經(jīng)尿道銩激光膀胱腫瘤切除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌療效的Meta分析

申宵茹 高海濤 蒙春楊 劉峻澤 杜浩文 胡強

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其中95%以上是尿路上皮癌[1]。根據(jù)腫瘤侵襲的深度，可分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer, MIBC)。NMIBC約占新確診膀胱癌的75%～80%[2]。目前，NMIBC的標準治療手段是經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)(plasmakinetic resection of bladder tumor, PKRBT)，結(jié)合術(shù)后膀胱灌注化療或輔助免疫灌注治療[3]。雖然，PKRBT已經(jīng)是非常成熟的技術(shù)，但是，如果腫瘤貼近輸尿管開口位置，則很難確定切割的深度；如果腫瘤生長靠近側(cè)壁，則容易引起閉孔神經(jīng)反射，導(dǎo)致膀胱穿孔等嚴重并發(fā)癥[4]。近年來銩激光技術(shù)逐漸在泌尿外科領(lǐng)域被使用，成為治療NMIBC的一項新選擇，其具有精準的切割、良好的止血效果、術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥少等特點[5]，基于此，本研究通過篩選已發(fā)表的相關(guān)文獻，運用循證醫(yī)學手段，更系統(tǒng)地比較經(jīng)尿道銩激光膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral thulium laser resection of bladder tumor, TmLRBT)和PKRBT治療NMIBC的療效，為臨床選擇治療方案提供更可靠的證據(jù)。

對象與方法

一、文獻檢索策略

在PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索時限為建庫至2021年4月，文獻語種限定中文或英文。使用以下檢索詞：“膀胱癌”或“膀胱腫瘤”或“非肌層浸潤性膀胱癌”、“經(jīng)尿道切除”或“切除”、“銩激光”、“療效”、“bladder cancer”或 “bladder tumor”或“bladder carcinoma”或 “noninvasive bladder cancer”、“plasmakinetic resection”或“resection”、“thulium laser”、“efficacy”，以盡可能的識別所有的研究。此外還對納入的參考文獻和重要會議記錄進行了手工檢索。檢索步驟由2位作者獨立完成，對于意見不一的結(jié)果，由2位作者討論一致而得出最終結(jié)果，若討論后仍無法解決，則由第3位通信作者協(xié)助討論解決。檢索流程如圖1所示。

圖1 Meta分析的文獻檢索流程

二、文獻納入及排除標準

將經(jīng)尿道銩激光和等離子電切術(shù)治療NMIBC的對比研究納入本Meta分析中。納入標準：①優(yōu)先納入隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，其次納入前瞻性試驗，最后納入回顧性試驗；②研究對象均經(jīng)CT、MRI等影像學檢查，綜合評估后確診為NMIBC，并且有明確的病理診斷結(jié)果證實；③干預(yù)措施，實驗組采用TmLRBT術(shù)式，對照組采用PKRBT術(shù)式。排除標準：①非對照試驗研究；②研究數(shù)據(jù)不全或缺失；③研究數(shù)據(jù)來源于動物實驗或理論分析；④確診為MIBC；⑤合并其他疾病需要行其他的手術(shù)治療；⑥文獻類型是個案報道、評論、綜述、信函。

三、納入文獻質(zhì)量及證據(jù)級別的評價

對于RCT研究使用Jadad量表[6]進行評分，總分7分，4分及以上被認為是高質(zhì)量研究?；仡櫺匝芯渴褂眉~卡斯爾-渥太華(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)量表，量表總共9星，6星及以上被認為是高質(zhì)量研究[7]。同時，根據(jù)英國牛津循證醫(yī)學中心評定標準進行證據(jù)級別評價。

四、資料提取

采用辦公軟件Excel提前設(shè)計好表格，對所有納入的文獻進行獨立的管理和提取。所提取的資料包括以下特征：文獻語種、第一作者姓名、發(fā)表年份、研究設(shè)計類型、各組納入樣本量、手術(shù)方式、圍手術(shù)期指標及術(shù)后不同時間節(jié)點的復(fù)發(fā)率。圍手術(shù)期指標包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間、術(shù)后膀胱沖洗時間、閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔、膀胱刺激征，術(shù)后不同時間節(jié)點的復(fù)發(fā)率包括術(shù)后1年復(fù)發(fā)率及術(shù)后2年復(fù)發(fā)率。

