低。研究顯示，30%左右使用ECMO的患者會出現(xiàn)腎臟和/或肝臟功能損害。流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，50%VV-ECMO和41%VA-ECMO患者在治療期間可能需要某種形式的腎臟替代療法[9]。而腎臟替代療法的應(yīng)用使患者應(yīng)用抗感染藥物更加復(fù)雜化，因?yàn)槟I臟替代療法和ECMO的不同模式和設(shè)置可能在臨床實(shí)踐中同時(shí)使用，導(dǎo)致不可預(yù)測的藥物清除和藥物暴露[10]。

2 常用藥物的藥代動力學(xué)變化及給藥方案參考

2.1 抗病毒藥物

2.1.1 利巴韋林 新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)提及利巴韋林用于新型冠狀病毒肺炎診療。Aebi等[11]觀察了1例接受ECMO及血濾治療的新生兒腺病毒感染患者，應(yīng)用利巴韋林20 mg/(kg·d)治療，患者在治療過程中血藥濃度較低，但在48 h后病毒培養(yǎng)為陰性。Sargel等[12]觀察了1例接受ECMO及血濾治療的呼吸道合胞病毒合并副流感病毒感染患兒。在研究中發(fā)現(xiàn)ECMO管路可能會造成19%的利巴韋林(16 mg/kg，q6h)損耗。但在此期間，患兒血藥濃度波動在7.22～10.31 mg/L(利巴韋林中位有效劑量為2～8 mg/L)，據(jù)此得出結(jié)論：在ECMO的治療過程中，給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的利巴韋林可有效降低病毒載量。但以上研究均為針對嬰幼兒的個(gè)案報(bào)道，對于利巴韋林在ECMO中的藥代動力學(xué)變化仍需要進(jìn)一步的研究。其他對于新型冠狀肺炎可能有效的藥物目前尚無研究報(bào)道。

2.1.2 奧司他韋 目前，在ECMO的治療過程中，研究比較多的抗病毒藥物為奧司他韋。奧司他韋是前體藥物，可迅速轉(zhuǎn)化奧司他韋羧酸鹽即活性代謝物。前期以兒童為研究對象的研究表明，ECMO對奧司他韋的PK影響并不顯著。在Wildschut等[13]的研究中，共納入3例患兒(年齡6～15歲)，同時(shí)接受ECMO及血濾治療，奧司他韋給藥劑量為常規(guī)劑量2倍，測定患兒的血藥濃度，2例患兒的奧司他韋羧酸鹽血藥濃度明顯升高，可能與給藥劑量增加及患兒的腎功能損害有關(guān)。在一項(xiàng)針對成人接受ECMO治療的前瞻性研究中，納入14例成人作為研究對象，將患者的相關(guān)PK參數(shù)與既往健康志愿者數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。研究證明，在ECMO治療期間，患者的穩(wěn)態(tài)分布容積顯著增加(179 L/kgvs.26l L/kg)，這可能與循環(huán)回路增加有關(guān)，然而，患者的特殊病理狀態(tài)也需要考慮在內(nèi)[14]。Eyler等[15]觀察了12例應(yīng)用奧司他韋的患者，其中8例只接受ECMO治療，4例同時(shí)進(jìn)行腎臟替代治療及ECMO治療。12例患者中奧司他韋平均最大血藥濃度和時(shí)間曲線下面積(AUC0～12h)的中位數(shù)分別為83.4 ng/ml和216 ng·h/ml，靜-靜脈血液透析對奧司他韋和奧司他韋羧化物的平均清除率分別為33.8 ml/min和50.2 ml/min，而ECMO裝置中膜氧合器前后的血藥濃度無明顯差異，因此，腎臟替代治療是奧司他韋重要的清除途徑。Lemaitre等[16]研究發(fā)現(xiàn)，ECMO對奧司他韋藥代動力學(xué)無影響。因此，腎功能及消化系統(tǒng)功能正常的ECMO患者，應(yīng)用常規(guī)劑量奧司他韋即可達(dá)到有效血藥濃度[1]。

2.2 抗菌藥物

2.2.1 氨基糖苷類 氨基糖苷類屬于水溶性抗生素，其蛋白結(jié)合率小于30%。此類抗生素具有較低的Vd，同時(shí)主要經(jīng)過腎臟消除，其PK/PD治療靶值為血藥峰濃度(Peak concentration，Cmax)與最低抑菌濃度(Minimal inhibitory concentration，MIC)的比值≥8～10[17]。在幾項(xiàng)小規(guī)模的針對危重患兒使用ECMO的研究認(rèn)為，氨基糖苷類抗生素的PK變化為Vd增加，而藥物的清除率降低[18]。在一項(xiàng)前瞻性、觀察性的單中心研究中，Ruiz-Ramos等[19]觀察了ECMO和心室輔助裝置(Ventricular assist device,VAD)對9例危重患者阿米卡星PK的影響。在此研究中，與未使用ECMO的危重患者相比，使用ECMO患者其Vd有所升高 (0.35 L/kgvs. 0.29 L/kg)，但二者的清除率相似[0.040 L/(kg·h)vs. 0.041 L/(kg·h)]。在Touchard等[20]的一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性、觀察性研究中，納入106例使用ECMO的患者，其中41例患者的阿米卡星峰濃度低于60 mg/L，27例患者的阿米卡星峰濃度高于80 mg/L，此研究認(rèn)為影響患者藥物濃度的主要因素為患者的BMI以及24 h的液體平衡。此研究也得到其他危重患者研究數(shù)據(jù)支持，即無論患者治療過程中是否使用ECMO，氨基糖苷類抗生素PK/PD參數(shù)相似[21-22]。綜合考慮氨基糖苷類抗生素的PK相關(guān)參數(shù)在ECMO 治療過程中變化不大，可能不需要特殊劑量調(diào)整[4]。同時(shí)鑒于氨基糖苷類可監(jiān)測藥物濃度，建議對于危重患者監(jiān)測藥物濃度，以更好地指導(dǎo)臨床用藥。

