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    PET-CT輔助診斷以全身多處肉芽腫為特征的結(jié)核病一例

    2021-04-07 10:08:08劉新冰程俊珺向玲亞以斯瑪曲俊彥
    中國防癆雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:肉芽腫結(jié)核結(jié)核病

    劉新冰 程俊珺 向玲亞 以斯瑪 曲俊彥

    目前臨床早期診斷結(jié)核病非常困難,主要根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、微生物學(xué)及影像學(xué)檢查綜合評(píng)估,雖然有多種檢測(cè)手段,但仍有部分患者漏診或誤診。最新研究表明,18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT對(duì)結(jié)核病診斷有較高的敏感度,能有效識(shí)別患病區(qū)域并指導(dǎo)進(jìn)一步診斷及治療[1]。筆者現(xiàn)報(bào)道1例經(jīng)18F-FDG PET-CT輔助診斷的結(jié)核病病例資料,并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和討論,為今后在臨床使用18F-FDG PET-CT協(xié)助診斷結(jié)核病提供參考。

    臨床資料

    患者,女,65歲,因“反復(fù)發(fā)熱3個(gè)月”于2020年4月5日就診于四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科?;颊哂?個(gè)月前因“便秘”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腸鏡檢查,未提示明顯異常;當(dāng)夜出現(xiàn)發(fā)熱,最高體溫39 ℃,偶有腹脹,無寒顫、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等不適。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.89×109/L、中性分葉核粒細(xì)胞百分比0.597、淋巴細(xì)胞百分比0.319、單核細(xì)胞百分比0.77;呼吸道病毒(甲型流感病毒、腺病毒、博卡病毒、鼻病毒等)、新型冠狀病毒核酸、腫瘤標(biāo)志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、非小細(xì)肺癌抗原等)、輸血前全套檢查(乙型肝炎病毒、梅毒螺旋體、HIV等)、免疫相關(guān)檢查(抗核抗體、T淋巴細(xì)胞亞群、免疫球蛋白等)等均未見明顯異常;胸部CT掃描示雙肺炎癥,雙側(cè)胸膜局限性增厚,少許積液。腹部超聲檢查示肝內(nèi)膽管結(jié)石,脾臟增大;淺表淋巴結(jié)超聲檢查提示頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)增大,結(jié)構(gòu)清晰,其中,鎖骨上淋巴結(jié)左側(cè)8 mm×4 mm,右側(cè)5 mm×3 mm。骨髓活檢細(xì)胞學(xué)、流式細(xì)胞學(xué)檢查均未見明顯異常,具體診斷不詳。先后予“莫西沙星、亞胺培南”抗感染治療,效果不佳,體溫仍波動(dòng)于37 ℃~39 ℃。為求進(jìn)一步診治,遂就診于我院急診科。2020年3月30日,急診胸部CT掃描示雙肺散在少許斑片、條索影,雙肺小結(jié)節(jié),部分伴鈣化,炎癥可能性大;縱隔淋巴結(jié)增大。予“莫西沙星”抗感染治療后患者仍發(fā)熱,以“發(fā)熱原因待查;帶狀皰疹”收入感染科繼續(xù)治療。

    患者既往身體一般,長期飲食不規(guī)律,有“胃炎”病史10年,自訴家中有親屬曾確診結(jié)核病。入院體格檢查:體溫37 ℃,脈搏103次/min,呼吸頻率20次/min,血壓92/63 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),心率103次/min,身高156 cm,體質(zhì)量40 kg。神志清楚,慢性病容,體形消瘦,左側(cè)腰背部可見帶狀紅色丘疹,部分已結(jié)痂,觸痛明顯。頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)未觸及明顯腫大,雙肺聽診呼吸音增粗,未聞及明顯干濕性啰音,心律齊,未聞及病理性雜音。腹平軟,全腹無壓痛、反跳痛,肝脾肋下未及,雙下肢中度水腫,腦膜刺激征陰性,病理征陰性?;颊呷朐汉蟪醪皆\斷:(1)發(fā)熱原因待查:感染?免疫系統(tǒng)疾???(2)帶狀皰疹。入院后予“莫西沙星”抗感染,“阿昔洛韋”抗病毒治療。

