前列腺癌骨髓彌漫性癌擴散2例臨床分析

李帥 楊振 武玉東

骨髓彌漫性癌擴散(disseminated carcinomatosis of the bone marrow, DCBM)是由于癌細胞浸潤骨髓導致的腫瘤彌漫性改變，常伴有貧血、血小板減少和凝血功能異常。其原發(fā)部位見于前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃腸道癌等[1]。前列腺癌合并DCBM占骨髓轉移瘤的19.6%～29%[1-2]。晚期前列腺癌患者出現(xiàn)DCBM，病情往往進展迅速，不能有效控制原發(fā)腫瘤，提示較差預后。骨髓細胞學檢查是目前診斷癌細胞骨髓轉移有效而簡便的方法，有助于早期發(fā)現(xiàn)并干預治療，延緩疾病進展。本文報道2例前列腺癌合并DCBM患者的治療經過。

病例報告

病例1，男，45歲，于2007年因“排尿困難”就診當?shù)蒯t(yī)院，初診時TPSA為8.0 ng/ml，考慮前列腺增生，行經尿道前列腺汽化電切術，術后未做病理檢查。3個月后復查TPSA升高至60.0 ng/ml，行前列腺穿刺活檢，術后病理提示前列腺癌，核素骨顯像顯示骨轉移，予以雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy, ADT)+非甾體類抗雄激素藥物治療。2016年原治療方案失效，TPSA升高，更換為ADT+多西他賽化療。2017年4月TPSA升高至22.9 ng/ml，盆腔MRI顯示前列腺癌治療后改變，累及左側精囊腺；骨掃描示第4胸椎、第4腰椎及雙側骶髂關節(jié)考慮骨轉移，接受挽救性前列腺癌根治手術，病理分期為pT3bN1M1b，Gleason評分：3+4=7分，術后給予醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松(abiraterone acetate and prednisone, AAP)輔助治療，并間斷應用磷酸雌莫司汀。2017年7月TPSA升高至139.1 ng/ml，之后TPSA仍持續(xù)升高，腫瘤失去控制。2017年9月患者因納差、惡心、嘔吐就診。實驗室檢查：TPSA 625.9 ng/ml，WBC 8.4×109/L，Hb 102 g/L，PLT 51×109/L。給予升血小板藥物和重組人血小板生成素治療，PLT未見明顯改善。5 d后復查血常規(guī)和凝血功能，Hb降至81 g/L，PLT降至21×109/L，D-D 2.99 mg/L，F(xiàn)DP 52.59 mg/L?；颊逷LT<30×109/L，給予輸注1 U血小板，但PLT僅增加到26×109/L?；颊吣δ墚惓＃憩F(xiàn)為彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)，但由于血小板計數(shù)低，出血風險大，未給予抗凝治療。此外，外周血涂片出現(xiàn)幼稚和形態(tài)異常紅細胞，遂行骨髓穿刺，但在抽吸過程中未能獲得骨髓液，最終通過骨髓活檢明確診斷。組織病理結果顯示腫瘤骨髓轉移，診斷為前列腺癌合并DCBM，予以AAP治療原發(fā)病并應用唑來膦酸緩解骨痛。患者入院后4周內共接受7 U懸浮紅細胞和6 U血小板輸注，Hb和PLT未見明顯改善。2017年11月患者出現(xiàn)DIC復發(fā)，經積極治療后無效死亡。

病例2，男，77歲，于2020年10月因“胸悶、胸痛、骨痛1月”就診心血管內科。實驗室檢查：WBC 3.7×109/L，Hb 66 g/L，PLT 107×109/L，PT 10 s，APTT 24.8 s，F(xiàn)ib 4.13 g/L，D-D 2.13 mg/L，F(xiàn)DP 11.96 mg/L?；颊呋加泄谛牟『喜⒛δ墚惓?，給予阿司匹林和氯吡格雷抗栓治療。1周內共輸注4 U紅細胞改善貧血。隨后復查凝血功能，PT持續(xù)延長，表現(xiàn)DIC。肺動脈CTA顯示右肺動脈主干及分支栓塞，加用利伐沙班抗凝治療，肺栓塞和凝血功能有所改善。此外，外周血涂片出現(xiàn)異常形態(tài)紅細胞，遂行骨髓穿刺，病理結果顯示腫瘤細胞浸潤骨髓。患者TPSA檢測為1 086.0 ng/ml，泌尿外科會診后轉科進一步治療。盆腔MRI顯示前列腺癌累及右側精囊腺，雙側髂血管旁淋巴結轉移，髂骨、股骨頭等多發(fā)轉移。核素骨顯像顯示多發(fā)骨轉移。因患者年齡較大，患有冠心病、肺栓塞、高血壓等基礎疾病，經直腸前列腺穿刺感染風險高，故行CT引導下盆腔淋巴結穿刺活檢，病理證實為腺癌轉移，前列腺來源。基于以上結果，最終診斷為前列腺癌合并DCBM，臨床分期為T3bN1M1b，給予AAP治療原發(fā)病并應用唑來膦酸緩解骨痛。1個月后復查睪酮達去勢水平，TPSA降至47.8 ng/ml，貧血和凝血功能得到改善。2個月后復查TPSA升高至56.2 ng/ml，建議行多西他賽化療，但患者拒絕，仍予以原方案治療。隨后TPSA持續(xù)升高，于2021年4月升高至616.0 ng/ml，將阿比特龍?zhí)鎿Q為恩扎盧胺，原發(fā)疾病仍未能有效控制，1個月后患者死亡。TPSA、Hb和PLT結果見圖1。