2.2.2 β-內(nèi)酰胺類 β-內(nèi)酰胺類抗生素屬于水溶性抗生素，大多數(shù)品種蛋白結(jié)合率較低。此類抗生素具有較低的Vd，同時(shí)主要經(jīng)過腎臟消除[18]。目前大多數(shù)研究認(rèn)為，ECMO對β-內(nèi)酰胺類抗生素的影響較小[23-24]。然而Jaruratanasirikul等[25]研究認(rèn)為，ECMO可以改變危重患者的PK參數(shù)。在最近的一項(xiàng)研究中，對10例使用ECMO治療的患者進(jìn)行PK相關(guān)參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)使用ECMO患者與未使用ECMO患者相比亞胺培南Vd有所升高 (0.54 L/kgvs. 0.39 L/kg)，清除率降低[0.15 L/(kg·h)vs. 0.39 L/(kg·h)]，然而，通過PK估算，無論危重患者是否使用ECMO，其PK參數(shù)大體一致[26]。Hanberg等[23]的研究表明，在應(yīng)用ECMO期間，美羅培南常規(guī)劑量1 g，q8h即可達(dá)到PK/PD所建議參數(shù)即游離碳青霉烯類藥物%T>MIC40%。Donadelloa等[24]對27例使用ECMO治療的患者進(jìn)行PK相關(guān)參數(shù)分析，使用ECMO患者與未使用ECMO患者相比，美羅培南Vd有所降低(0.46 L/kgvs.0.60 L/kg)，t1/2略有延長(3.0 hvs.2.9 h)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。Shekar等[27]也得到了類似的結(jié)果，使用ECMO患者與未使用ECMO患者相比，美羅培南Vd略有所升高 (0.45 L/kgvs. 0.41 L/kg)，清除率降低(7.9 L/hvs.11.7 L/h)。研究認(rèn)為，美羅培南清除率主要受腎臟替代療法的影響，美羅培南常規(guī)劑量1g，q8h即可達(dá)到治療目標(biāo)。但對于危重患者感染或患者感染的為多重耐藥甚至全耐藥的病原菌而言，為達(dá)到治療目標(biāo)，需要增加給藥劑量，提高給藥頻率及延長輸注時(shí)間。已有研究表明，對于重癥患者，β-內(nèi)酰胺類抗生素的%T>MIC越高，療效越好[28]。因此，有研究認(rèn)為，對于需要使用ECMO的危重患者，在治療期間不應(yīng)使用β-內(nèi)酰胺類的常規(guī)劑量，而應(yīng)該增加藥物劑量[4]。

2.3 糖肽類

2.3.1 替考拉寧 替考拉寧為親水性抗生素，蛋白結(jié)合率為90%，Vd在0.7～1.4 L/kg，主要通過腎臟清除，一般認(rèn)為其谷濃度在10～20 mg/L可達(dá)到治療效果[18]。Wi等[29]的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用替考拉寧及血液透析的患者中，替考拉寧的PK參數(shù)顯著改變。在此研究中所有患者接受VA-ECMO治療，其Vd和清除率分別為1.29 L/kg和0.01 L/(kg·h)。同時(shí)研究表明，ECMO可顯著影響中央室Vd(相較于未用ECMO時(shí)降低34%)，增加周圍室Vd(相較于未用ECMO升高50%)。替考拉寧(負(fù)荷劑量400 mg，q12h，維持劑量400 mg，qd)僅能使3.16% 的患者達(dá)到有效血藥濃度，若聯(lián)合腎臟替代療法達(dá)標(biāo)率更低。因此，建議在ECMO治療期間，替考拉寧負(fù)荷劑量為12 mg/kg，q12h(前3～5劑)，維持劑量調(diào)整至12 mg/kg，q24h，注意監(jiān)護(hù)患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)[1]。

