少針陽性前列腺穿刺活檢的臨床病理意義

黃超 劉正升 王濤 王雪剛 李偉 張開顏 吳準 邢金春

前列腺穿刺活檢作為診斷前列腺癌的金標準，對早期發(fā)現(xiàn)局限性前列腺癌具有重要意義。隨著以PSA為基礎的篩查廣泛開展，越來越多的穿刺單針陽性前列腺癌被檢出。對于單針陽性結果，以往認為多屬于臨床無意義前列腺癌，可以采取主動監(jiān)測方案。但在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)部分此類患者行前列腺癌根治術后病理分級、分期升高，并非臨床無意義前列腺癌。另外，對于穿刺結果為2針或3針陽性的病例，似乎也存在根治術后病理結果偏差，這意味著這些患者的活檢病理結果不能預判疾病危險度及指導治療。為了探究這類少針陽性前列腺穿刺病理結果的臨床價值及可能影響術后病理升級的危險因子，本研究回顧性分析了我科數(shù)據(jù)，并尋找能提示低估病理分級的有關因素，以期對臨床診療提供一定參考。

對象與方法

一、研究對象

收集2012年2月至2021年5月于我科行至少12針的前列腺系統(tǒng)穿刺活檢檢出前列腺癌并行前列腺癌根治術患者的臨床病理資料，其中經(jīng)病理確診為前列腺癌且穿刺陽性針數(shù)為1～3針的病例58例。前列腺穿刺方式采用超聲引導下經(jīng)直腸或經(jīng)會陰途徑，前列腺癌根治術采用腹腔鏡或機械臂輔助方式，根治術前均未行內(nèi)分泌治療、放療、消融術、局部電切治療等。所有患者穿刺術前均行PSA檢查及前列腺MRI增強掃描。統(tǒng)計患者的年齡、PSA值、MRI結果有無可疑病灶、前列腺體積、PSA密度(PSA density, PSAD)值、穿刺病理分級及Gleason評分、單針穿刺樣本腫瘤組織占前列腺組織的百分比、前列腺癌根治術后病理分級及Gleason評分。其中，對于2針或3針穿刺的陽性病例，取Gleason評分最高的一針及對應的腫瘤組織百分比作為統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

二、統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。應用Kappa檢驗評價前列腺穿刺活檢與根治術后病理Gleason評分的一致性。按配對穿刺與根治術后Gleason評分分組行Wilcoxon符號秩和檢驗，比較其差異有無顯著性。應用二元多因素Logistic回歸分析前列腺癌術后病理分級升高的可能危險因素。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線預測有關危險因素的準確性，找出最佳預測值。比較單針、2針及3針陽性對術后病理分級預測的差異。

結 果

58例前列腺癌患者平均年齡66.1(54～78)歲，平均前列腺體積47.6(7.8～116.8)ml,穿刺前血清PSA平均為13.9(5.63～53.68)ng/ml，其中≤10 ng/ml者24例，>10 ng/ml者34例。平均PSAD 0.4(0.08～1.93)。術前MRI增強掃描存在可疑病灶38例，無可疑病灶20例。穿刺針數(shù)平均14.7(12～19)針，單針陽性27例、2針陽性24例、3針陽性7例，每針中最大陽性腫瘤占比平均為24.3%(3%～90%)，其中≤25%有35例、>25%且≤50%有14例、>50%且≤75%有6例、>75%有3例。按照國際泌尿病理學會(International Society of Urological Pathology, ISUP)病理分級，穿刺結果Gleason評分6分35例、3+4分16例、4+3分4例、8分1例、9或10分2例；根治術后Gleason評分6分17例、3+4分22例、4+3分10例、8分6例、9或10分3例。發(fā)生術后病理分級升高25例，占43.1%；分級一致33例，占56.9%，無分級降低病例。25例根治術后Gleason評分升級情況見表1。

