依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀改善PCI后患者血脂代謝的臨床研究

梁田，宋睿，吳棟梁，蔡萍

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┦桥R床常見病和多發(fā)病，血脂代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要危險(xiǎn)因素，血清總膽固醇（TC）或低密度脂蛋（LDL-C）升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[1,2]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后患者作為冠心病危險(xiǎn)分層中的極高危人群，血清低密度脂蛋白（LDL-C）降至≤1.80 mmol或LDL-C基線水平下降≥50%可獲得更多的臨床獲益[3,4]。他汀類藥物降低LDL-C的幅度與藥物劑量密切相關(guān)，但部分需強(qiáng)化降脂治療的高危人群即使將他汀類藥物加至最大劑量，其LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)，且患者耐受性差。依折麥布是第一個(gè)選擇性膽固醇吸收抑制劑，在他汀類調(diào)脂藥治療基礎(chǔ)上加用依折麥布可同時(shí)抑制膽固醇的吸收與合成，進(jìn)一步的提高降脂效果，但依折麥布臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，目前關(guān)于其與他汀類藥聯(lián)合治療的以臨床事件為終點(diǎn)的研究尚少，本研究觀察依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀對PCI后患者血脂代謝及患者預(yù)后的影響，為PCI后患者優(yōu)化降脂治療提供更多的臨床證據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象選擇2018年10月～2019年5月于延安大學(xué)咸陽醫(yī)院心血管內(nèi)科住院的冠心病患者為研究對象，均成功行PCI，共入選患者180例，其中男性119例，女性61例，年齡52～71（65.0±5.9）歲；患者入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查確診為冠心病的患者且成功行冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)；②LDL-C≥2.0 mmol/L和/或TC≥3.11 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重肝腎功能不全者，谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥正常上限2倍和/或血肌酐≥252 μmol/L；②合并嚴(yán)重心律失常、心功能不全左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF＜35%）或其他嚴(yán)重心臟病患者；③他汀類或依折麥布藥物過敏；④拒絕入組、簽署知情同意權(quán)或接受指定的隨訪患者。

1.2 研究分組方法患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)為依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀組（依折麥布組）和阿托伐他汀組（阿托伐他汀組）各90例，依折麥布組降脂治療方案：依折麥布片（益適純，Schering-Plough Pte Ltd，10 mg/片，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)H20130837）10 mg/日+阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司，20 mg/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408）20 mg/晚，阿托伐他汀組單用阿托伐他汀鈣片20 mg/晚。所有患者均給予冠心病最佳藥物治療，如無禁忌癥盡早給予抗血小板聚集、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑等藥物，合并高血壓的患者積極給予降壓藥物，合并糖尿病的患者遵內(nèi)分泌醫(yī)師的會(huì)診意見積極調(diào)控血糖治療，同時(shí)囑患者低鹽低脂飲食，堅(jiān)持適度鍛煉和戒煙，定期心血管?？崎T診復(fù)查。

1.3 觀察和隨訪指標(biāo)患者治療前和治療后6個(gè)月分別檢測血清TC、LDL-C和高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；比較兩組患者治療6個(gè)月后MACCE發(fā)生情況，MACCE包括心源性死亡、再次急性心肌梗、再次血運(yùn)重建和卒中。

1.4 血脂和LDL-C測定TC測定選用北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的TC檢測試劑盒，采用膽固醇氧化酶-過氧化物酶-4-氨基安替比林和酚法（CHOD-PA法）。LDL-C測定選用溫州市維日康生物科技有限公司生產(chǎn)的LDL-C檢測試劑盒，采用表面活性劑直接法、終點(diǎn)法。測定儀器選用日立HITACHI7600全自動(dòng)生化分析儀。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較兩組患者在年齡、性別、高血壓、高脂血癥、糖尿病等一般臨床資料方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者治療6個(gè)月后血清學(xué)指標(biāo)比較兩組患者治療前血清TC、LDL-C和hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療6個(gè)月后血清TG、LDL-C和hs-CRP較治療前均有降低趨勢；與阿托伐他汀組治療后比較，依折麥布組TC[（3.05±0.78） vs.（4.23±0.91），P=0.041]、LDL-C [（1.96±0.80） vs.（2.43±0.97），P=0.037]和hs-CRP水平[（2.60±4.96） vs.（3.74±4.48），P=0.044]顯著下降，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療后6個(gè)月MACCE發(fā)生率比較隨訪至治療后6個(gè)月，共失訪患者7例，其中依折麥布組2例，阿托伐他汀組5例，與阿托伐他汀組比較，依折麥布組MACCE發(fā)生率顯著降低[6（6.83%） vs.15（17.65%），P=0.029]，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者治療前后血脂和hs-CRP比較（mmol/L）