五、統(tǒng)計學方法

所有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計和Meta分析采用Stata軟件，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義，合并統(tǒng)計量分別采用均數(shù)差(mean difference,MD)和比值比(odds ratio,OR)對連續(xù)型變量和二分類變量數(shù)據(jù)進行評價，并且計算出兩類數(shù)據(jù)的95%CI。對各研究結(jié)果的異質(zhì)性分析使用I2檢驗來進行驗證，若I2<50%時，則合并結(jié)果的異質(zhì)性在可接受的范圍內(nèi)，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型；反之，若合并結(jié)果的異質(zhì)性較大，則應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型。對異質(zhì)性大的結(jié)果，進行相關(guān)的敏感性分析，以驗證結(jié)果的穩(wěn)定性。

結(jié) 果

一、納入研究的基本情況

經(jīng)過系統(tǒng)的檢索和嚴格按照納入、排除標準篩選文獻，有17篇文獻最終被納入本Meta分析，其中包含7篇英文研究，10篇中文研究。通過比較所有納入患者的一般資料，包括患者年齡、性別、腫瘤大小、數(shù)目、部位，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.5)，具有可比性。所納入研究的基本特征及相關(guān)證據(jù)級別評價見表1，相關(guān)的文獻質(zhì)量評價見表1。

表1 納入研究的基本特征

二、Meta分析結(jié)果

1.手術(shù)時間：共有17篇文獻對兩組的手術(shù)時間進行了比較，總計納入2 249例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較高(I2=96.5%)，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在手術(shù)時間方面差異無統(tǒng)計學意義(MD=0.54，95%CI：-3.66～4.75，P=0.800)，見圖2。

圖2 手術(shù)時間的Meta分析結(jié)果

2.術(shù)中出血量：共有10篇文獻對兩組的術(shù)中出血量進行了比較，總計納入1 227例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較高(I2=98.9%)，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在術(shù)中出血量的比較差異有統(tǒng)計學意義(MD=-13.78，95%CI：-18.38～-9.18，P<0.001)，見圖3。

圖3 術(shù)中出血量的Meta分析結(jié)果

3.術(shù)后住院時間：共有16篇文獻對兩組的術(shù)后住院時間進行了比較，總計納入1 957例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較高(I2=98.0%)，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在術(shù)后住院時間的比較差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.68，95%CI：-2.39～-0.96，P<0.001)，見圖4。

2.4.1 HPLC指紋圖譜的生成 取5批樣品各適量，按“2.2.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1”項下色譜條件進樣測定，采用《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)（2004 A版）》對5批樣品的HPLC圖譜進行分析，得HPLC指紋圖譜，詳見圖1、圖2。

圖4 術(shù)后住院時間的Meta分析結(jié)果

4.術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間：共有14篇文獻對兩組的術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間進行了比較，總計納入1 791例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較高(I2=97.9%)，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間的比較差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.07，95%CI：-1.51～-0.63，P<0.001)，見圖5。

圖5 術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間的Meta分析結(jié)果

5.術(shù)后膀胱沖洗時間：共有8篇文獻對兩組的術(shù)后膀胱沖洗時間進行了比較，總計納入914例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較高(I2=99.4%)，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在術(shù)后膀胱沖洗時間的比較差異有統(tǒng)計學意義(MD=-14.21，95%CI：-16.72～-11.70，P<0.001)，見圖6。

圖6 術(shù)后膀胱沖洗時間的Meta分析結(jié)果

6.閉孔神經(jīng)反射：共有13篇文獻對兩組的閉孔神經(jīng)反射發(fā)生情況進行了比較，總計納入1 648例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較低(I2=0%)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在閉孔神經(jīng)反射發(fā)生方面差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.06，95%CI：0.03～0.12，P<0.001)，見表2。

7.膀胱穿孔：共有9篇文獻對兩組的膀胱穿孔發(fā)生情況進行了比較，總計納入1 167例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較低(I2=0%)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在膀胱穿孔發(fā)生方面差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.12，95%CI：0.04～0.32，P<0.001)，見表2。

8.膀胱刺激征：共有4篇文獻對兩組的膀胱刺激征發(fā)生情況進行了比較，總計納入374例患者。異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較高(I2=69.7%)，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在膀胱刺激征發(fā)生方面差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.28，95%CI：0.09～0.90，P<0.001)，見表2。

9.術(shù)后復(fù)發(fā)率：共有6篇文獻對兩組的術(shù)后1年復(fù)發(fā)率進行了比較，總計納入875例患者，異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性高(I2=55.1%)，因此應(yīng)用隨機效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在術(shù)后1年復(fù)發(fā)率的比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.82，95%CI：0.59～1.15，P=0.250)。共有2篇文獻對兩組的術(shù)后2年復(fù)發(fā)率進行了比較，總計納入566例患者，異質(zhì)性結(jié)果提示各研究間異質(zhì)性較低(I2=0%)，因此應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT組和PKRBT組在術(shù)后2年復(fù)發(fā)率的比較差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.60，95%CI：0.40～0.92，P=0.018),見表2。

