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    奧拉西坦對(duì)急性缺血性腦卒中的臨床療效和初步機(jī)制探討

    2021-04-07 02:45:50亢曉彬周勝來
    關(guān)鍵詞:西坦奧拉神經(jīng)元

    亢曉彬,周勝來,徐 芹

    (池州市人民醫(yī)院藥劑科,池州 247100)

    腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的“三高”特點(diǎn),是中國居民第一位死因。中國腦卒中發(fā)病率和死亡率近年來不斷上升,且急性缺血性腦卒中(acute cerebral infarction,ACI)所占比例逐漸升高[1]。奧拉西坦是一種新型促智藥,是γ-氨基丁酸的衍生物,結(jié)構(gòu)類似于吡拉西坦,主要用于改善認(rèn)知功能障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能[2]。奧拉西坦在血管性癡呆和卒中后認(rèn)知功能障礙的治療中具有優(yōu)秀的療效和安全性[3,4];但對(duì)于未合并認(rèn)知功能障礙的ACI患者,奧拉西坦能否改善神經(jīng)功能缺損,挽救缺血半暗帶,目前尚不明確。奧拉西坦治療ACI的相關(guān)機(jī)制,目前也缺乏研究。本研究旨在觀察奧拉西坦治療急性缺血性腦卒中的臨床療效,并初步探討奧拉西坦治療ACI的機(jī)制。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》(2018年)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者合并有嚴(yán)重心肺疾??;②對(duì)奧拉西坦過敏者、嚴(yán)重腎功能損害;③患者及家屬未簽署知情同意書。按上述標(biāo)準(zhǔn)選出我院2017年1月~2020年1月診治的急性缺血性腦卒中患者194例,其中男103例,女91例,年齡35~88歲,平均年齡61.8±9.6歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將194名患者分為奧拉西坦組和對(duì)照組。

    1.2 治療方法對(duì)照組按指南推薦予常規(guī)治療,包括抗血小板、改善腦部血液循環(huán)、控制血壓、控制血糖、營養(yǎng)支持等,奧拉西坦組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上,加用奧拉西坦注射液4g加入250mL生理鹽水靜脈滴注,每天1次,持續(xù)2周。(奧拉西坦注射液為廣東世信藥業(yè)有限公司生產(chǎn),商品名倍清星,規(guī)格5mL:1.0g)

    1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(1)對(duì)兩組患者治療前及后14d均進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分,并據(jù)此衡量臨床療效,療效判定標(biāo)準(zhǔn):按腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]結(jié)合NIHSS評(píng)分,基本痊愈:NIHSS 評(píng)分減少 91%~100%,病殘程度 0級(jí);顯著進(jìn)步:NIHSS 評(píng)分減少46%~90%,病殘程度1~3 級(jí);進(jìn)步:NIHSS評(píng)分減少 18%~45%;無變化:NIHSS評(píng)分減少或增加在17%以內(nèi);惡化或死亡:NIHSS評(píng)分增加 18%以上或死亡。結(jié)果為基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步為治療有效,計(jì)算總有效率。

    (2)記錄兩組患者治療前及后14d血清S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素1-β(IL1-β)、超氧化物歧化酶(SOD)、血管性血友病因子(vWF),評(píng)估該指標(biāo)變化情況。(血清S100B的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法,試劑盒購買于北京東亞免疫技術(shù)研究所;NSE使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定;CRP使用免疫比濁法測(cè)定;IL-1β使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定;SOD使用擴(kuò)增法測(cè)定;vWF使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定)

    (3)比較兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 23.0進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,使用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn),等級(jí)資料使用非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-Whitney U方法),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組一般資料奧拉西坦組共98例,其中男54例,女44例,平均年齡62.1±10.1歲;對(duì)照組共96例,其中男49例,女47例,平均年齡60.9±9.1歲。兩組在性別、年齡上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表1。

    表1 兩組一般資料的比較

    2.2 兩組臨床療效對(duì)比兩組治療前NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),兩組在治療后14d NIHSS評(píng)分均較治療前下降,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),奧拉西坦組治療后14d NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。奧拉西坦組有效率為84.7%,對(duì)照組有效率為77.1%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表3。

    表2 兩組NIHSS評(píng)分對(duì)比

    表3 兩組臨床療效的對(duì)比

    2.3 兩組血清指標(biāo)的對(duì)比兩組患者治療前血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、SOD、vWF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后14d血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、vWF均較治療前下降,SOD較治療前上升,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);奧拉西坦組治療后14d血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、vWF低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);奧拉西坦組SOD與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見表4,表5。

    表4 兩組血清指標(biāo)的對(duì)比

    表5 兩組血清指標(biāo)的對(duì)比

    2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比奧拉西坦組出現(xiàn)2例惡心、1例皮膚瘙癢,停藥后癥狀自行緩解,對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥,暫未發(fā)現(xiàn)奧拉西坦組并發(fā)癥多于對(duì)照組的證據(jù)。