表1 術后病理分級升高分布情況

按穿刺病理與根治術后病理分級分組，應用Kappa檢驗分析兩組的一致性，Kappa值=0.387，<0.4(P<0.01)，認為穿刺病理與根治術后病理Gleason評分一致性較差，進一步行Wilcoxon符號秩和檢驗提示兩組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。應用二元多因素Logistic回歸分析可能影響根治術后病理分級升高的危險因素，按照逐步向前回歸法矯正混雜因素，結果顯示僅穿刺樣本腫瘤組織百分比(校正OR=0.342，P<0.05)是影響根治術后病理分級升高的保護因素，其他因素包括年齡、MRI結果、PSA、PSAD、穿刺針數(shù)、陽性針數(shù)等均無顯著性意義。穿刺標本腫瘤組織百分比每增加一個百分比，病理Gleason評分發(fā)生低估的優(yōu)勢減少34.2%(95%CI：0.156～0.750)(表2)。

表2 多因素回歸分析穿刺病理Gleason評分低估的可能危險因素

對穿刺標本腫瘤組織百分比作為可能影響術后病理升級危險因素的預測效果進行ROC曲線分析(圖1)，曲線下面積為0.696，標準誤為0.069，95%CI：0.562～0.831，表明其預測效果較好。從曲線上計算可得，當其值取25%時預測效果相對最好，此時敏感度為54.5%，特異度為80.0%。

圖1 ROC曲線分析穿刺標本腫瘤組織百分比對術后病理升級的預測效果

為了了解單針陽性、2針陽性、3針陽性組在發(fā)生術后Gleason評分升高方面有無差異，我們采用卡方檢驗進行兩組間各自比較，結果顯示單針陽性組與2針陽性組χ2=0.216，P=0.642(表3)，說明兩組在術后Gleason評分一致性上沒有顯著差異。對于3針陽性組，由于其例數(shù)過少，統(tǒng)計上效能不足，尚不能通過卡方檢驗證實其與單針陽性組及2針陽性組是否存在差異。

表3 不同針數(shù)陽性組術后Gleason評分一致情況[例(%)]

討 論

近10余年來，隨著PSA篩查的廣泛開展，前列腺穿刺活檢術發(fā)現(xiàn)單針陽性前列腺癌的比率越來越多。然而，目前對穿刺活檢單針陽性前列腺癌的臨床病理意義的認識并不統(tǒng)一。以往觀點認為這類單針陽性病例多屬于極低危、低分級、微小癌灶的臨床無意義前列腺癌，對于適當選擇的這些病例，在治療上可行主動監(jiān)測或局部治療[1]。穿刺活檢單針陽性是否都是低危型前列腺癌，這存在爭議。近年來許多研究證實單針陽性前列腺癌患者行根治術后可能出現(xiàn)不同程度病理分期、分級升高。日本一多中心研究回顧了503例穿刺活檢單針陽性前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)其根治術后病理分期升級為T2c有258例(51.3%)；Gleason評分升高者達160例(32%)[2]。國內(nèi)有單中心小樣本數(shù)據(jù)報道，單針陽性的前列腺癌行根治術后只有31.1%為單側病灶，66.7%的患者出現(xiàn)術后分期升高，37.8%的患者術后Gleason評分升高[3]。據(jù)此，穿刺單針陽性前列腺癌的病理分期、分級與根治術后的結果存在顯著差異，因此其不能完全提示患者危險度及預后情況。本研究中，穿刺單針陽性患者中有13例(占48.1%)發(fā)生術后病理分級升高，這與上述文獻報道相比相對增多。本研究中，除了單針陽性外我們還合并納入了2針及3針陽性病例，其總體發(fā)生術后病理分級升高25例(占43.1%)，統(tǒng)計分析表明這一集合同樣存在術后病理分級一致性較差的情況。

Gleason評分作為前列腺癌病理分級最重要的參考系統(tǒng)，在判斷腫瘤危險度、選擇治療方案、判斷患者預后方面具有一定參考作用。發(fā)生前列腺穿刺活檢低估Gleason評分的原因是多方面的。首先，前列腺癌本身具有多灶性及惡性度分布不均的特點，有研究證實前列腺穿刺活檢單針陽性者絕大多數(shù)腫瘤呈多灶性分布[4]。穿刺活檢作為抽樣檢查，不可避免會發(fā)生一定程度的抽樣誤差，這種誤差可以通過不斷增加穿刺針數(shù)來相對降低，有研究證實10針以上穿刺活檢相比6針法穿刺能顯著改善術后病理一致性[5]。其次，Gleason評分系統(tǒng)對樣本質量及病理醫(yī)師水平具有一定要求，在實際工作中，由于術者穿刺能力差異，對于某些微灶性病變可能穿不到癌灶中心部分，此外有些穿刺得到的前列腺組織長度不足，這些都可能造成漏診或分級偏低[6]。另外穿刺和根治術標本的病理檢查不是由同一個病理醫(yī)師完成，也可能發(fā)生主觀誤差。在本研究中，由于實際工作局限，穿刺操作并不是同一醫(yī)師完成，大部分病例的穿刺和根治術標本也都不是同一病理醫(yī)師判讀。

