同時(shí)性多發(fā)早期食管癌及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的臨床特征和病灶的關(guān)聯(lián)性分析

李銳，劉丹，楊薈玉，劉冰熔

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化病院，河南 鄭州 450052)

食管癌是我國(guó)常見的消化道腫瘤，以鱗狀細(xì)胞癌為主[1]。目前，內(nèi)鏡切除已成為早期食管癌(early esophageal cancers，EEC)及癌前病變的首選治療方式，5 a總生存率可達(dá)85%～95%[2]。因此，早期食管癌與癌前病變，主要是高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia，HGIN)的精準(zhǔn)診斷是改善食管癌患者預(yù)后的重要因素。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)食管內(nèi)有時(shí)存在不止1個(gè)病灶的記錄，對(duì)于上消化道內(nèi)鏡同時(shí)檢出兩個(gè)或兩個(gè)以上的早期食管惡性病變，稱之為同時(shí)性多發(fā)早期食管癌，并根據(jù)病變浸潤(rùn)深度或面積分為主要病灶與次要病灶。因此，明確多發(fā)EEC及HGIN病灶的臨床特征及病灶相互之間的關(guān)系對(duì)臨床的診療工作具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2014年8月至2020年6月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院并接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療的早期食管癌(EEC)及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變341例患者的臨床資料，其中內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多發(fā)EEC及HGIN患者21例，均為2個(gè)病灶。本研究中，重點(diǎn)分析主要病灶與次要病灶的浸潤(rùn)深度、大小、位置、病理分型等有無(wú)相關(guān)性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)組織學(xué)證實(shí)的原發(fā)性早期食管癌或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；(2)病變符合Warren和Gates標(biāo)準(zhǔn)[3]對(duì)同時(shí)性多發(fā)食管癌的定義，病變均為病理學(xué)確診的惡性腫瘤，所有惡性病變均由正常黏膜分隔，每個(gè)病變都不是另一個(gè)病變局部擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移的結(jié)果；(3)接受ESD治療。本研究符合《赫爾辛基宣言》，且患者簽署知情同意書。

1.2 相關(guān)定義早期食管鱗癌是指局限于食管黏膜層的鱗狀細(xì)胞癌，無(wú)論有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；而侵犯到黏膜下層的鱗狀細(xì)胞癌屬于淺表食管癌[2]。本研究中，在Warren和Gates標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，將同時(shí)性多發(fā)早期食管癌定義為同一內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)食管不同部位同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上的惡性病灶。高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變屬于癌前病變，是指食管鱗狀上皮異型細(xì)胞累及上皮下1/2及以上。主要病灶與次要病灶的定義[4]：(1)若病灶浸潤(rùn)深度不同，浸潤(rùn)程度最深的為主要病灶，其他病灶為次要病灶；(2)若病灶浸潤(rùn)深度相同，面積最大的為主要病灶，其他病灶為次要病灶；(3)若病灶超過2個(gè)，則將第2主要病灶視為次要病灶。根據(jù)《食管癌診療規(guī)范(2018年版)》[5]對(duì)食管癌病變位置進(jìn)行分類：頸段食管為內(nèi)鏡下測(cè)量距上切牙15～20 cm；胸上段食管為內(nèi)鏡下測(cè)量距上切牙20～25 cm；胸中段食管為內(nèi)鏡下測(cè)量距上切牙25～30 cm；胸下段食管為內(nèi)鏡下測(cè)量距上切牙30～40 cm。

1.3 觀察指標(biāo)(1)單發(fā)病變與多發(fā)病變患者的性別、年齡。(2)多發(fā)病變中主要病變與次要病變的大小、位置、病理類型以及浸潤(rùn)深度。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征341例早期食管癌或高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者中，320例為食管單發(fā)病變患者，21例為多發(fā)病變患者。多發(fā)病變患者男女比例為2∶1，單發(fā)病變患者男女比例為1.5∶1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.334,P=0.564)。多發(fā)病變患者平均年齡(66.90±6.04)歲，單發(fā)病變患者平均年齡(63.52±7.55)歲。多發(fā)病變患者年齡>65歲的占比高于單發(fā)病變患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.299,P=0.038)。見表1。

表1 多發(fā)病變與單發(fā)病變患者的臨床特征[n(%)]

2.2 主要病灶與次要病灶大小的相關(guān)性分析主要病灶與次要病灶的平均面積大小分別為(6.28±4.65)cm2和(2.47±2.78)cm2。其面積大小呈線性正相關(guān)(r=0.612，P=0.003)，見圖1。

圖1 21例多發(fā)EEC及HGIN患者主要病灶與次要病灶

2.3 主要病灶與次要病灶的位置、病理類型及浸潤(rùn)深度的關(guān)聯(lián)性分析主要病灶與次要病灶的位置無(wú)關(guān)聯(lián)性(r=0.116，P=0.615)，但是當(dāng)主要病灶位于胸上段時(shí)，次要病灶位于胸中段的可能性較大，兩者有一定的關(guān)聯(lián)性(r=0.484，P=0.025)。42.86%的主要病灶為EEC，當(dāng)主要病灶病理類型為EEC時(shí)，33.33%的次要病灶也為EEC。71.43%(15/21)的主、次要病灶病理類型具有一致性(r=0.500，P=0.026)。當(dāng)主要病灶浸潤(rùn)至M3時(shí)，60.00%的次要病灶也浸潤(rùn)至M3。80.95%(17/21)的主、次要病灶具有相同的腫瘤浸潤(rùn)深度(r=0.649，P=0.001)。見表2～5。

