往昔今昔：再談復(fù)治肺結(jié)核治療

馬艷 沈鑫 高微微

復(fù)治肺結(jié)核與初治肺結(jié)核相比，具有治療時間長、治療成功率較低及耐藥率更高的特點，在肺結(jié)核中占有較高比例。通過規(guī)律治療，復(fù)治肺結(jié)核患者治療成功率可達80%以上。但在臨床診療過程中，仍存在部分患者用藥不合理、患者治療依從性差及不規(guī)律治療等情況，導(dǎo)致病情惡化，產(chǎn)生耐藥或耐多藥，或進展為慢性結(jié)核病，成為耐藥肺結(jié)核傳播的重要來源。目前，復(fù)治肺結(jié)核已成為我國結(jié)核病防治工作的重點與難點，給終止結(jié)核病目標(biāo)的實現(xiàn)帶來嚴峻挑戰(zhàn)。

復(fù)治肺結(jié)核疾病負擔(dān)高

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)全球結(jié)核病報告顯示，2019 年各國登記并報告結(jié)核病患者749.5萬例，其中，新發(fā)及復(fù)發(fā)結(jié)核病患者約710.3萬例，復(fù)治患者約39.2萬例(復(fù)發(fā)患者除外)。復(fù)治登記報告的病例不同國家差異較大，通常在耐多藥結(jié)核病高負擔(dān)國家中所占比例較高[1]。此外，復(fù)治肺結(jié)核患者中發(fā)生耐藥的比例較初治肺結(jié)核患者更高。2019年，全球3.3%的新發(fā)結(jié)核病患者和17.7%的復(fù)治患者患耐多藥/耐利福平結(jié)核病(MDR/RR-TB)，復(fù)治肺結(jié)核患者中耐多藥患者比例高達50%。俄羅斯第四次抗結(jié)核藥物耐藥調(diào)查報告指出，新發(fā)患者及復(fù)治患者中耐多藥患者的比例分別為13%和48.6%[2]。烏克蘭第一次全國調(diào)查發(fā)現(xiàn)，新發(fā)患者和復(fù)治患者中耐多藥患者的比例分別為19.2%和40.7%[3]。巴基斯坦的一項研究表明，46.9%的復(fù)治患者對至少一種抗結(jié)核藥物耐藥，24.3%為耐多藥[4]。

2019年，我國登記的病原學(xué)陽性患者中復(fù)治患者為3.98萬例，占11.9%。此外，復(fù)治患者中MDR/RR-TB高達23%，高于初治肺結(jié)核患者中的比例(7.1%)[1]。1979年、1984—1985年、1990年、2000年我國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示，復(fù)治患者的耐藥率依次為61.8%、64.1%、41.1%、46.5%，均高于初治患者。2010 年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告顯示，復(fù)治患者對11種一線和二線抗結(jié)核藥品的任一耐藥率為38.5%[5]。馬艷等[6]研究表明，復(fù)治肺結(jié)核患者耐藥率為39.3%，既往治療2次及以上的患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險是治療1次的2.166倍，多次反復(fù)治療是復(fù)治肺結(jié)核患者發(fā)生耐藥的危險因素。黃曙海等[7]研究表明，接受過2次及以上治療的肺結(jié)核患者總耐藥率高。此外，復(fù)治本身也是患者發(fā)生耐藥的危險因素。因此，復(fù)治肺結(jié)核患者更易發(fā)生治療失??；治療失敗與產(chǎn)生耐藥明顯相關(guān)，復(fù)治、耐藥及治療失敗相互影響，若不進行規(guī)范治療與管理，將進一步形成惡性循環(huán)。