圖1 TPSA、Hb和PLT變化曲線

討 論

在世界范圍內，前列腺癌發(fā)病率在男性惡性腫瘤中位居第二[3]。我國前列腺癌的發(fā)病率居男性惡性腫瘤第六位，且近年來呈明顯上升趨勢，嚴重影響我國男性健康[4]。約30%的前列腺癌患者初診時即存在遠處轉移[5]，且有超過80%的晚期前列腺癌患者發(fā)生骨轉移[6]，但骨髓轉移的報道較少見。目前有關前列腺癌骨髓轉移的機制尚不明確，普遍認為骨髓轉移是骨轉移進一步發(fā)展導致的。

DCBM常見的臨床表現(xiàn)有骨痛、貧血和出血傾向，某些患者表現(xiàn)出乏力、腰痛和消化系統(tǒng)等癥狀[7-9]。Nieder等[10]報道轉移性前列腺癌患者的Hb、PLT明顯降低，白細胞系統(tǒng)似乎沒有受到影響。本文病例1出現(xiàn)DCBM后Hb和PLT明顯降低，白細胞計數(shù)維持在正常范圍內；病例2 Hb和PLT持續(xù)降低，白細胞計數(shù)在短暫降低后恢復正常。本文的報道與上述研究結果基本一致。但是單純的貧血可能是由于ADT治療引起的[11]。DCBM的明確診斷需依靠骨髓穿刺和(或)活檢，但不是所有患者骨髓穿刺或活檢的結果都為陽性，僅有60%的DCBM患者通過穿刺或活檢能尋找到癌細胞[12]。約50%的DCBM患者在穿刺時出現(xiàn)干抽或稀釋[7]，可能是由于癌細胞在骨髓中呈局灶性浸潤以及癌細胞釋放纖維生長因子導致骨髓纖維化[13-14]。因此在骨髓穿刺過程中出現(xiàn)干抽現(xiàn)象，應當進一步行骨髓活檢明確診斷。本文病例1在行骨髓穿刺時出現(xiàn)干抽，未能獲取骨髓液，通過骨髓活檢診斷為DCBM。核素骨顯像在評估骨轉移中有重要作用，但骨顯像陰性的患者也會出現(xiàn)DCBM。Kato等[9]報道1例核素骨顯像陰性，但骨髓活檢顯示癌細胞浸潤。因此當前列腺癌患者出現(xiàn)貧血、血小板減少和凝血功能異常，無論核素骨顯像有無提示轉移，均應行骨髓穿刺或(和)活檢進一步明確是否發(fā)生DCBM。

前列腺癌合并DCBM尚無統(tǒng)一的治療標準。目前的治療原則仍以治療原發(fā)疾病為基礎，輔助對癥治療。本文病例1在應用幾乎所有治療方案失效后，病情迅速進展，出現(xiàn)DCBM，原發(fā)疾病不能得到有效控制，最終死于DIC。病例2確診前列腺癌后給予AAP治療，1個月后TPSA由1 086.0 ng/ml降低至47.8 ng/ml，凝血功能得到改善，但Hb僅增加了11 g/L，可能是由于ADT治療影響Hb升高[11]。但2個月后TPSA再次升高至56.2 ng/ml，將阿比特龍?zhí)鎿Q為恩扎盧胺，原發(fā)疾病仍未能得到有效控制，原因可能是兩種藥物均作用于雄激素受體，存在交叉耐藥[15]。國內外指南均不推薦兩個新型抗雄治療的序貫治療或推薦級別降低[16-17]。

實體腫瘤合并DCBM的患者往往提示較差預后[2]。有研究表明在轉移性前列腺癌患者中貧血與短生存期有關[18]。一項回顧性分析前列腺癌骨轉移合并貧血和血小板減少的患者，Hb<100 g/L的中位生存期為5.4個月，PLT<50×109/L的生存期為3周至4個月[10]。本文病例1發(fā)現(xiàn)Hb降至81 g/L、PLT降至21×109/L時，予以營養(yǎng)支持和輸血等對癥治療，2個月后患者死于DIC，其生存期為2個月，與上述研究結果一致。病例2在隨訪6個月后原發(fā)病未能得到有效控制，Hb降至82 g/L，PLT降至47×109/L，1個月后經治療無效死亡，其生存期僅為1個月。

前列腺癌合并DCBM鮮有報道，但臨床實際中可能并不少見。對于合并貧血、血小板減少和凝血功能異常的前列腺癌患者，無論核素骨顯像有無提示骨轉移，均應行骨髓穿刺或(和)活檢進一步明確是否發(fā)生DCBM。前列腺癌合并DCBM的患者易出現(xiàn)DIC，應及時監(jiān)測凝血功能，早期發(fā)現(xiàn)并干預治療，可有效延緩病情進展。前列腺癌合并DCBM的患者，仍以治療原發(fā)疾病為主，主要是以ADT為基礎的綜合治療，但其預后較差，尤其出現(xiàn)血小板顯著降低時(<50×109/L)，通常短期內死亡。