表2 21例多發(fā)EEC及HGIN患者主要病灶與次要病灶位置關(guān)聯(lián)性分析[n(%)]

表3 21例多發(fā)EEC及HGIN患者主要病灶與次要病灶不同位置關(guān)聯(lián)性分析[n(%)]

表4 21例多發(fā)EEC及HGIN患者的主要病灶與次要病灶的病理類型關(guān)聯(lián)性分析[n(%)]

表5 21例多發(fā)EEC及HGIN患者的主要病灶與次要病灶的浸潤(rùn)深度關(guān)聯(lián)性分析[n(%)]

3 討論

早期食管癌患者多無(wú)明顯癥狀，大多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，其5 a總生存率不足20%[2]。一項(xiàng)隨訪研究發(fā)現(xiàn)，74%的食管高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變患者隨訪期間進(jìn)展為食管癌[6]。因此，早期食管癌及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的早期發(fā)現(xiàn)與治療是需要引起我們的重視的。有研究顯示，對(duì)于食管同時(shí)有多個(gè)病灶時(shí)，可同時(shí)行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療，且治愈性切除率達(dá)92.53%[7]。但是，若內(nèi)鏡檢查時(shí)漏診部分病灶，患者預(yù)后將受到嚴(yán)重影響。因此，本研究特別關(guān)注多發(fā)EEC及HGIN的臨床特征及主次病灶之間的關(guān)聯(lián)性，提高內(nèi)鏡醫(yī)生對(duì)多發(fā)病變的認(rèn)識(shí)與重視。

Urabe等[8]研究顯示，同時(shí)性多發(fā)淺表食管癌的檢出率為12.6%。Kuwano等[9]在日本患者中發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多發(fā)食管病變的頻率更高，43例患者中有11(25.58%)例。本研究中，多發(fā)EEC及HGIN患者檢出率為6.16(21/341)%，相對(duì)偏低?？紤]可能與以下因素有關(guān)。首先，在之前的研究中，同時(shí)性多發(fā)早期食管癌被定義為包括內(nèi)鏡和外科手術(shù)治療后1 a內(nèi)在原切除部位1 cm外發(fā)現(xiàn)的新食管癌病灶[8]。然而，在本研究中，同時(shí)性多發(fā)早期食管癌被嚴(yán)格定義為僅限于初次內(nèi)鏡檢查出并同時(shí)行ESD治療的食管多個(gè)病灶。其次，患病率的不同可能反映了不同人群之間的差異，亦不除外部分患者次要病灶被遺漏的可能性。由于同時(shí)性多發(fā)食管病變可能比較常見，所以必須仔細(xì)檢查食管的其他區(qū)域，以免遺漏同時(shí)性病變。

本研究中，食管多發(fā)病變與單發(fā)病變的男女比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是多發(fā)病變患者年齡>65歲患者的占比高于單發(fā)病變患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示對(duì)于年齡>65歲的老年患者來(lái)說，需警惕食管多發(fā)病變的出現(xiàn)，在內(nèi)鏡檢查過程中需格外關(guān)注。在本研究中，主要病灶明顯大于次要病灶，且隨著主要病灶的增大，次要病灶也增大，兩者之間存在線性正相關(guān)。Kim等[10]的研究中，同時(shí)性多發(fā)早期胃癌的主要病灶與次要病灶在垂直位置上有一定的關(guān)聯(lián)性，本研究食管的主要病灶與次要病灶在垂直位置上未表現(xiàn)出明顯的關(guān)聯(lián)性，但是當(dāng)主要病灶位于胸上段時(shí)，次要病灶位于胸中段的可能性較大，兩者存在一定的關(guān)聯(lián)性。本研究結(jié)果顯示，主要病灶與次要病灶在病理類型及浸潤(rùn)深度方面相似度較高，分別為71.43%和80.95%。這一結(jié)果支持了“區(qū)域癌變”假說[10-11]。即同一個(gè)體食管內(nèi)所有黏膜均有著相同的遺傳、外界環(huán)境等致癌背景，局部會(huì)同時(shí)或先后形成腫瘤。

由于消化內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，EEC及HGIN的診斷率及治愈率顯著提高。本研究表明，多發(fā)EEC及HGIN的發(fā)生率可達(dá)6.16%，因此，早期準(zhǔn)確診斷多發(fā)EEC及HGIN至關(guān)重要。在消化內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)1個(gè)病變時(shí)，還應(yīng)該進(jìn)行更細(xì)致的內(nèi)鏡檢查以確定是否存在第2個(gè)或更多的病變。此外，在內(nèi)鏡醫(yī)生中傳播多發(fā)EEC及HGIN的概念對(duì)改善患者的預(yù)后也起到重要的作用。

綜上所述，同時(shí)性多發(fā)早期食管癌及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變主要病灶與次要病灶有一定的關(guān)聯(lián)性。內(nèi)鏡醫(yī)生在進(jìn)行內(nèi)鏡檢查時(shí)，需格外注意多發(fā)病變的可能性，仔細(xì)檢查，避免遺漏病變。