    實(shí)驗(yàn)室檢查:血紅蛋白90 g/L,血小板計(jì)數(shù)146×109/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.85×109/L,血紅細(xì)胞沉降率30 mm/1 h,血清鐵蛋白 1319 ng/ml,白細(xì)胞介素2受體 2516 U/ml,降鈣素原 0.18 ng/ml,C反應(yīng)蛋白 24.5 mg/L??购丝贵w[陽性(+),1∶100]胞漿顆粒型、抗Ro-52抗體陽性,CD4/CD8比值為2.32。血輕鏈KAP(κ)/血輕鏈LAM(λ)比值:1.76,人體白細(xì)胞抗原HLA-B27陽性。多次血培養(yǎng)、真菌(G試驗(yàn)、GM試驗(yàn))、病毒(巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒、EB病毒)、腫瘤標(biāo)志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、非小細(xì)胞肺癌抗原、CA125、CA199、CA153、CA724)、寄生蟲抗體(華支睪吸蟲、包蟲病、瘧原蟲、血吸蟲、弓形蟲)、肺炎支原體、肺炎衣原體、布魯桿菌抗體均為陰性。γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)(2020年4月14日):陰性。胸部CT掃描示雙肺散在少許斑片、條索影,考慮炎癥。腹部增強(qiáng)CT掃描示膽囊結(jié)石伴急性膽囊炎,輕度腹膜炎征象,肝臟鈣化,肝內(nèi)淋巴瘀滯,脾臟體積增大,腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)增大增多。頸部、腋窩、腹股溝淋巴結(jié)超聲檢查未見異常。踝、膝、肘、手關(guān)節(jié)超聲檢查見多處關(guān)節(jié)積液伴關(guān)節(jié)滑膜炎。干燥綜合征彩色多普勒超聲檢查見雙側(cè)頜下腺偏小,回聲欠均勻。上下肢動(dòng)靜脈超聲檢查見雙側(cè)頭靜脈、貴要靜脈前臂段血栓。心臟彩色多普勒超聲檢查未見異常。肌電圖檢查見雙下肢周圍神經(jīng)源性損害,感覺纖維受累,左脛前肌神經(jīng)源性損害。骨髓穿刺(2020年4月14日)提示造血細(xì)胞增生活躍,“三系”均有,見多處肉芽腫。骨髓穿刺標(biāo)本補(bǔ)充報(bào)告(2020年4月26日)抗酸染色(-),過碘酸-雪夫(pexiodic acid-schiff,PAS)染色(-),六胺銀染色(-),實(shí)時(shí)熒光定量PCR未檢出結(jié)核分枝桿菌DNA片段。骨髓培養(yǎng)陰性。血液及骨髓二代測(cè)序未查見結(jié)核分枝桿菌。2020年4月22日血液標(biāo)本復(fù)查IGRA陽性。

    患者體溫仍反復(fù)升高,波動(dòng)于37.5 ℃~38.5 ℃,伴乏力、納差、腹脹,無咳嗽、咳痰、腹痛等。結(jié)合患者骨髓穿刺標(biāo)本涂片提示肉芽腫性炎,為進(jìn)一步明確患者病灶累及部位及病灶性質(zhì),2020年4月24日完善18F-FDG PET-CT(圖1~5),示雙肺、胸部淋巴結(jié)、骨髓及軟組織均提示肉芽腫性炎累及,脾臟增大伴糖代謝增高(考慮肉芽腫性炎累及或反應(yīng)性改變),雙腎改變傾向肉芽腫性炎累及,肝臟鈣化灶,膽囊炎,腹腔少量積液,右側(cè)上頜竇炎。根據(jù)患者PET-CT及骨髓穿刺結(jié)果提示全身肉芽腫性炎[2-4],考慮結(jié)核分枝桿菌感染可能性大,給予診斷性抗結(jié)核治療(異煙肼0.3 g+利福噴丁0.6 g+乙胺丁醇0.75 g+吡嗪酰胺0.5 g)。

    圖1~5 患者18F-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)-CT檢查影像。圖1為正面觀,箭頭提示縱隔淋巴結(jié)、脾臟、腎臟均為高代謝影;圖2為背面觀,箭頭提示雙腎高代謝影;圖3為側(cè)面觀, 箭頭提示胸部淋巴結(jié)、背部皮下軟組織高代謝影;圖4為橫斷面觀,箭頭提示胸部淋巴結(jié)、背部皮下軟組織高代謝影;圖5為橫斷面觀,箭頭提示脾臟高代謝影。高代謝影區(qū)域均考慮肉芽腫累及