表3 兩組患者治療后6個(gè)月MACCE發(fā)生率比較（n，%）

3 討論

血脂代謝異常是誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是LDL-C同動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生與進(jìn)展有著密切的關(guān)系[5,6]。既往資料顯示[7,8]膽固醇每降低10%，則冠心病的病死率及全因死亡率分別下降 15%和11%，LDL-C每降低1%，則冠心病的病死率及全因死亡率分別下降28%和15.6%。積極的調(diào)脂治療已成為目前防治心血管疾病的關(guān)鍵措施，對患者血脂水平加以嚴(yán)格的控制是降低發(fā)生嚴(yán)重不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)和抑制疾病進(jìn)展的有效方式。在眾多的調(diào)脂藥物中，他汀類藥做為調(diào)脂藥物的基石，通過抑制血管內(nèi)非特異性炎性因子的表達(dá)改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和防止斑塊破裂出血，可減少冠心病患者不良心血管事件的發(fā)生率，尤其是高危、極高危患者的治療具有重要作用[9]?！都毙怨跔顒?dòng)脈綜合征患者強(qiáng)化他汀治療專家共識》建議所有 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者均應(yīng)盡早啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療，并不依賴于基線血脂水平，對于基線LDL-C水平＜70 mg/dl的患者，同樣能從強(qiáng)化他汀治療中獲益[10]。但他汀類藥物存在個(gè)體化差異，臨床往往需要增加用藥劑量來強(qiáng)化降脂效果，近期研究表明單純應(yīng)用他汀類藥物治療并不能顯著提高臨床療效，他汀劑量增倍強(qiáng)化降脂僅使LDL-C額外降低5.6%，而MACE風(fēng)險(xiǎn)下降并不明顯[11,12]，且隨著他汀類藥物劑量的增加，大劑量他汀類藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)也同樣隨之增加，因此臨床上需要一種他汀類藥物的替代藥物或者輔助用藥，為不能耐受大劑量他汀類藥物的冠心病患者提供更合理的降脂治療。

血漿膽固醇的合成由外源性膽固醇和內(nèi)源性兩部分組成，他汀類藥物主要抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，新型的選擇性膽固醇吸收抑制劑-依折麥布選擇性抑制小腸粘膜刷狀緣的白尼曼-匹克C1型類似蛋白1活性，有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇存儲(chǔ)量[13,14]，依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用既抑制了膽固醇的吸收又抑制膽固醇的合成，對降低膽固醇水平具有協(xié)同作用，為臨床更有效降低膽固醇水平提供了新手段，另外依折麥布還有清除血管炎性介質(zhì)、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，可進(jìn)一步降低冠心病患者M(jìn)ACCE發(fā)生率[15-18]。在他汀類調(diào)脂藥治療基礎(chǔ)上加用依折麥布可同時(shí)抑制膽固醇的吸收與合成，進(jìn)一步的提高降脂效果，國外研究[19]將冠心病患者分為依折麥布組、辛伐他汀組和聯(lián)合治療組，治療3個(gè)月后聯(lián)合治療組LDL-C下降幅度增加7.8%～11.2%，說明他汀類藥物聯(lián)合依折麥布降脂治療可進(jìn)一步提高患者血脂達(dá)標(biāo)率。IMPROVE-IT研究[20]證實(shí)依折麥布能降低患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療可使冠心病患者心源性死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率總體下降6.4%，絕對風(fēng)險(xiǎn)下降2%。EASEGO研究[21]納入他汀類藥物規(guī)律治療3月后LDL-C水平＞2.5 mmol/L的冠心病患者，隨機(jī)分為他汀聯(lián)合依折麥布組和他汀類劑量加倍組，治療2周后顯示聯(lián)合用藥組LDL-C下降幅度顯著優(yōu)于他汀類劑量加倍組。孟繁宇[22]研究了冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后口服阿托伐他汀1月以上LDL-C＞1.80 mmol的患者，分為大劑量阿托伐他汀組和聯(lián)合依折麥布組，結(jié)果證實(shí)聯(lián)合依折麥布比單獨(dú)他汀劑量加倍更顯著降低血脂、高敏C反應(yīng)蛋白水平，減少炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能。我國成人心血管病預(yù)防指南也指出[23]動(dòng)脈粥樣硬化患者可考慮初始聯(lián)合依折麥布10 m與常規(guī)劑量他汀降膽固醇治療，從而使如PCI后患者、冠心病合并糖尿病等極高?；颊週DL-C達(dá)標(biāo)，并長期堅(jiān)持治療，從而減少大劑量他汀類藥物導(dǎo)致的相關(guān)肌病和肝腎功損害，進(jìn)而提高患者降脂治療的耐受性與依從性。本研究選擇PCI后的高危冠心病患者為研究對象，根據(jù)降脂治療方案不同分為依折麥布組和單用阿托伐他汀組，結(jié)果顯示兩組血清TC、LDL-C和hs-CRP均較治療前降低，依折麥布組血清TC、LDL-C和hs-CRP較阿托伐他汀組降低更顯著，同時(shí)依折麥布組患者M(jìn)ACCE發(fā)生率明顯低于阿托伐他汀組，說明了依折麥布聯(lián)合他汀類藥物降脂治療比單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物更有效改善患者血脂代謝、炎癥指標(biāo)和患者預(yù)后，與國內(nèi)外研究結(jié)果相一致，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物將有望取代單用他汀類藥物成為強(qiáng)化降脂治療的新選擇。

依折麥布與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用抑制膽固醇的吸收與合成，二者在降低膽固醇機(jī)制方面具有協(xié)同作用，可更好改善PCI后冠心病患者的TC、LDL-C和hs-CRP水平，同時(shí)減少患者發(fā)生MACCE的風(fēng)險(xiǎn)，依折麥布與阿托伐他汀聯(lián)合治療可能成為PCI后患者調(diào)脂治療的優(yōu)化選擇。但依折麥布臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，目前關(guān)于其與他汀類藥聯(lián)合治療的以臨床事件為終點(diǎn)的研究尚少，期待更多的大型的、多中心的關(guān)于依折麥布長期療效、耐受性及以心血管事件為終點(diǎn)的研究，為臨床上選擇更優(yōu)化的調(diào)脂治療方案提供更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。