復(fù)治肺結(jié)核治療方案的選擇應(yīng)更多關(guān)注

1993年，WHO宣布全球處于結(jié)核病緊急狀態(tài)，并提出DOTS策略，其中，提出直接面視下的督導(dǎo)治療。1997年，WHO提出對于應(yīng)用Ⅰ類治療方案(2H-R-E-Z/4H2-R2；H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)治療失敗的復(fù)治患者進行標(biāo)準化短程復(fù)治方案，即Ⅱ類治療方案(3S-H-R-E-Z/5H2-R2-E2；S：鏈霉素)[8]。而Espinal等[9]對于Ⅰ類方案治療失敗再進行Ⅱ類方案治療的有效性提出了質(zhì)疑。2003年，WHO提出對于復(fù)治肺結(jié)核患者基于其治療史，推薦標(biāo)準化治療方案(Ⅱ類方案)，即：2H-R-Z-S-E/1H-R-Z-E/5H-R-E[10]。此方案的實施，對控制結(jié)核病起到了一定成效。然而，隨著藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)的逐步開展，以及耐藥結(jié)核病的流行，此方案的治療成功率相對較低，因此，該方案的實施及推廣受到了較多的質(zhì)疑。在摩洛哥進行的一項針對WHO推薦的Ⅱ類治療方案療效的比較研究中，應(yīng)用Ⅰ類治療方案治療失敗和治療不滿1個療程即中斷治療的患者中，應(yīng)用Ⅱ類治療方案的復(fù)治肺結(jié)核患者的治療成功率分別為58.0%和51.4%[11]。來自烏干達的一項回顧性隊列研究表明，使用Ⅰ類治療方案的治療成功率為46%[12]。2006—2009年在格魯吉亞開展的應(yīng)用Ⅱ類治療方案治療復(fù)治肺結(jié)核的研究顯示，治療成功率為52%～64%，總治療成功率為58%(3858/6683)[13]。此外，在土耳其開展的研究表明，應(yīng)用Ⅱ類治療方案治療初治失敗及不規(guī)則治療肺結(jié)核患者的治愈率分別為52.2%和38.4%[14]。Ⅱ類治療方案對復(fù)治肺結(jié)核患者治療效果不理想，與復(fù)治患者中耐藥比例較高有關(guān)。來自伊朗的研究表明，應(yīng)用Ⅰ類治療方案治療失敗或存在不規(guī)則治療史的患者，其耐多藥發(fā)生率分別為56%和55%[15]。因此，一些有能力開展藥敏試驗的國家開始對復(fù)治方案進行調(diào)整。Tabarsi等[15]對基于藥敏試驗的再治療策略和用修訂的Ⅱ類治療方案中間方案替代Ⅱ類治療方案可能改善Ⅰ類方案治療失敗和未確診的活動性、傳染性MDR-TB患者的臨床效果。這一戰(zhàn)略大大降低了MDR-TB診斷和治療延誤的比例。修訂后的方案治療MDR-TB和Ⅰ類治療方案治療失敗和不規(guī)則治療患者的成功率分別達到了62.2%和72%。在巴西，修訂后的復(fù)治方案應(yīng)用于治療依從性好的患者的治愈率可達88%[16]。

我國的標(biāo)準化復(fù)治方案為2H-R-E-Z-S/6H-R-E，即強化期2個月使用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和鏈霉素五聯(lián)治療，繼以6個月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇三聯(lián)鞏固期治療；或3H-R-E-Z-S/6H-R-E，2H3-R3-Z3-E3-S3/6H3-R3-E3[17]。該方案的治愈率曾達到90%以上[18]。隨著藥敏試驗的普及，耐藥結(jié)核病疫情的上升及我國結(jié)核分枝桿菌耐藥形式的轉(zhuǎn)變，我國學(xué)者近年對該方案進行了再評價，認為此方案治療復(fù)治肺結(jié)核已不盡合理[19-20]。戈啟萍等[21]對國內(nèi)多中心的復(fù)治肺結(jié)核患者使用標(biāo)準化復(fù)治化療方案治療后發(fā)現(xiàn)，藥物敏感的復(fù)治肺結(jié)核患者與多耐藥復(fù)治肺結(jié)核患者，其治愈率分別為94.3%和70.2%。范玉美等[22]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)治肺結(jié)核患者應(yīng)用標(biāo)準化化療方案的治療成功率及治愈率分別為74.9%和56.5%；吳哲淵等[23]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)治肺結(jié)核患者應(yīng)用標(biāo)準化化療方案的治療成功率為47.5%。近年來，我國學(xué)者對復(fù)治肺結(jié)核的治療新方案進行了初步探索，并取得了一定成效。沙巍等[24]對全國17家結(jié)核病防治機構(gòu)的首次復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者(542例)進行治療研究，各組患者結(jié)束治療后隨訪2年，比較新方案的療效、依從性、不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率。結(jié)果表明，包含對氨基水楊酸異煙肼(Pa)、利福布汀(Rfb)、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、莫西沙星(Mfx)的短程化療方案治療首次復(fù)治肺結(jié)核患者的療效和安全性優(yōu)于標(biāo)準復(fù)治方案。梁爽等[25]應(yīng)用抗結(jié)核固定劑量復(fù)合制劑聯(lián)合左氧氟沙星治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者取得了較好的療效。Zhang等[26]開展的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗研究顯示，與標(biāo)準化方案相比，中醫(yī)藥聯(lián)合標(biāo)準化方案治療促進了復(fù)治肺結(jié)核患者病灶的吸收和痰菌陰轉(zhuǎn)率。杜建等[27]開展了一項不同化療方案對復(fù)治肺結(jié)核患者治療效果的多中心前瞻性隊列研究，結(jié)果表明優(yōu)化后的復(fù)治肺結(jié)核的治療方案即高劑量方案和長療程方案的治療成功率分別為84.9%和73.5%，均高于標(biāo)準化治療方案62.2%的治療成功率。