    3 討論

    本項(xiàng)研究結(jié)果表明,在治療后14d,奧拉西坦組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組,奧拉西坦組有效率為84.7%,對(duì)照組有效率為77.1%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明奧拉西坦治療ACI較好的臨床療效。下面對(duì)奧拉西坦治療ACI的機(jī)制進(jìn)行初步探討。

    ACI較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制[7,8]包括 :①氧化還原系統(tǒng)平衡被打破,自由基大量產(chǎn)生,自由基可破壞血管內(nèi)皮、細(xì)胞膜、線粒體結(jié)構(gòu)等,導(dǎo)致神經(jīng)元大量壞死。②谷氨酸興奮性毒性,包括兩個(gè)階段:早期谷氨酸與NMDA受體大量結(jié)合引起鈉通道開放,導(dǎo)致Na+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),引起神經(jīng)元水腫甚至壞死;第二階段引起鈣通道開放,Ca+大量內(nèi)流導(dǎo)致鈣超載,激活溶酶體和分解細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),同時(shí)產(chǎn)生大量自由基。③炎癥因子瀑布反應(yīng),大量趨化因子、黏附因子、TNF-α、IL-1β等炎性細(xì)胞因子分泌,血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。④細(xì)胞凋亡:Caspase-3和Bax表達(dá)上調(diào),Bal-2表達(dá)下調(diào),激活神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。⑤血液流變學(xué)改變,血液黏度升高且處于高凝狀態(tài),微循環(huán)灌注進(jìn)一步不足。以上自由基、谷氨酸、鈣超載、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和血液流變學(xué)改變機(jī)制互相作用,共同促進(jìn),導(dǎo)致ACI的發(fā)生發(fā)展。

    結(jié)合本項(xiàng)研究結(jié)果和既往對(duì)奧拉西坦藥理學(xué)機(jī)制的研究,我們提出以下奧拉西坦治療ACI的可能解釋:①既往藥理學(xué)研究[2,9]表明,奧拉西坦能作用于中樞膽堿能系統(tǒng)、谷氨酸系統(tǒng)和單胺系統(tǒng),其中膽堿能系統(tǒng)和單胺系統(tǒng)與奧拉西坦改善記憶、增強(qiáng)認(rèn)知功能有關(guān),與本研究關(guān)系不大。奧拉西坦能作用于谷氨酸系統(tǒng),減少谷氨酸興奮性毒性,從而改善神經(jīng)功能缺損。②本項(xiàng)研究中,奧拉西坦能有效降低vWF,提示奧拉西坦可以改善血液流變學(xué),改善微循環(huán)灌注,該結(jié)果與張雪杰等人[10]研究結(jié)果一致。③S100B和NSE均為神經(jīng)元中的蛋白,神經(jīng)元受損時(shí)二者可釋放入血,因此二者可作為神經(jīng)元損傷的標(biāo)志[11,12]。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)奧拉西坦可降低S100B和NSE,起到保護(hù)神經(jīng)元的作用,這可能與奧拉西坦促進(jìn)磷脂的合成,穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜,同時(shí)增強(qiáng)ATP的合成與轉(zhuǎn)運(yùn),增強(qiáng)對(duì)葡萄糖和氧的攝取有關(guān),通過此機(jī)制增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)缺血缺氧的耐受。④本項(xiàng)研究中CRP、IL-1β也有明顯下降,這與夏慧等人[13]研究結(jié)果一致,但夏慧等人研究中聯(lián)合了奧拉西坦和瑞舒伐他汀,并將降低炎癥因子的作用歸因于瑞舒伐他汀,而本項(xiàng)研究中患者也按照指南推薦予以他汀類藥物,故奧拉西坦是否能降低炎癥因子還不明確,本課題組觀點(diǎn)認(rèn)為可能性較小。⑤研究還發(fā)現(xiàn)SOD無顯著改變,這說明奧拉西坦可能不具備清除自由基的功能,但缺乏這方面的更多研究,還有待進(jìn)一步核實(shí)。⑥在多項(xiàng)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[14,15]中,奧拉西坦能下調(diào) Caspase-3,上調(diào)Bal-2,具有抑制凋亡的作用,但缺乏臨床上的驗(yàn)證,本課題由于經(jīng)費(fèi)未進(jìn)行此項(xiàng)研究。

    本項(xiàng)研究還有許多不足,對(duì)于奧拉西坦的機(jī)制還缺乏深入的研究,針對(duì)上文提到的解釋,也還有許多工作需要進(jìn)行和在臨床中驗(yàn)證。綜上所述,奧拉西坦能保護(hù)神經(jīng)元,改善病情及預(yù)后,具有較好的臨床療效。

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