表2 各項并發(fā)癥和術(shù)后復(fù)發(fā)率指標的Meta分析結(jié)果

三、敏感性分析

討 論

PKRBT是治療NMIBC的標準手術(shù)方式，其具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快，能保留膀胱進而提高患者生活質(zhì)量的特點。但是，PKRBT也會引發(fā)一些并發(fā)癥，如閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔等[25]。PKRBT術(shù)中切除的腫瘤組織在進行病理檢查時，因缺少完整的肌肉層和腫瘤邊緣，會對準確評估腫瘤病理分期造成一定的影響[26-28]。另外，此手術(shù)方式不適用于長期使用抗凝藥物的患者和安裝人工起搏器的患者，因為手術(shù)中的電流流動可能會干擾起搏器的正常工作，引起心臟驟停的嚴重風險[29]。Campbell[5]在一項報告中總結(jié)了激光在泌尿外科的使用，其中經(jīng)尿道激光膀胱腫瘤切除術(shù)在20世紀開始出現(xiàn)，近年來激光技術(shù)逐漸得到發(fā)展，其中銩激光手術(shù)在泌尿外科領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。銩激光具有出血少、并發(fā)癥少、切割精準、切除的組織完整、手術(shù)安全性高等特點，可以準確地進行病理評估，降低惡性腫瘤細胞散發(fā)的風險[30]。幾項研究報告了經(jīng)尿道銩激光手術(shù)治療NMIBC的優(yōu)點，包括術(shù)中閉孔神經(jīng)反射和膀胱穿孔的發(fā)生率低、手術(shù)時間短、術(shù)后康復(fù)快、可獲得完整的病理標本、術(shù)后復(fù)發(fā)率低等[12,31-32]。但是，由于激光的光纖具有不可彎曲的特性，對于生長在靠近膀胱頸口的腫瘤或膀胱頸口抬高的患者，腫瘤的完整切除受到一定程度的限制，而在這一方面，PKRBT則具有優(yōu)勢。根據(jù)上述研究報告可以得出，經(jīng)尿道銩激光手術(shù)與PKRBT相比，各有優(yōu)缺點，其中TmLRBT有著較大的優(yōu)勢，但是這些研究納入的樣本量相對不足，缺少大樣本RCT，這對研究結(jié)果的參考價值造成了影響。本研究經(jīng)過嚴格篩選納入了17篇高質(zhì)量的相關(guān)文獻，總共2 249例患者，并通過Meta分析，所得結(jié)果可為TmLRBT在臨床應(yīng)用中提供一定的參考。

本文選取了手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、術(shù)后導(dǎo)尿管留置時間、術(shù)后膀胱沖洗時間、閉孔神經(jīng)反射、術(shù)后1年及2年復(fù)發(fā)率等指標進行Meta分析。結(jié)果表明，TmLRBT和PKRBT組在手術(shù)時間上比較差異無統(tǒng)計學意義；然而，TmLRBT組的術(shù)后住院時間、導(dǎo)尿管留置時間及膀胱沖洗時間均比PKRBT組短，術(shù)中出血量明顯少于PKRBT組；閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔以及膀胱刺激征發(fā)生率明顯低于PKRBT組。另外，術(shù)后1年腫瘤復(fù)發(fā)率比較差異也無統(tǒng)計學意義，TmLRBT組在2年隨訪中則具有較低的復(fù)發(fā)率。得出上述結(jié)果可能是因為治療NMIBC所采用的TmLRBT和PKRBT使用了不同的能量和方法來切除腫瘤，在一定程度上也與手術(shù)醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗和能力、手術(shù)設(shè)備、麻醉效果等有關(guān)。

本Meta分析結(jié)果提示TmLRBT與PKRBT的手術(shù)時間差異無統(tǒng)計學意義，這與既往其他研究結(jié)果高度一致[8-9,11,13,23]。但也有研究提出，TmLRBT的手術(shù)時間明顯長于PKRBT，認為，相較于PKRBT將腫瘤粉碎切割，銩激光整塊切除腫瘤所使用的時間較長，尤其是對直徑>3 cm的腫瘤需要進行分塊切割，對膀胱前壁的腫瘤進行切除也需要較長的手術(shù)時間[15-16]。而王天明等[19]在2017年對78例患者的研究中提出，TmLRBT組的手術(shù)時間為(16±7)min，PKRBT組的手術(shù)時間為(36±5)min，TmLRBT的手術(shù)時間明顯短于PKRBT，認為是銩激光連續(xù)工作模式、出血少的特點使手術(shù)時間得到明顯縮短?？傊?，對手術(shù)時間有不同的定義，在不同的醫(yī)療機構(gòu)，手術(shù)醫(yī)生的手術(shù)經(jīng)驗和能力、手術(shù)設(shè)備、麻醉效果等都是影響手術(shù)時間的重要因素。