復(fù)治肺結(jié)核合理有效的治療新方案亟待探索

由于復(fù)治肺結(jié)核患者有較高的耐藥比例，因此，制定合理有效的方案，降低治療失敗率，是目前亟待解決的難題。WHO在2017年提出不再規(guī)定Ⅱ類方案(標(biāo)準化方案)，指導(dǎo)方針主張逐步取消Ⅱ類方案，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇治療方案。此外，《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范》(2020年版)也指出活動性肺結(jié)核患者根據(jù)肺結(jié)核病情和耐藥情況采取不同的治療方案，分為利福平敏感肺結(jié)核(采用利福平敏感治療藥物和方案)和利福平耐藥肺結(jié)核(采用利福平耐藥治療藥物和方案)。然而，對于沒有能力開展藥敏試驗的國家和地區(qū)，復(fù)治肺結(jié)核治療方案應(yīng)如何制定，則需要更多的探索。從治療患者和控制傳播的角度講，在治療過程中應(yīng)注意復(fù)治肺結(jié)核患者的復(fù)治類型，需根據(jù)其不同的特征選擇合理的治療方案，同時應(yīng)繼續(xù)深入開展研究復(fù)治類型與治療效果的關(guān)系。

盡管WHO和我國所推薦的標(biāo)準化復(fù)治肺結(jié)核化療方案都曾經(jīng)是一種經(jīng)濟、高效的方案，也是治療復(fù)治肺結(jié)核患者的重要手段。但我國結(jié)核病防治策略在變化，社會和經(jīng)濟在發(fā)展，對國際社會的承諾也在調(diào)整，加之耐藥態(tài)勢高居不下，因此，長期推行單一、無選擇的標(biāo)準復(fù)治化療方案已不適應(yīng)當(dāng)前防治策略。盡管我國指南推薦的標(biāo)準化方案仍然是大多數(shù)肺結(jié)核患者的首選，但同時也應(yīng)考慮患者自身特點選擇合理的方案，如應(yīng)盡可能進行藥敏試驗，選擇含4種以上敏感藥物組成的新方案；未獲藥敏試驗前或無藥敏試驗條件，需根據(jù)用藥史選擇可能的敏感藥物組成新方案；必要時可對免疫力低下患者加用免疫調(diào)節(jié)劑或中藥輔助治療，改善細胞免疫功能，增強化療療效，使部分患者痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收好轉(zhuǎn)；接受規(guī)范抗結(jié)核治療無效而反復(fù)排菌的患者應(yīng)進行非結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定、奴卡菌病鑒別、耐藥和抗結(jié)核藥物的血藥濃度等檢查，勿隨意歸為復(fù)治肺結(jié)核或MDR-TB。在復(fù)治肺結(jié)核治療過程中，對患者痰標(biāo)本細菌學(xué)檢查的監(jiān)測非常重要，特別是在治療的前2個月，即強化治療期間，應(yīng)該每月常規(guī)對患者進行痰標(biāo)本細菌學(xué)檢查。對于細菌學(xué)檢查仍為陽性的患者，應(yīng)及時進行藥敏試驗，根據(jù)試驗結(jié)果及時調(diào)整化療方案。此外，還應(yīng)加強對患者的管理，積極開展患者及其家屬的健康宣教，提高患者治療依從性，早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并及時處理，以進一步降低治療失敗的風(fēng)險。未來，應(yīng)進一步加大經(jīng)費投入，開展有一定規(guī)模的前瞻性的復(fù)治化療新方案研究。