小腦卒中患者認(rèn)知域受損特點(diǎn)及影像學(xué)研究進(jìn)展

劉琪，陳宇，劉暢，張玉梅

單純性小腦卒中患者占全部卒中人群的2%～4%。小腦卒中患者臨床主要表現(xiàn)為包括構(gòu)音障礙、姿勢(shì)、步態(tài)缺陷癥狀在內(nèi)的小腦運(yùn)動(dòng)綜合征，以及眩暈、平衡失調(diào)為主的前庭-小腦綜合征。近三十年研究發(fā)現(xiàn)，除運(yùn)動(dòng)、平衡功能的損傷外，小腦卒中患者還存在認(rèn)知功能障礙[1]。本文對(duì)小腦不同部位病變受損的認(rèn)知域特點(diǎn)及其影像學(xué)研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)要概述，以提高臨床認(rèn)識(shí)。

1 小腦卒中患者認(rèn)知功能障礙及其受損特點(diǎn)

20世紀(jì)末，小腦本身對(duì)認(rèn)知功能的作用被逐步報(bào)道[2-5]。由于卒中導(dǎo)致的病變局限于某一范圍，單純性小腦卒中患者排除了大腦的影響，因而可作為研究小腦對(duì)認(rèn)知功能作用的可靠疾病模型[6]。有研究對(duì)小腦卒中患者進(jìn)行MoCA、韋氏成人智力測(cè)驗(yàn)等國(guó)際通用認(rèn)知量表評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)，該人群中認(rèn)知障礙的發(fā)病率在17%～88%，其中24%患者可依據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷為癡呆，約64%患者僅在神經(jīng)心理測(cè)試中提示存在輕度認(rèn)知障礙[6-7]。這說明小腦卒中后認(rèn)知功能障礙較輕微。

1998年，Schmahmann等[1]對(duì)20例小腦病變患者（包括13例小腦卒中、3例小腦炎、3例小腦皮質(zhì)萎縮及1例小腦蚓部腫瘤切除術(shù)后患者）進(jìn)行了規(guī)范而統(tǒng)一的體格檢查及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，將小腦病變患者所出現(xiàn)的認(rèn)知功能損傷定義為小腦情感認(rèn)知綜合征（cerebellar cognitive affective syndrome，CCAS）。CCAS指小腦病變患者出現(xiàn)的以執(zhí)行功能、視空間功能、語言功能損害及人格改變?yōu)橹鞯囊幌盗姓J(rèn)知障礙綜合征。該概念的提出對(duì)小腦認(rèn)知功能的研究起到了里程碑式的作用。近期一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述對(duì)包括卒中在內(nèi)的小腦病變患者進(jìn)行分析，進(jìn)一步印證了CCAS這一臨床表現(xiàn)[8]。

小腦卒中患者受損的認(rèn)知域主要集中在注意力障礙（83%）、執(zhí)行功能中的抑制功能下降（80%）及視覺空間損傷（74%）[9]。其中，注意力障礙包括反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)和工作記憶受損[7]；執(zhí)行功能障礙體現(xiàn)在計(jì)劃、集合移位、抽象推理、語言流利性等任務(wù)中的異常[7，10]；語言功能障礙包括詞匯提取及句法結(jié)構(gòu)的運(yùn)用缺陷[11]；視覺空間缺陷包括劃線平分實(shí)驗(yàn)、心理旋轉(zhuǎn)、空間序列等任務(wù)處理的異常[6，11-12]。此外，有病例報(bào)道發(fā)現(xiàn)右側(cè)小腦梗死患者可出現(xiàn)順行性遺忘，證實(shí)小腦對(duì)學(xué)習(xí)及記憶功能也起到了調(diào)節(jié)作用[13]。

早在CCAS提出之際，Schmahmann等[14]就發(fā)現(xiàn)小腦后葉病變的患者較其他部位認(rèn)知障礙癥狀突出，提示病灶部位與認(rèn)知障礙的發(fā)生相關(guān)。后續(xù)以小腦卒中患者為對(duì)象的研究也證實(shí)了此結(jié)論：小腦上動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的卒中多發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能障礙，而小腦后下動(dòng)脈閉塞所致的卒中認(rèn)知障礙的發(fā)生率高；CCAS的發(fā)生與卒中類型、發(fā)病時(shí)間、病灶面積及神經(jīng)功能缺損癥狀不相關(guān)[6-7，9，14]。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，右外側(cè)小腦區(qū)域卒中的認(rèn)知功能受損癥狀更嚴(yán)重，其中右后中間葉的損傷與執(zhí)行功能障礙相關(guān)，右后外側(cè)的損傷與記憶功能表現(xiàn)較差相關(guān)，因而學(xué)者猜測(cè)小腦存在功能偏側(cè)化[9]。但另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，左右小腦半球急性缺血性卒中患者的語言功能及空間任務(wù)的完成無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。導(dǎo)致上述不同結(jié)果的原因可能源于不同研究對(duì)小腦區(qū)域的劃分存在主觀性。