    因患者肉芽腫性炎全身累及,如為結(jié)核病,需考慮血行播散性肺結(jié)核。進(jìn)一步完善檢查。2020年5月6日頭部MRI檢查見左側(cè)額葉及額頂葉交接區(qū)強(qiáng)化小結(jié)節(jié),考慮“感染灶病變?轉(zhuǎn)移性病變待排查”。胸椎MRI檢查見脊髓多發(fā)強(qiáng)化小結(jié)節(jié):考慮感染性病變,結(jié)核可能性大。2020年5月 12日復(fù)查胸部CT,示雙肺彌漫粟粒樣結(jié)節(jié)、斑片、條索影,考慮感染性病變可能;縱隔淋巴結(jié)增多,部分增大,縱隔及雙側(cè)肺門淋巴結(jié)鈣化。2020年5月7日纖維支氣管鏡檢查見肺部碳末沉積,陳舊性病灶。肺泡灌洗液涂片抗酸染色、TB-DNA檢查均陰性。2020年5月14日腰椎穿刺腦脊液常規(guī)檢查未見異常。腦脊液生化檢查:微量蛋白0.55 g/L,葡萄糖2.19 mmol/L,氯化物116 mmol/L,腦脊液抗酸染色、TB-DNA、GeneXpert MTB/RIF、隱球菌抗原檢測(cè)均陰性。期間多次送檢尿液,TB-DNA檢測(cè)均陰性?;颊咴\斷性抗結(jié)核治療3周仍然發(fā)熱,精神、納差,發(fā)熱時(shí)伴全身多處關(guān)節(jié)、肌肉酸痛,較前無明顯改善。

    2020年5月8日查體,發(fā)現(xiàn)背部新發(fā)皮下結(jié)節(jié)。2020年5月14日行背部皮下結(jié)節(jié)活檢,提示真皮膠原纖維增生,灶區(qū)見肉芽腫性炎,抗酸染色(-),PAS(-),六胺銀染色(-),實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢出結(jié)核分枝桿菌DNA片段,同時(shí)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌對(duì)異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、氟喹諾酮類藥品耐藥基因均陰性。2020年5月23日尿液TB-DNA檢測(cè)可疑陽性,但因DNA片段濃度低,無法行耐藥基因檢測(cè)。

    患者被確診為血行播散性肺結(jié)核,繼續(xù)抗結(jié)核治療3周后患者體溫高峰開始下降,于2020年6月4日帶藥出院。出院后繼續(xù)隨訪2個(gè)月,患者體溫已降至正常,不伴全身關(guān)節(jié)、肌肉酸痛癥狀,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部CT示雙肺紋理清晰,多發(fā)小結(jié)節(jié)影,大小不等、分布不均,右肺上葉和下葉見斑片狀模糊影。

    討 論

    結(jié)核病可累及許多臟器,以肺部受累最為常見,病理特征為滲出、干酪樣壞死以及其他增殖性組織反應(yīng)。由于結(jié)核分枝桿菌發(fā)病隱匿,相當(dāng)一部分患者難以獲得病原學(xué)診斷依據(jù)而被誤診或漏診。傳統(tǒng)的結(jié)核病影像學(xué)檢查為CT和X線攝片,對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或椎體結(jié)核需要選擇MRI[5],但其檢查結(jié)果均缺乏特異性。隨著18F-FDG PET-CT在臨床應(yīng)用的逐漸增加,其對(duì)于結(jié)核病的診斷能力也在逐步被認(rèn)可[1]。18F-FDG是一種放射性標(biāo)記的葡萄糖類似物,由于腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出的高代謝性,已成功作為腫瘤患者的全身影像學(xué)檢查。對(duì)于由結(jié)核分枝桿菌感染等因素引起的肉芽腫性炎癥性疾病,因肉芽腫由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等組成,其中,巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的代謝需求增加,期間葡萄糖攝取量和糖酵解活動(dòng)增強(qiáng),這一機(jī)制使18F-FDG PET-CT在結(jié)核病和其他肉芽腫性疾病的影像學(xué)檢查中也發(fā)揮出重要作用[6-7]。與傳統(tǒng)的單部位影像學(xué)檢查相比,18F-FDG PET-CT作為全身性檢查不僅能夠?qū)Y(jié)核病常累及的肺部進(jìn)行評(píng)估,同時(shí)也能夠?qū)Ω闻K、脾臟等腹腔臟器及骨骼等進(jìn)行整體評(píng)估。這對(duì)于結(jié)核分枝桿菌感染的分期和定位有明顯的優(yōu)勢(shì)[8-9]。同時(shí),18F-FDG PET-CT可評(píng)估抗結(jié)核治療的反應(yīng)性,尤其是對(duì)于耐藥結(jié)核病實(shí)施的二線抗結(jié)核方案或替代治療方案,其評(píng)估的可靠性已得到證實(shí)[10]。

