奧拉西坦對(duì)急性缺血性腦卒中的臨床療效和初步機(jī)制探討

亢曉彬，周勝來，徐 芹

（池州市人民醫(yī)院藥劑科，池州 247100）

腦卒中具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的“三高”特點(diǎn)，是中國居民第一位死因。中國腦卒中發(fā)病率和死亡率近年來不斷上升，且急性缺血性腦卒中（acute cerebral infarction，ACI）所占比例逐漸升高［1］。奧拉西坦是一種新型促智藥，是γ-氨基丁酸的衍生物，結(jié)構(gòu)類似于吡拉西坦，主要用于改善認(rèn)知功能障礙癥患者的記憶和學(xué)習(xí)功能［2］。奧拉西坦在血管性癡呆和卒中后認(rèn)知功能障礙的治療中具有優(yōu)秀的療效和安全性［3，4］；但對(duì)于未合并認(rèn)知功能障礙的ACI患者，奧拉西坦能否改善神經(jīng)功能缺損，挽救缺血半暗帶，目前尚不明確。奧拉西坦治療ACI的相關(guān)機(jī)制，目前也缺乏研究。本研究旨在觀察奧拉西坦治療急性缺血性腦卒中的臨床療效，并初步探討奧拉西坦治療ACI的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2018年）診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并有嚴(yán)重心肺疾??；②對(duì)奧拉西坦過敏者、嚴(yán)重腎功能損害；③患者及家屬未簽署知情同意書。按上述標(biāo)準(zhǔn)選出我院2017年1月～2020年1月診治的急性缺血性腦卒中患者194例，其中男103例，女91例，年齡35～88歲，平均年齡61.8±9.6歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將194名患者分為奧拉西坦組和對(duì)照組。

1.2 治療方法對(duì)照組按指南推薦予常規(guī)治療，包括抗血小板、改善腦部血液循環(huán)、控制血壓、控制血糖、營養(yǎng)支持等，奧拉西坦組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用奧拉西坦注射液4g加入250mL生理鹽水靜脈滴注，每天1次，持續(xù)2周。（奧拉西坦注射液為廣東世信藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，商品名倍清星，規(guī)格5mL：1.0g）

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（1）對(duì)兩組患者治療前及后14d均進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分，并據(jù)此衡量臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)：按腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)［6］結(jié)合NIHSS評(píng)分，基本痊愈：NIHSS 評(píng)分減少 91%～100%，病殘程度 0級(jí)；顯著進(jìn)步：NIHSS 評(píng)分減少46%～90%，病殘程度1～3 級(jí)；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分減少 18%～45%；無變化：NIHSS評(píng)分減少或增加在17%以內(nèi)；惡化或死亡：NIHSS評(píng)分增加 18%以上或死亡。結(jié)果為基本痊愈、顯著進(jìn)步和進(jìn)步為治療有效，計(jì)算總有效率。

（2）記錄兩組患者治療前及后14d血清S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素1-β（IL1-β）、超氧化物歧化酶（SOD）、血管性血友病因子（vWF），評(píng)估該指標(biāo)變化情況。（血清S100B的測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購買于北京東亞免疫技術(shù)研究所；NSE使用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定；CRP使用免疫比濁法測(cè)定；IL-1β使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定；SOD使用擴(kuò)增法測(cè)定；vWF使用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定）

（3）比較兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 23.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料使用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U方法），檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料奧拉西坦組共98例，其中男54例，女44例，平均年齡62.1±10.1歲；對(duì)照組共96例，其中男49例，女47例，平均年齡60.9±9.1歲。兩組在性別、年齡上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 兩組臨床療效對(duì)比兩組治療前NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組在治療后14d NIHSS評(píng)分均較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），奧拉西坦組治療后14d NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。奧拉西坦組有效率為84.7%，對(duì)照組有效率為77.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組NIHSS評(píng)分對(duì)比

表3 兩組臨床療效的對(duì)比

2.3 兩組血清指標(biāo)的對(duì)比兩組患者治療前血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、SOD、vWF差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后14d血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、vWF均較治療前下降，SOD較治療前上升，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧拉西坦組治療后14d血清S100B、NSE、CRP、IL1-β、vWF低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；奧拉西坦組SOD與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表4，表5。

表4 兩組血清指標(biāo)的對(duì)比

表5 兩組血清指標(biāo)的對(duì)比

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況對(duì)比奧拉西坦組出現(xiàn)2例惡心、1例皮膚瘙癢，停藥后癥狀自行緩解，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)明顯并發(fā)癥，暫未發(fā)現(xiàn)奧拉西坦組并發(fā)癥多于對(duì)照組的證據(jù)。