2 小腦卒中患者認(rèn)知功能的影像學(xué)研究

既往已有解剖學(xué)研究證實(shí)小腦與大腦存在雙向纖維[15]。大腦皮質(zhì)向內(nèi)囊發(fā)出纖維束并傳導(dǎo)至同側(cè)腦橋，經(jīng)對(duì)側(cè)小腦中腳至對(duì)側(cè)小腦皮質(zhì)區(qū)域，形成“皮質(zhì)-腦橋-小腦投射”，這一通路為小腦認(rèn)知功能的傳入通路。大腦傳至小腦的信息經(jīng)小腦反饋后，由小腦深部核團(tuán)（主要為齒狀核）經(jīng)小腦上腳發(fā)出纖維束，通過齒狀核-紅核-丘腦束至皮質(zhì)，形成“小腦-丘腦-紋狀體-大腦投射”，從而形成完整的“大腦-小腦環(huán)路”[15]?；谠摻馄驶A(chǔ)，結(jié)構(gòu)及功能影像學(xué)研究進(jìn)一步對(duì)小腦卒中患者發(fā)生認(rèn)知障礙可能的機(jī)制進(jìn)行了探討。

2.1 基于體素的結(jié)構(gòu)影像研究 傳統(tǒng)解剖學(xué)將小腦劃分為三區(qū)：小腦前葉、小腦后葉及絨球小結(jié)葉。1937年，Larsell等[16]基于小腦影像學(xué)圖譜將其分為10個(gè)小葉：前葉由小葉Ⅰ～Ⅴ組成，后葉包括小葉Ⅵ～Ⅸ，絨球小結(jié)葉對(duì)應(yīng)小葉Ⅹ。2009年，一項(xiàng)薈萃分析對(duì)特定認(rèn)知任務(wù)中的影像學(xué)小腦激活位點(diǎn)進(jìn)行了激活似然估計(jì)，應(yīng)用激活高峰簇所在位置以確定認(rèn)知任務(wù)激活區(qū)，發(fā)現(xiàn)小腦小葉Ⅶ與認(rèn)知的關(guān)系最為密切[17]。后續(xù)的系統(tǒng)綜述更新了相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步印證了該結(jié)論[18]。為了更好地研究小腦的認(rèn)知功能，Schmahmann等[19-20]在Larsell影像學(xué)分區(qū)的基礎(chǔ)上又將小葉Ⅶ細(xì)化為ⅦA及ⅦB，所對(duì)應(yīng)的小腦半球?yàn)樾∧X腳Ⅰ及腳Ⅱ（圖1）。

由于小腦前后葉存在功能差異性，故Schmahmann等[21]定義了感覺運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知二分法：小腦前葉主要調(diào)控運(yùn)動(dòng)功能，而后葉負(fù)責(zé)認(rèn)知調(diào)節(jié)。基于體素的病灶-癥狀圖（voxelbased lesion symptom mapping，VLSM）指通過比較患者與健康人之間的行為表現(xiàn)，確定與行為缺陷相關(guān)的受損體素的區(qū)域。有研究對(duì)小腦卒中患者通過VLSM方法驗(yàn)證了感覺運(yùn)動(dòng)-認(rèn)知二分法：Ⅰ～Ⅴ區(qū)和Ⅷ區(qū)損傷共濟(jì)失調(diào)癥狀嚴(yán)重，而Ⅵ和Ⅶ（包括腳Ⅰ、Ⅱ和ⅦB）區(qū)損傷則引起高級(jí)皮層功能障礙。此外，Stoodley等[14]對(duì)18例孤立性小腦卒中患者進(jìn)行更詳細(xì)地認(rèn)知測(cè)評(píng)及VLSM評(píng)估發(fā)現(xiàn)，右側(cè)腳Ⅰ、Ⅱ延伸至Ⅸ損傷的患者語言功能較差，雙側(cè)腳Ⅰ、Ⅱ和右小葉Ⅷ損傷的患者空間功能較差，小葉Ⅶ～Ⅷ損傷的患者執(zhí)行功能差，小葉Ⅲ～Ⅵ受損的患者平衡功能更差，提示小腦病變部位不同可引起不同認(rèn)知領(lǐng)域的受損。

2.2 功能影像學(xué)研究 全小腦轉(zhuǎn)化理論（universal cerebellar transform，UCT）認(rèn)為，小腦的功能特化不是由微觀結(jié)構(gòu)的變化，而是由解剖連接的變化決定的，小腦不同亞區(qū)的刺激可調(diào)節(jié)不同的大腦認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)[22]。這一理論得到影像學(xué)研究的驗(yàn)證。

彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種無創(chuàng)的神經(jīng)影像學(xué)工具，用于評(píng)估白質(zhì)束的組織結(jié)構(gòu)和腦微結(jié)構(gòu)。其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括判斷腦網(wǎng)絡(luò)是否具有優(yōu)化拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)屬性的聚類系數(shù)及最短路徑長(zhǎng)度，反映信息的整體和局部傳遞能力的全局效率和局部效率等。有研究采用DTI對(duì)小腦梗死患者及健康對(duì)照組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，楔前葉、扣帶回和額顳葉皮層的局部效率在小腦梗死患者中顯著降低，提示小腦梗死后大腦皮層間有效信息傳播的中斷[23]。該研究還通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)小腦梗死患者右側(cè)后扣帶回、雙側(cè)內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回、右側(cè)楔前葉的異常改變?cè)谡J(rèn)知障礙的發(fā)生中起著核心作用[23]。既往研究已證實(shí)楔前葉參與了情景記憶提取、自我加工等高級(jí)功能活動(dòng)，后扣帶回與視覺空間能力和記憶相關(guān)，內(nèi)側(cè)和旁扣帶腦回具有調(diào)節(jié)注意力和執(zhí)行功能的作用[24-25]。上述發(fā)現(xiàn)提示結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)局部效率的中斷和腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變可能是小腦卒中后認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)制。

圖1 小腦的解剖[20]

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）可顯示人腦靜息狀態(tài)下自發(fā)神經(jīng)元的活動(dòng)，其中低頻振幅可量化腦活動(dòng)強(qiáng)度，功能連接可評(píng)估腦功能活動(dòng)。既往研究發(fā)現(xiàn)小腦后葉卒中患者認(rèn)知功能受損的發(fā)生率更高[1，9，14]。Fan等[26]觀察了40例急性小腦后葉梗死患者的靜息態(tài)腦功能變化，并結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表對(duì)認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)小腦梗死患者右側(cè)額葉、左側(cè)海馬、右側(cè)扣帶回和小腦后葉四個(gè)腦區(qū)的低頻振幅值較正常對(duì)照組顯著降低，且記憶功能與左側(cè)海馬至左側(cè)額葉功能連接值正相關(guān)；執(zhí)行功能與右側(cè)扣帶回至右下頂葉的異常功能連接值正相關(guān)。提示左側(cè)海馬與右側(cè)扣帶回的局部異常連接改變?cè)谛∧X卒中患者認(rèn)知功能障礙中起關(guān)鍵作用。

交叉性小腦失聯(lián)絡(luò)（crossed cerebellar diaschisis，CCD）指幕上腦組織損害引起對(duì)側(cè)小腦代謝及血流量減低的現(xiàn)象，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為“皮質(zhì)-腦橋-小腦投射”受損是該現(xiàn)象的解剖學(xué)基礎(chǔ)[27]。1987年，Broich等[28]對(duì)1例右側(cè)小腦梗死患者進(jìn)行SPECT檢查，發(fā)現(xiàn)與CCD類似，左側(cè)頂葉和額葉區(qū)域存在灌注不足，提示小腦損害患者可降低對(duì)側(cè)大腦皮層的灌注。后續(xù)Baillieux等[29]對(duì)18例小腦病變患者（包括13例血管性病變，5例腫瘤病變）進(jìn)行了SPECT影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)檢測(cè)者存在幕上腦灌注不足，小腦認(rèn)知損害存在偏側(cè)化，且與對(duì)側(cè)大腦功能相符合。右小腦病變患者的語言處理及邏輯推理能力受損更嚴(yán)重，而左小腦病變患者的視空間功能，如視覺注意干擾，視覺工作記憶缺陷和視覺空間機(jī)能紊亂，受損嚴(yán)重，進(jìn)一步印證了CCD理論。

3 結(jié)語

綜上所述，小腦不僅可以調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能，還參與高級(jí)認(rèn)知功能的控制。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小腦卒中患者認(rèn)知障礙的發(fā)生主要取決于發(fā)病部位，且其發(fā)病機(jī)制可能由于腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變引起的大腦-小腦環(huán)路受損。對(duì)于小腦卒中患者認(rèn)知功能障礙的研究存在一定局限性：首先，單純性小腦卒中患者發(fā)病率低，后循環(huán)癥狀嚴(yán)重，故各試驗(yàn)的樣本量偏小，可能會(huì)造成結(jié)果偏倚；其次，對(duì)相同認(rèn)知域評(píng)價(jià)量表的不同，且相同量表的評(píng)價(jià)方法不同，可能對(duì)認(rèn)知域評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性造成影響。目前對(duì)小腦卒中患者認(rèn)知功能的研究已取得了初步進(jìn)展，2018年Hoche等[30]制定的CCAS量表，為該綜合征的診斷提供了定量依據(jù)。隨著功能影像學(xué)的不斷發(fā)展，小腦認(rèn)知功能的機(jī)制會(huì)被不斷探索。

【點(diǎn)睛】小腦卒中患者認(rèn)知障礙的發(fā)生主要取決于發(fā)病部位，且其發(fā)病機(jī)制可能由于腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)改變引起的大腦-小腦環(huán)路受損。