    在本例患者診療過程中,完善18F-FDG PET-CT前曾多次于院外及本院行胸部CT檢查,僅提示雙肺散在少許斑片、條索影等炎癥改變。而18F-FDG PET-CT檢查提示為肉芽腫性炎,彌散性分布,全身多處累及。對(duì)于常見腫瘤或并發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行PET-CT檢查時(shí),均可發(fā)現(xiàn)局部高代謝影,提示腫瘤原發(fā)病灶區(qū)域,以及并發(fā)轉(zhuǎn)移區(qū)域。但此例患者PET-CT影像改變未發(fā)現(xiàn)某處局部高代謝區(qū)域,表現(xiàn)為彌散分布的高代謝影,也不同于肺隱球菌病等疾病常以孤立病灶為疾病原發(fā)灶。對(duì)于影像學(xué)檢查提示的全身多發(fā)的高代謝肉芽腫性炎,常見病因?yàn)槁约?xì)菌感染如結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)桿菌、傷寒桿菌,還可見于真菌感染如隱球菌,莢膜組織胞漿菌等感染,螺旋體感染,寄生蟲病和結(jié)節(jié)病等[2,11]。結(jié)合患者既往結(jié)核病接觸史、臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果,以及我國為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家,故高度疑診為血行播散性肺結(jié)核,對(duì)其進(jìn)行診斷性抗結(jié)核治療,并以此為線索,繼續(xù)搜索結(jié)核病依據(jù)。根據(jù)患者背部皮膚活檢病理結(jié)果提示真皮膠原纖維增生,灶區(qū)見肉芽腫性炎,實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢出結(jié)核分枝桿菌DNA片段,最終明確診斷。由于結(jié)核病的病理特征主要為滲出、增生和壞死,當(dāng)以滲出和增生為主要表現(xiàn)時(shí),PET-CT亦將體現(xiàn)其病灶區(qū)域高代謝性,相反若以壞死為主則表現(xiàn)為低代謝性。以結(jié)核球?yàn)槔?,其中心常為干酪樣壞死,壞死周邊圍繞類上皮細(xì)胞及散在的朗格漢斯巨細(xì)胞,結(jié)節(jié)的外側(cè)為淋巴細(xì)胞及少量反應(yīng)性增生的纖維母細(xì)胞,其PET-CT的表現(xiàn)應(yīng)該是中心低代謝性并有周圍高代謝性光環(huán)圍繞,但這只是一種基于理論的假設(shè),需要進(jìn)一步的臨床實(shí)踐加以驗(yàn)證。同時(shí),結(jié)核病的病理變化?;祀s存在,在不同階段,多以某種病理改變?yōu)橹?,并相互轉(zhuǎn)化[12]。

    18F-FDG PET-CT在結(jié)核病的診斷應(yīng)用過程中也存在一定的不足。首先,由于細(xì)胞對(duì)18F-FDG的攝取缺乏特異性,限制該檢查在結(jié)核病、肉芽腫性炎疾病與腫瘤疾病之間的鑒別,雖然目前已有研究指出18F-FDG PET-CT在鑒別結(jié)核病與腫瘤的價(jià)值[13-14],但仍需要更多的臨床影像學(xué)資料對(duì)比分析匯總來解決這一局限性,或開發(fā)使用特異性的示蹤劑來進(jìn)行區(qū)別。另外,由于結(jié)核病患者的體內(nèi)代謝活躍程度不同,對(duì)于葡萄糖類似物的攝取也呈現(xiàn)不同的狀態(tài),表現(xiàn)在18F-FDG PET-CT檢查的成像上差異較大,需要進(jìn)一步研究進(jìn)行對(duì)比鑒別分析。其次,由于目前國內(nèi)18F-FDG PET-CT檢查資源的相對(duì)匱乏,以及檢查費(fèi)用較為昂貴,即使有較多的患者資源,也很難形成普遍性的檢查方式。再次,雖然國外已有較多文獻(xiàn)支持18F-FDG PET-CT對(duì)于結(jié)核病的診斷價(jià)值,但國內(nèi)尚缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)其可靠性。

    綜上所述,在使用18F-FDG PET-CT協(xié)助診療過程中,對(duì)于彌散分布的高代謝影,考慮累及全身的肉芽腫性炎疾病,需高度懷疑血行播散性肺結(jié)核,但對(duì)于孤立的高代謝影,需謹(jǐn)慎排除原發(fā)性腫瘤的可能。在未來結(jié)核病的診治過程中,18F-FDG PET-CT有望發(fā)揮更大的影像學(xué)價(jià)值,不僅在結(jié)核病的早期診治與鑒別診斷方面,在評(píng)估結(jié)核病的治療效果方面同樣顯示出極大的潛力,需要不斷探索。

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