本文針對術(shù)中出血量的Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT明顯少于PKRBT。銩激光有持續(xù)發(fā)射波長模式和前射式纖維兩種模式，通過激光能量的傳播，在切除腫瘤組織之后能立即使其周圍組織汽化凝固，并且血紅蛋白可以選擇性的吸收能量，血紅蛋白凝固后會堵塞血管，使手術(shù)中可以及時止血，與PKRBT相比，術(shù)中及術(shù)后出血量均明顯減少。術(shù)中出血量少可以給手術(shù)醫(yī)生提供更清晰的手術(shù)視野，銩激光的直徑只有2 μm，基于這兩種特點，銩激光手術(shù)可以達到精確切割組織的效果，因此能獲得更完整的病理組織，對腫瘤的病理分期評估更加準確[26-28,33]。TmLRBT術(shù)中出血量少的特點，也為需要長期使用抗凝藥物的患者提供了接受手術(shù)的機會，并且其具有更高的手術(shù)安全性[34]。另外，停止膀胱沖洗的時機是在術(shù)后沒有明顯出血時，基于銩激光術(shù)后出血量明顯少于PKRBT術(shù)后出血量這一優(yōu)勢，可以縮短術(shù)后膀胱沖洗時間和導(dǎo)尿管留置時間，進而縮短患者術(shù)后住院時間。

本文對于閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔發(fā)生情況的Meta分析結(jié)果顯示TmLRBT明顯低于PKRBT。銩激光手術(shù)是通過激光釋放能量，切割腫瘤組織，在手術(shù)過程中，手術(shù)器械本身與膀胱組織處于非接觸狀態(tài)，所使用的沖洗液多選用0.9%氯化鈉溶液，因此，銩激光手術(shù)過程中沒有產(chǎn)生電流通過膀胱組織，避免了對膀胱壁的刺激，基本消除了患者在術(shù)中出現(xiàn)閉孔神經(jīng)反射的風險，進而消除了因閉孔神經(jīng)反射引起膀胱穿孔的風險。而且，沒有電流的干擾，銩激光手術(shù)治療NMIBC合并安裝人工起搏器的患者有相對較高的安全性[35]。

手術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)情況是評價手術(shù)療效的重要指標，本Meta分析結(jié)果顯示兩組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義，而2年復(fù)發(fā)率TmLRBT則明顯低于PKRBT。我們通過仔細閱讀文獻[14,16,20,23]，認為得出該結(jié)果的可能原因如下：①銩激光可以完整的切除腫瘤組織，減少腫瘤細胞的脫落和擴散；②銩激光具有良好的汽化和凝固效果，有效的凝固了毛細血管和淋巴管，減少了腫瘤的轉(zhuǎn)移和擴散，這都可能是TmLRBT術(shù)后復(fù)發(fā)率較低的原因,而PKRBT則將腫瘤及其基底切成了碎塊，違背了腫瘤切除的無瘤原則，增加了腫瘤復(fù)發(fā)、擴散的風險。另外，腫瘤復(fù)發(fā)可能與術(shù)后膀胱灌注化療、免疫治療等治療手段有相關(guān)性，這也對復(fù)發(fā)率的分析產(chǎn)生了一定的影響。

盡管本研究從納入文獻到進行Meta分析的整個過程都非常嚴謹，評估的數(shù)據(jù)指標也十分全面，但是仍存在一定的局限性：①由于TmLRBT是比較新穎的手術(shù)方式，目前在醫(yī)學界還處于探索運用階段，納入研究的樣本量尚不足，使得本研究分析提供的證據(jù)強度受到一定限制；②手術(shù)醫(yī)師對TmLRBT術(shù)式的熟練程度是多項分析結(jié)果中不可避免的影響因素；③納入文獻的語種和區(qū)域有限，無法真實反映出TmLRBT技術(shù)在全球范圍內(nèi)的普遍適用性；④某些納入文獻的數(shù)據(jù)指標未按照統(tǒng)一的書寫方式報告，我們通過范圍計算的方法得出數(shù)據(jù)，可能會出現(xiàn)微小的誤差。因此，尚需要進行更大樣本量、更精密設(shè)計、更長時間規(guī)律隨訪的研究來驗證本研究所得出的結(jié)論。