比卡魯胺聯合戈舍瑞林間歇性給藥治療晚期前列腺癌的效果

蘭琳琳，鹿璐

(河南科技大學第一附屬醫(yī)院 a.泌尿外科；b.消化內科，河南 洛陽 471000)

前列腺癌是臨床常見男性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，且患者就診時多數已發(fā)展至晚期，常伴有膀胱浸潤、盆腔淋巴結轉移等，實施根治性手術較困難[1]。目前臨床常采用內分泌治療，能抑制晚期前列腺癌病情發(fā)展，從而延長生存時間。比卡魯胺屬于雄激素受體競爭性抑制劑，能有效抑制雄激素生理作用，影響前列腺細胞的生長與繁殖；戈舍瑞林屬于促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)，能通過下丘腦-垂體-性腺軸減少睪酮生成，但長期使用會產生諸多不良反應[2]。本研究探討比卡魯胺聯合戈舍瑞林間歇性給藥對前列腺癌的治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對象及分組 選取2017年5月至2018年 5月河南科技大學第一附屬醫(yī)院收治的前列腺癌患者86例，采用隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各43例。對照組接受比卡魯胺聯合戈舍瑞林連續(xù)給藥，年齡52～83歲，平均(67.59±7.41)歲；病程2個月～2 a，平均(1.01±0.35)a；臨床分期為T3期21例、T4期22例。觀察組接受比卡魯胺聯合戈舍瑞林間歇性給藥，年齡53～84歲，平均(68.82±7.22)歲；病程3個月～2 a，平均(0.97±0.32)a；臨床分期為T3期22例、T4期21例。兩組患者一般資料(年齡、病程、臨床分期)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經河南科技大學第一附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.1.2納入及排除標準 (1)納入標準：①經直腸指檢、彩超、CT等檢查確診為前列腺癌；②伴有排尿困難、尿頻、骨痛等；③預計生存期>1 a；④簽署知情同意書。(2)排除標準：①對本研究藥物過敏；②合并其他組織腫瘤；③心、肝、腎等重要器官功能障礙；④接受過睪丸切除、細胞毒性藥物、激素控制等治療。

1.2 治療方法(1)對照組接受比卡魯胺(上海復旦復華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20113535)聯合戈舍瑞林(AstraZeneca UK Limited，國藥準字J20160091)連續(xù)給藥，比卡魯胺口服給藥，每次50 mg，每日1次；戈舍瑞林皮下注射，每次3.6 mg，每4周1次，連續(xù)給藥。(2)觀察組接受比卡魯胺聯合戈舍瑞林間歇性給藥，用法用量同對照組，并每月對血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)進行復查，當PSA<0.2 μg·L-1時停止用藥，PSA>0.4 μg·L-1時重新用藥。兩組均治療1 a。

1.3 觀察指標

1.3.1療效 療效評價為完全緩解、部分緩解、輕度緩解和無改善。完全緩解為疼痛模擬評分(visual analogue scale，VAS)<2分，排尿梗阻明顯改善；部分緩解為VAS評分為2～4分，排尿梗阻部分改善；輕度緩解為VAS評分為5～6分，排尿梗阻稍微改善；無改善為未達到上述標準。將完全緩解、部分緩解、輕度緩解計入總有效。

1.3.2血清相關指標 治療前與治療3個月后、6個月后、1 a后兩組PSA、游離PSA(F-PSA)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。抽取患者空腹靜脈血5 mL，以3 000 r·min-1離心10 min，分離血清，采用電化學發(fā)光免疫分析法測定PSA、F-PSA水平，采用酶聯免疫吸附法測定VEGF水平。

1.3.3免疫功能相關指標 治療前與治療3個月后、6個月后、1 a后兩組免疫功能。采集患者外周血3 mL，取5 μL全血于流式細胞反應管中孵育CD3+、CD4+、CD8+單克隆抗體，加入溶血素，采用PBS洗滌、重懸細胞，于流式細胞儀中測定外周血T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4不良反應 包括骨質疏松、肝功能異常、勃起障礙、胃腸道反應。

2 結果

2.1 兩組療效比較觀察組完全緩解8例、部分緩解10例、輕度緩解13例、無改善12例，總有效率為72.09%(31/43)；對照組完全緩解6例、部分緩解8例、輕度緩解10例、無改善19例，總有效率為55.81%(24/43)。兩組患者總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.472，P=0.116)。

2.2 兩組血清相關指標比較治療3個月、6個月和1 a后兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；同時期兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平比較

2.3 兩組免疫功能相關指標比較治療3個月、6個月和1 a后兩組患者CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前兩組間患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者免疫功能相關指標比較

2.4 兩組不良反應比較觀察組發(fā)生胃腸道反應1例、肝功能異常1例；對照組發(fā)生胃腸道反應2例、肝功能異常3例、骨質疏松2例、勃起障礙2例。觀察組不良反應發(fā)生率為4.65%(2/43)，低于對照組[20.93%(9/43)]，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.108，P=0.024)。

3 討論

前列腺癌屬于雄激素依賴性腫瘤，內分泌療法是通過降低雄激素，抑制前列腺癌生長，從而延長生存時間[3]。

比卡魯胺能直接抑制雄激素，并誘導細胞凋亡，從而阻滯前列腺細胞功能，并抑制癌細胞生長繁殖[4]；戈舍瑞林能作用于下丘腦-垂體-性腺軸，從而降低血清中睪酮的濃度，并抑制癌細胞生長，發(fā)揮治療作用[5]。比卡魯胺與戈舍瑞林聯合應用治療晚期前列腺癌療效顯著，但長期連續(xù)使用會產生勃起障礙、胃腸道反應等諸多不良反應[6]。本研究采用間歇性給藥，結果顯示治療3個月、6個月和1 a后兩組患者PSA、F-PSA、VEGF水平均低于治療前。PSA是前列腺上皮細胞分泌的糖蛋白，F-PSA是血清中游離PSA，VEGF可促進新生血管，有助于腫瘤生長[7]。間歇性給藥與持續(xù)性給藥比卡魯胺聯合戈舍瑞林治療晚期前列腺癌效果均可降低VEGF、F-PSA、PSA水平，效果均明確且相當。另外，免疫功能異常是前列腺癌發(fā)病的重要環(huán)節(jié)，通過改善機體免疫環(huán)境能有效抑制生長，改善生活質量[8]。本研究結果顯示治療3個月、6個月和1 a后兩組CD3+、CD4+水平高于治療前，CD8+低于治療前。T淋巴細胞是機體免疫應答的重要細胞，CD3+是位于成熟T細胞表面的標志性分子，CD4+是輔助性T細胞，CD8+是抑制性T細胞。不同給藥方式均能調節(jié)細胞因子水平，改善免疫功能。本研究結果還顯示，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組。間歇性給藥后間歇抑制雄激素后生存的腫瘤細胞可正常分化，并恢復凋亡時間，延遲病情進入雄激素依賴階段；且會降低藥物用量，能有效減少藥物引起的不良反應。

綜上所述，比卡魯胺聯合戈舍瑞林持續(xù)性與間歇性給藥對晚期前列腺癌治療效果相當，均能降低VEGF、F-PSA、PSA水平，改善免疫功能，但間歇性給藥能減少不良反應發(fā)生。