3 討論

本項(xiàng)研究結(jié)果表明，在治療后14d，奧拉西坦組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，奧拉西坦組有效率為84.7%，對(duì)照組有效率為77.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明奧拉西坦治療ACI較好的臨床療效。下面對(duì)奧拉西坦治療ACI的機(jī)制進(jìn)行初步探討。

ACI較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制［7，8］包括 ：①氧化還原系統(tǒng)平衡被打破，自由基大量產(chǎn)生，自由基可破壞血管內(nèi)皮、細(xì)胞膜、線粒體結(jié)構(gòu)等，導(dǎo)致神經(jīng)元大量壞死。②谷氨酸興奮性毒性，包括兩個(gè)階段：早期谷氨酸與NMDA受體大量結(jié)合引起鈉通道開放，導(dǎo)致Na+大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)元水腫甚至壞死；第二階段引起鈣通道開放，Ca+大量內(nèi)流導(dǎo)致鈣超載，激活溶酶體和分解細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，同時(shí)產(chǎn)生大量自由基。③炎癥因子瀑布反應(yīng)，大量趨化因子、黏附因子、TNF-α、IL-1β等炎性細(xì)胞因子分泌，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。④細(xì)胞凋亡：Caspase-3和Bax表達(dá)上調(diào)，Bal-2表達(dá)下調(diào)，激活神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。⑤血液流變學(xué)改變，血液黏度升高且處于高凝狀態(tài)，微循環(huán)灌注進(jìn)一步不足。以上自由基、谷氨酸、鈣超載、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和血液流變學(xué)改變機(jī)制互相作用，共同促進(jìn)，導(dǎo)致ACI的發(fā)生發(fā)展。

結(jié)合本項(xiàng)研究結(jié)果和既往對(duì)奧拉西坦藥理學(xué)機(jī)制的研究，我們提出以下奧拉西坦治療ACI的可能解釋：①既往藥理學(xué)研究［2，9］表明，奧拉西坦能作用于中樞膽堿能系統(tǒng)、谷氨酸系統(tǒng)和單胺系統(tǒng)，其中膽堿能系統(tǒng)和單胺系統(tǒng)與奧拉西坦改善記憶、增強(qiáng)認(rèn)知功能有關(guān)，與本研究關(guān)系不大。奧拉西坦能作用于谷氨酸系統(tǒng)，減少谷氨酸興奮性毒性，從而改善神經(jīng)功能缺損。②本項(xiàng)研究中，奧拉西坦能有效降低vWF，提示奧拉西坦可以改善血液流變學(xué)，改善微循環(huán)灌注，該結(jié)果與張雪杰等人［10］研究結(jié)果一致。③S100B和NSE均為神經(jīng)元中的蛋白，神經(jīng)元受損時(shí)二者可釋放入血，因此二者可作為神經(jīng)元損傷的標(biāo)志［11，12］。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)奧拉西坦可降低S100B和NSE，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用，這可能與奧拉西坦促進(jìn)磷脂的合成，穩(wěn)定神經(jīng)元細(xì)胞膜，同時(shí)增強(qiáng)ATP的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)對(duì)葡萄糖和氧的攝取有關(guān)，通過此機(jī)制增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)缺血缺氧的耐受。④本項(xiàng)研究中CRP、IL-1β也有明顯下降，這與夏慧等人［13］研究結(jié)果一致，但夏慧等人研究中聯(lián)合了奧拉西坦和瑞舒伐他汀，并將降低炎癥因子的作用歸因于瑞舒伐他汀，而本項(xiàng)研究中患者也按照指南推薦予以他汀類藥物，故奧拉西坦是否能降低炎癥因子還不明確，本課題組觀點(diǎn)認(rèn)為可能性較小。⑤研究還發(fā)現(xiàn)SOD無顯著改變，這說明奧拉西坦可能不具備清除自由基的功能，但缺乏這方面的更多研究，還有待進(jìn)一步核實(shí)。⑥在多項(xiàng)大鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［14，15］中，奧拉西坦能下調(diào) Caspase-3，上調(diào)Bal-2，具有抑制凋亡的作用，但缺乏臨床上的驗(yàn)證，本課題由于經(jīng)費(fèi)未進(jìn)行此項(xiàng)研究。

本項(xiàng)研究還有許多不足，對(duì)于奧拉西坦的機(jī)制還缺乏深入的研究，針對(duì)上文提到的解釋，也還有許多工作需要進(jìn)行和在臨床中驗(yàn)證。綜上所述，奧拉西坦能保護(hù)神經(jīng)元，改善病情及預(yù)后，具有較好的臨床療效。