2.3.2 萬古霉素 萬古霉素為親水性抗生素，蛋白結(jié)合率50%，其Vd較低，主要通過腎臟清除，針對葡萄球菌其PK/PD靶值為AUC0～24/MIC≥400[28]。根據(jù)新生兒在治療期間應(yīng)用ECMO的數(shù)據(jù)表明，萬古霉素的Vd增加，清除率下降[18]。在Donadello的研究中，使用ECMO和未使用ECMO，其萬古霉素的Vd分別為1.411 L/kg和1.32 L/kg。此研究還發(fā)現(xiàn)，同時(shí)接受ECMO和腎臟替代治療的患者，萬古霉素的清除率顯著降低，因此，應(yīng)考慮對此類患者進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，以避免萬古霉素蓄積，發(fā)生不良反應(yīng)[30]。

一項(xiàng)回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，使用ECMO和未使用ECMO的危重患者，其萬古霉素的Vd分別為0.65 L/kg和0.68 L/kg，清除率分別為0.07 L/(kg·h)和0.09 L/(kg·h)。在第4次給予萬古霉素前測定藥物血藥濃度，使用ECMO的20例患者中僅1例患者達(dá)到目標(biāo)濃度范圍(15～20 mg/kg)，而在未使用ECMO的60例患者中,40例患者達(dá)到目標(biāo)濃度。使用ECMO的患者與未使用ECMO的患者相比，達(dá)到目標(biāo)血藥濃度所需要的時(shí)間更長(84.59 hvs.57.41 h，P=0.013)，此研究認(rèn)為，萬古霉素常規(guī)劑量可能很難達(dá)到治療靶值[31]。Moore等[32]的研究也得到類似的結(jié)果，對于使用ECMO患者常規(guī)劑量的萬古霉素給藥劑量(15～20 mg/kg，q8h～q12h)可能不能夠達(dá)到有效的治療濃度。因此，基于以上研究，有研究者認(rèn)為，對于使用ECMO的嚴(yán)重感染患者，一種方案為給予萬古霉素負(fù)荷劑量25～30 mg/kg，維持劑量為30～40 mg/(kg·d)，同時(shí)注意血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量；第二種方案為給予萬古霉素負(fù)荷劑量35 mg/kg，后續(xù)持續(xù)輸注萬古霉素[4]。

2.4 抗真菌藥物 研究表明,在ECMO的使用過程中，成人患者最常見的病原體感染為念珠菌感染，其原因可能是由于念珠菌黏附于管路中，難以清除[33]。因此，在ECMO的使用過程中，探索預(yù)防和治療ECMO的最佳抗真菌藥物劑量至關(guān)重要。Spriet等[34]觀察了1例應(yīng)用卡泊芬凈(70 mg/d)和伏立康唑的患者，在ECMO使用期間，卡泊芬凈的平均谷濃度為3.73 μg/ml，平均峰濃度為11.95 μg/ml，半衰期為13.6 h，與文獻(xiàn)報(bào)道的在健康成人中的PK參數(shù)類似[35]。在應(yīng)用ECMO之前，患者應(yīng)用伏立康唑的劑量為280 mg，q12h，其谷濃度及峰濃度分別為7.205 μg/ml和9.745 μg/ml。應(yīng)用ECMO后，研究者預(yù)計(jì)ECMO會造成藥物損耗，因此，將伏立康唑的劑量調(diào)整為400 mg，q12h，其峰、谷濃度在前期與未用ECMO相比無明顯變化，分別為7.395 μg/ml和12.185 μg/ml，這可能與ECMO的循環(huán)管路對藥物的吸附有關(guān)。但在ECMO應(yīng)用后期，其峰、谷濃度明顯升高，升高約60%，這可能與循環(huán)管路吸附飽和有關(guān)[35]。

Zhao等[36]對兩性霉素B脂質(zhì)體進(jìn)行了相關(guān)研究。與在非ECMO患者中報(bào)道的相同劑量(10 mg/(kg·d)的兩性霉素B脂質(zhì)體的PK參數(shù)相比，Vd增加了1倍以上，清除率也有所增加，以上變化使兩性霉素B脂質(zhì)體的峰濃度降低了50%，相當(dāng)于未應(yīng)用ECMO患者5 mg/(kg·d)的劑量。以上PK改變可能與患者疾病狀態(tài)有關(guān)。但通過比較膜氧合器前后的藥物濃度，藥物損耗大概在30%。因此，推薦對使用ECMO的患者增加兩性霉素B藥物劑量。但是在Shekar等[27]的研究中，認(rèn)為兩性霉素B及其脂質(zhì)體劑型常規(guī)劑量即可達(dá)到有效劑量。因此，關(guān)于在ECMO治療過程中，應(yīng)用兩性霉素B的劑量仍需要進(jìn)一步的研究[37]。

3 展望

ECMO是一種生命支持系統(tǒng)，而藥物及其他臨床治療措施是從根本上扭轉(zhuǎn)患者心肺功能恢復(fù)的根本因素，是保證成功治療的關(guān)鍵，因此，如何保證危重患者用藥的安全性和有效性至關(guān)重要。目前關(guān)于ECMO對藥物PK的影響多為小規(guī)模研究，同時(shí)研究設(shè)計(jì)的科學(xué)性值得商榷，其得出的結(jié)論僅具有參考意義，而很難據(jù)此完全指導(dǎo)臨床用藥。因此，亟待針對ECMO進(jìn)行相關(guān)PK/PD研究，以期為臨床服務(wù)。