對于術后病理分級升高的預測因素，在不區(qū)分陽性針數(shù)的情況下，有研究認為PSAD與術后Gleason評分升高有顯著關聯(lián)，并且升高者更可能發(fā)生包膜外侵犯、精囊侵犯、切緣陽性等預后不良情況[7-8]。Milonas等[8]分析了241例穿刺Gleason評分6分術后評分一致或升高為7分以上的病例，其中高達40%發(fā)生術后病理升級，該研究認為PSAD和前列腺重量可以作為術后病理升級的獨立預測因素。而對于單針陽性的情況，相關報道還比較有限。國內(nèi)郝一昌等[9]研究了53例穿刺單針陽性的前列腺癌病理資料，將穿刺樣本腫瘤組織百分比按5%上下劃分兩組，認為穿刺樣本腫瘤組織百分比與根治術后病理分期升級與否沒有相關性，但在微灶癌(癌占前列腺體積<5%)與非微灶癌組間有顯著差異。國外也有研究表明穿刺Gleason評分、陽性針數(shù)及穿刺樣本腫瘤組織百分比與術后證實微灶癌有顯著關聯(lián)，但基于這些臨床參數(shù)預測微灶癌而行主動監(jiān)測仍有一定風險[10]。

本研究結果支持少針穿刺陽性前列腺癌仍有較大概率發(fā)生術后病理分級升高，不能單憑穿刺及術前其他臨床資料推斷為低危型前列腺癌，該結果符合目前多數(shù)研究結論。在探究Gleason評分升高的危險因素中，我們發(fā)現(xiàn)穿刺樣本腫瘤組織百分比具有一定預測價值。其中穿刺樣本腫瘤組織百分比在一些文獻報道中也有同樣結論[3]。通過ROC曲線分析，我們認為當穿刺樣本腫瘤組織百分比>25%時，80.0%的患者會發(fā)生術后Gleason評分升高，這一參數(shù)對于臨床上醫(yī)師懷疑穿刺活檢的病理分級被低估可能具有一定參考價值。

本研究還發(fā)現(xiàn)穿刺2針陽性前列腺癌在發(fā)生術后病理分級升高方面相比單針陽性者并無顯著差異。目前多數(shù)研究認為多針陽性者相比單針陽性者更不容易出現(xiàn)術后病理評分升高[11]。但是對于多針陽性具體為多少針，幾針陽性的病例在術后病理評分一致性上更好沒有太多的研究。從理論上看，穿刺陽性針數(shù)越多，其最高Gleason評分就應該越接近根治術后總體評分。本研究初步判定，對穿刺2針甚至可能3針陽性的病例仍然有較高的術后病理分級升高風險，其升高比例相比單針陽性者沒有顯著統(tǒng)計學差異。我們推測，如果進一步納入更多陽性針數(shù)研究，有可能得到比較明確的陽性針數(shù)臨界值，以確定其在術后病理分級一致性上的預判價值。

總之，本研究納入了58例穿刺陽性針數(shù)在1～3針的前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)根治術后有43.1%的患者發(fā)生病理分級升高，不論是單針或2針陽性病例，這一風險均沒有減少。穿刺樣本腫瘤組織百分比對于預測術后Gleason評分升高具有一定價值。對于穿刺少針陽性前列腺癌，目前尚不能依據(jù)術前有關參數(shù)預判其危險度及選擇主動監(jiān)測或局部治療。更多大規(guī)模、前瞻性的研究有待進行，以探究穿刺少針陽性前列腺癌及其臨床病理意義。